脂肪酸轉運蛋白家族FATPs綜述2主要內(nèi)容脂肪酸與脂肪酸轉運體系FATPs家族概述FATPs家族成員介紹FATP1-6總結3一、脂肪酸與脂肪酸轉運體系1.脂肪酸（尤其長鏈脂肪酸，LCFA）生理作用與轉運[1]：細胞代謝重要能量來源合成細胞質膜多種信號分子（如前列腺素）前體干脆或間接調整如離子通道的激活、酶的功能、脂質代謝和細胞分化的基因表達等細胞活動★雖然在部分組織或細胞中，LCFA可以通過膜受體傳遞信號，但通常狀況下它們須要穿過細胞質膜才能發(fā)揮生理功能[2]2.脂肪酸轉運方式：簡潔擴散（基于細胞膜和脂肪酸都是親脂性）[3]蛋白介導的競爭性的脂肪酸轉運體系（由于長鏈脂肪酸的攝取過程呈現(xiàn)出快速、飽和、底物特異性以及受激素調整等特點）[4]3.已被證明的脂肪酸轉運蛋白脂肪酸移位酶（fattyacidtranslocase，F(xiàn)AT）[5]脂肪酸結合蛋白（plasmamembranefattyacidbinding

protein，F(xiàn)ABP）[6]脂肪酸轉運蛋白（fattyacidtransportprotein，F(xiàn)ATP）[7]4一、脂肪酸與脂肪酸轉運體系圖1

脂肪酸轉運示意圖5二、FATPs家族概述1.亦被稱為SLC27家族（solutecarrierfamily27）1個家族成員是從鼠脂肪細胞的cDNA文庫中克隆得到的，通過在脂肪細胞中的基因過表達發(fā)覺其可以促進細胞對長鏈脂肪酸的吸取，被命名為脂肪酸轉運蛋白1（FATP1）[8]目前有6個成員（FATP1-6/SLC27A1-6）分子量63-80kDa2.FATPs拓撲異構結構[9]圖2FATPs拓撲異構酶結構6圖3FPTP1蛋白結構二、FATPs家族概述2.FATPs拓撲異構結構[9]N端在細胞膜外，C端在細胞質內(nèi)全部家族有一段311個氨基酸的高度保守序列C端有一個AMP結合區(qū)，可能與LCFA結合和吸取有關[10]FATP4還有一個內(nèi)質網(wǎng)（ER）定位信號區(qū)域，負責FATP4轉移至內(nèi)質網(wǎng)[10]7二、FATPs家族概述3.FATPs物種和組織分布很多動物甚至無脊椎生物（如釀酒酵母、黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲）有分布植物中還沒有FATPs或同源基因的報道哺乳動物中，該家族成員之間的進化差異很明顯且有組織特異性FATP1：脂肪組織、心臟等FATP2：肝臟、腎臟皮質層等FATP3：多種組織，肺中的表達量較高FATP4：主要在小腸（腸中唯一發(fā)覺的FATPs）、腦8二、FATPs家族概述圖4FPTPs組織分布FATPs家族組織分布FATP5：主要在肝臟FATP6：主要在心臟9二、FATPs家族概述4.FATPs亞細胞定位在細胞質膜和胞內(nèi)都有分布FATP1：主要存在于漿膜上，小部分存在于細胞質內(nèi)的囊泡上[4]FATP2、5：內(nèi)質網(wǎng)[11]FATP4：腸絨毛細胞的胞膜但是FATPs的定位不是靜止的FATP1在胰島素調控可以從細胞質遷移至細胞質膜[12]★FATPs的多重亞細胞定位表明白它們在脂肪酸吸取和活化中的雙重作用10二、FATPs家族概述5.FATPs的作用對FATPs的作用仍存在爭議：（1）LCFA的干脆轉運蛋白在鼠脂肪細胞中過量表達FATP1增加LCFA吸取[8]，但此作用須要FATP1形成同型二聚體[13]FATP2、FATP5增加肝細胞LCFA吸取[14、15]其他FATPs的增加LCFA吸取是否須要形成二聚體未知（2）活化LCFA的酶活性（類似ACS酶活性）FATP1缺失突變或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突變使ACS酶活性和LCFA吸取下降[16、17]（3）同時具有獨立的轉運載體和ACS酶活性或與ACSL-1形成復合體[18]或具有內(nèi)在的ACS酶活性[19]11二、FATPs家族概述圖5說明[20]：FATP2/5（紅色圈）位于微絨毛（Mv）腔（D）中，調控LCFA的吸取和活化（黃色箭頭），細胞質（Cy）脂肪酸合成TG并儲存在脂肪小滴（L）中，然后在線粒體（M）中進行氧化，或者在內(nèi)質網(wǎng)（ER）中進行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭頭）。對于支鏈或超長鏈脂肪酸，會通過過氧化物酶體（Per）進行，同時可能涉及到FATP2。FATP2/5也涉及膽酸的合成（藍色箭頭），從ER起先，Cy通過M、Per，最終分泌到膽小管（BC）。膽汁的肝腸循環(huán)須要FATP5的BACS活性重新活化。FATP2在膽囊、膽管細胞中都有表達。圖5

肝中FPTP2、FATP5的多重作用12三、FATPs家族成員介紹FATP1FATP2FATP3FATP4FATP5FATP613三、FATPs家族成員介紹1.FATP1主要分布在肌肉、心臟、白色脂肪組織（WAT）、褐色脂肪組織（BAT)，腦、肝、肺、腎、角質形成細胞中也有分布[8、12、21]最先發(fā)覺的FATPs，在成纖維細胞3T3-L1中過表達能增加LCFA吸取，在脂肪細胞成熟分化過程中表達量增加[8]基因、激素、環(huán)境因素等對FATP1的調控胰島素的體外調控增加白色脂肪組織的FATP1轉錄水平[22]但不變更蛋白水平，誘導其從細胞內(nèi)部向細胞質膜的遷移[23]，從而增加LCFA吸取14三、FATPs家族成員介紹基因、激素、環(huán)境因素等對FATP1的調控TNF-的調控下調FATP1表達和LCFA吸取基因敲除對LCFA吸取的作用降低胰島素誘導的LCFA吸取冷、3-AR（腎上腺素能受體）冷、去甲腎上腺素能增加BAT中FATP1的表達[25]PPARs、TR4FATP1啟動子中含有PPAR和TR4調控區(qū)，能被PPAR和TR4正調控，從而調整LCFA吸取和脂肪沉積[25、26]15三、FATPs家族成員介紹FATP1的功能（1）對脂肪組織Slc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪組織對于胰島素誘導的LCFA吸取不敏感，但血清中游離脂肪酸濃度上升，表明能重新安排日糧中的脂肪，使其從肌肉和脂肪組織流向肝臟分解，避開日糧引起的肥胖和胰島素反抗[20]胰島素通過FATP1調控LCFA吸取調控非寒顫產(chǎn)熱，增加冷刺激時的LCFA吸取和代謝，維持體溫[20]16三、FATPs家族成員介紹（2）對肝細胞最主要的脂肪酸轉運蛋白之一小鼠心肌細胞中過量表達會引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞[27、28]血腦屏障微脈管內(nèi)皮細胞中的主要FATPs，可能成為潛在的代謝性心肌病的治療靶點[29]17三、FATPs家族成員介紹2.FATP2主要分布在肝、腎，胎盤滋養(yǎng)層細胞也有發(fā)覺[30]具有多重亞細胞定位，如過氧化物酶體、內(nèi)質網(wǎng)、微粒體等[15、30]同時具有FATP和ACS活性有關，在肝細胞過量表達FATP2能增加ACS活性，通過吸取活化的脂肪酸和形成胞內(nèi)脂肪酸濃度梯度促進脂肪酸的吸取[15、30]人體中有兩種亞型[31]：FATP2a：調整脂肪酸吸取，ACS活性（尤其對VLCFA）FATP2b：調整脂肪酸吸取18三、FATPs家族成員介紹FATP2的功能（1）對肝細胞脂代謝作用脂肪酸轉運蛋白之一過氧化物酶體VLACS：FATP2缺失小鼠肝過氧化物酶體和微粒體的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS[15]Slc27a2敲除小鼠的VLCFA降解削減，但胞內(nèi)VLCFA水平?jīng)]有變更[32]；FATP2缺失小鼠能夠改善已形成的由日糧引起的脂肪肝和提高胰島素敏感性[15]調控FATP2有可能成為新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝?。┲委熗緩?9三、FATPs家族成員介紹FATP2的功能（2）對膽酸循環(huán)的作用[33]在過氧化物酶體中過量表達能促進膽酸前體THCA形成THCA-CoA，呈現(xiàn)THCA-CoA活性但不能干脆活化膽酸，表明可能涉及膽酸的重新利用（3）對胎兒發(fā)育的作用[34]在胎盤內(nèi)有表達，但Slc27a2敲除小鼠胎盤和胎兒的重量、形態(tài)學和甘油三酯含量無變更由于其他FATPs的大量存在，F(xiàn)ATP2可能對于胎盤、胎兒發(fā)育是非必需的20三、FATPs家族成員介紹3.FATP3在鼠的肺、腎上腺、卵巢和胎兒腦含量較高，但新生和成年的腦中含量較少[21]，在鼠和人的表皮角質形成細胞也有分布[35]但對FATP3是否是脂肪酸轉運載體和其亞細胞定位存爭議：是否脂肪酸載體：如FATP3只能很微弱的促進LCFA吸取[36]；在FATP3缺失的細胞中ACS活性下降，但LCFA吸取沒有變更[35]；亞細胞定位：有探討在細胞質膜中沒檢測到FATP3[35]由于沒有建立起Slc27a3的動物模型，F(xiàn)ATP3的精確功能沒有得到證明21三、FATPs家族成員介紹FATP3的功能（1）FATP3的調控[37]在內(nèi)皮細胞中可被血管內(nèi)皮生長因子B（VEGF-B）上調表達，在VEGF-B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心細胞中Slc27a3表達顯著下降被VEGFR1和NRP1的抗體所抑制表明FATP3由VEGF-B通過VEGFR1和NRP1信號途徑調控（2）在心和肌肉細胞脂代謝中的作用[38]在心和肌肉中LCFA通過FATP3進入細胞但在肺中，循環(huán)系統(tǒng)中的LCFA可以通過帶微孔的內(nèi)皮干脆進入實質細胞22三、FATPs家族成員介紹4.FATP4主要在腸上皮細胞頂端膜表達，在腦、腎、肝、心和胎盤滋養(yǎng)層細胞和內(nèi)皮細胞也有低水平表達[29、39]腸的主要脂肪酸轉運載體與其他FATPs一樣有類似的促進脂肪酸吸取的作用[29]FATP4功能（1）在皮膚中的作用[40]在外皮發(fā)育中有重要作用在幼仔角質形成細胞大量表達，但成年后只存在于皮脂腺由于FATP4突變而成的無皺小鼠，皮膚和毛發(fā)發(fā)育受損，呼吸困難，行動受阻而簡潔死亡[40]23三、FATPs家族成員介紹在Slc27a4敲除小鼠中 角質形成細胞過量表達FATP4能挽救這種致命的皮膚病，使得這種小鼠能存活下來并繁殖[41]（2）FATP4的調控[42]Slc27a4敲除小鼠中內(nèi)皮生長因子（EGF）上調，EGFR被激活，下游信號分子STAT3表達增加用EGFR抑制劑處理Slc27a4敲除小鼠能削減皮膚厚度和表皮屏障紊亂表明對于表皮角質形成細胞，F(xiàn)ATP4是必需的，通過負調控EGFR和STAT3信號通路起作用24三、FATPs家族成員介紹（3）在腸細胞脂代謝中的作用飼喂高脂肪日糧的Slc27a4敲除小鼠的生長、體重、腸甘油三酯吸取、膽固醇吸取、肝VLDL分泌沒有變更，但血清膽固醇含量、腸上皮細胞甘油三酯和脂肪酸含量上升[43]。而比照組飼喂降血脂藥體重和脂肪酸吸取下降，可能是由于腸中FATP4的表達削減引起[44]FATP4在胎兒早期的脂肪吸取和成年動物日糧脂肪吸取有重要作用但調整腸脂肪酸吸取的機制存在爭議如條件刪除脂肪細胞的Slc27a4的小鼠在高脂肪日糧下的LCFA吸取沒有變更，但呈現(xiàn)體重增加、皮下脂肪增多[45]；25三、FATPs家族成員介紹在Slc27a4敲除小鼠的角質形成細胞中過表達FATP4沒有變更腸LCFA的吸取和分泌速率[43]。（4）與ACS關系過表達FATP4增加細胞的ACS活性，尤其對于VLCFA[39]對于缺乏FATP4的小時，特異性過表達角質形成細胞中的FATP4須要完整的ASC區(qū)域[41]表明FATP4具有活化VLCFA和ACS的功能（5）基因突變與疾病人的FATP4的Gly209Ser的突變與胰島素反抗的癥狀有關，并表現(xiàn)出低的體質指數(shù)（BMI），獲得性肥胖者中的Slc27a4上調[46]26三、FATPs家族成員介紹Slc27a4的外顯子3突變（p.C168X）會引起與Slc27a4敲除小鼠類似表型的魚鱗病早產(chǎn)綜合征（IPS）[47]，病人的角質形成細胞中沒有FATP4，表皮脂滴增加，VLCFA-CoA合成活性下降[48]另外的IPS病人中視察到與AMP結合區(qū)域有關的p.V477D和p.R504H的錯義突變[48]以上表明Slc27a4的突變與多態(tài)性與人的肥胖、胰島素反抗、皮膚脂代謝紊亂有關，F(xiàn)ATP4在脂肪酸代謝和表皮形成中有重要作用27三、FATPs家族成員介紹5.FATP5主要存在于肝細胞主要的脂肪酸轉運蛋白之一FATP5功能（1）在肝、肺細胞中的作用①FATP5是肝細胞的脂肪酸吸取和肝臟的脂動態(tài)平衡所必需的，并且與體重調整有關過量表達FATP5促進LCFA的吸取，Slc27a5敲除小鼠肝的甘油三酯和脂肪酸含量下降，但脂肪酸合成酶表達增加[14]飼喂高脂肪日糧的Slc27a5敲除小鼠呈現(xiàn)正常的脂肪吸取，但采食量下降、能量消耗增加導致不能增重[49]28三、FATPs家族成員介紹②與非酒精性脂肪肝（NAFLD）的關系飼喂高脂肪日糧的FATP5缺失小鼠的肝的日糧LCFA吸取下降，體重下降，對于已飼喂高脂肪日糧的小鼠使其FATP5缺失顯著降低肝甘油三酯和血清葡萄糖含量以及脂肪微滴沉積[50]早期NAFLD病人的Slc27a5表達增加[51]表明抑制FATP5可能成為治療NAFLD的新途徑（2）在膽酸循環(huán)的作用大鼠的直系同源的FATP5和人的FATP5具有膽酸輔酶A連接酶活性[52、33]29三、FATPs家族成員介紹FATP5缺失小鼠膽囊中的膽酸主要是未結合形式的，結合形式的膽酸削減[53]表明FATP5對于膽酸的重新連接是必需的，但不是催化膽酸的重新合成（3）突變與脂代謝異樣Slc27a5啟動子突變的人餐后胰島素、甘油三酯、谷丙轉氨酶活性上升，表明人的Slc27a5基因多態(tài)性與肝損傷、胰島素反抗和血脂異樣有關[54]30三、FATPs家族成員介紹6.FATP6主要分布在心臟，尤其是心肌細胞的肌纖維膜，通常與另外一種脂肪酸轉運蛋白CD36共存，在其他組織如皮膚、毛囊上皮細胞和人胎盤滋養(yǎng)層細胞中也有發(fā)覺心肌梗塞大鼠中的FATP1/6以及脂肪酸氧化作用都下降[28]Slc27a6的5’UTR中A＞T的多態(tài)性的人群有更低的進食/禁食甘油三酯水平、血壓和左心室肥大，表明這種單核苷酸多態(tài)性（SNP）可能對心代謝疾病有反抗作用[55]由于沒有建立起Slc27a6的動物模型，F(xiàn)ATP6的精確功能沒有得到證明31五、總結1.FATPs介導LCFA的轉運可能有4種機制（圖6）[56]：FATPs單獨介導長鏈脂肪酸跨膜轉運，還可能與其他蛋白如長鏈脂酰輔酶A合成酶(longchainfattyacyl-CoAsynthetases,ACSL)有親密聯(lián)系，從而兩者相互作用促進長鏈脂肪酸的轉運FATPs本身就是與膜結合的極長鏈酰基輔酶A合成酶，誘導脂肪酸通過擴散跨膜進入細胞FATPs既能轉運脂肪酸又具有?；o酶A合成酶的活性，以到達最佳的脂肪酸吸取方式FATPs是一種多功能蛋白，能區(qū)分介導脂肪酸的吸取和酯化作用32圖6FATPs介導LCFA的可能轉運機制五、總結33五、總結2.由SLC27基因家族編碼的脂肪酸轉運蛋白FATPs家族對于調控脂肪酸的代謝有至關重要的作用，其特性總結見表1[57]：Table1FATPS家族及其相關特性34Table2FATPS家族功能缺失動物探討3.通過對小鼠SLC27基因（FATPs）家族和人SLC27基因（FATPs）家族突變的探討，表明其在維持脂代謝動態(tài)平衡中的重要作用，相關探討結果總結見表2-3[57]：35Table3FATPS家族功能獲得性動物研究五、總結4.對SLC27基因（FATPs）家族的進一步探討可能對人類代謝疾病帶來新的治療方式。36五、總結5.FATPs家族與人類疾病：FATP1功能的丟失變更了餐后血清中長鏈脂肪酸的調整機制，導致脂肪組織和肌肉中的脂質重新安排到肝臟中，對于飲食引起的肥胖和胰島素脫敏形成了一個愛護，表明FATP1可能是以后發(fā)展新型抗糖尿病藥物的探討對象人類的表型與FATP4缺失的小鼠一樣具有嚴峻的皮膚缺陷、表皮屏障功能異樣和長鏈脂肪酸代謝失衡的特點，說明FATP4的缺失可能影響脂質在皮膚中的分布和平衡抑制Slca2/5的表達也有助于NAFLD的改善。因此，通過基因治療或小分子抑制劑降低肝臟中FATPs的表達，可能會為NAFLD和胰島素反抗的治療供應新的途徑37參考文獻[1]KazantzisM,etal.BiochimBiophysActa,2011,1821(5):852-857.[2]齊仁立等.

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