病毒性肝炎

viralhepatitis

重慶醫(yī)科大學第二臨床學院趙有蓉教授病毒性肝炎流行廣泛，呈全球分布。乙型肝炎75%分布在亞太地區(qū)。病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高HBV感染率58%，我國HBV攜帶者逾1.1億7.18%，病毒性肝炎可發(fā)展為肝硬化、肝癌，每年近30萬人死于HBV肝病或肝癌

病毒性肝炎在我國危害極大

一、概述

病毒性肝炎是由一組嗜肝病毒(Hepadnavirus)包括甲、乙、丙、丁、戊型型肝炎病毒）引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。主要表現(xiàn)為明顯的消化道癥狀、全身疲乏無力，肝臟腫大。肝功能異常，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲、戊型肝炎大多數(shù)順利恢復，少數(shù)乙、丙、型肝炎可遷延為慢性，演變?yōu)楦斡不⒏伟?。極少數(shù)病例可發(fā)展為重型肝炎，預后差，死亡率高。

二、病原學

病原學及肝炎的命名甲型肝炎病毒HAV

（HepatitisAVirus嗜肝微小RNA病毒形態(tài)正二十面體球形顆粒外殼RNAHAV基因組單股線狀RNA3個編碼區(qū)P1編碼核衣殼結(jié)構(gòu)蛋白P2、P3編碼非結(jié)構(gòu)蛋白。

抵抗力在外界生存力強，

耐酸、耐堿、耐乙醚，

對熱敏感?？乖贵w血清抗HAV-IgM、抗HAV-IgGHAV-RNA

糞便HAAgHAV-RNA病原學HAV圖HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對稱大球形顆粒管形顆粒小球形顆粒圖HBV三種顆粒，電鏡，負染×120000

大球形顆粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）顆粒，又稱Dane顆粒。病原學乙型肝炎病毒HBVHBV屬DNA病毒嗜肝DNA病毒科

●

形態(tài)結(jié)構(gòu)Dane顆粒

包膜

HBsAg

核心核酸HBV-DNA

HBV-DNA–pHBcAgMiddlesurfaceantigenNucleocapsidDNApolymeraseEnvelopeGenomicDNASmallsurfaceantigenRNAprimerLargesurfaceantigenHBV基因組(HBV-DNA)為環(huán)狀的部分雙股的DNA

負鏈(L)正鏈(S)

負鏈(L)編碼區(qū)S

前S1、前S2S區(qū)-HBsAg

CHBeAgHBcAg

PHBV-DNA–pXHBxAg病原學病原學

HBV

抵抗力強耐熱、耐寒，對一般化學消毒劑不敏感

滅活僅對0.5%過氧乙酸、2%苯扎溴銨敏感

煮沸10分鐘以上

高壓蒸汽消毒HBV抗原抗體系統(tǒng)及臨床意義HBsAgHBV感染標志,具有抗原性,無傳染性。

抗HBs保護性抗體，恢復期出現(xiàn)。PreS1HBV感染、復制標志

抗PreS1保護性抗體PreS2HBV復制標志

抗PreS2保護性抗體HBcAg存在于肝細胞核內(nèi)，感染性標志。

抗HBc

于HBsAg出現(xiàn)后3－5周，持續(xù)多年，

單獨陽性表示既往感染

抗HBcIgm

存在于急性期和慢性肝炎急性發(fā)作期。HBeAg

重要的免疫耐受因子HBV活動性復制和傳染性強

標志

抗HBe病毒復制減弱，傳染性降低。

病原學HBV的分子生物學標志HBV-DNAHBV感染最直接，特異靈敏的指標HBV-DNA聚合酶（HBV-DNAP）HBV復制的標志HBV基因型（A-H）：地理分布A型 北歐、西歐、美國B型 東南亞C型 遠東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型美國、法國H型墨西哥、南美我國北方以C型為主，南方以B型為主HBV基因型（A~H）：臨床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:S90ZhouXia，WangYM，onpublication重要性遠超過HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動及肝硬化：C型多于B型，常見混合型（B+C型）對IFN應(yīng)答：B型優(yōu)于C型對NAs應(yīng)答：新近發(fā)現(xiàn)對LAMB型優(yōu)于C型RNA病毒黃病毒科丙肝病毒屬HCV在血液中濃度極低，未能在電鏡下直接觀察到HCV病毒顆粒，但可觀察到基本相似的HCV病毒樣顆粒（virus-likeparticles，VLPs）。HCVVLPs：55nm直徑的球形顆粒。單股正鏈RNA基因組圖HCV示意圖病原學丙型肝炎病毒HCVHCV基因組編碼區(qū)核蛋白（C）區(qū)包膜蛋白（E）區(qū)P7蛋白區(qū)非結(jié)構(gòu)（NS）區(qū)

分為NS2、NS3、NS4、NS5等區(qū)NS4和NS5都可分出A、B兩區(qū)。非編碼區(qū)5′端非編碼區(qū)（5’NCR）3

′端非編碼區(qū)（3’NCR）圖HCV基因組結(jié)構(gòu)圖抗HCV反映血液具有傳染性HCV-RNAHCV存在具有傳染性病原學丁型肝炎病毒HDV缺陷RNA病毒基因組單股環(huán)狀閉合負鏈RNA組成抗原抗體

肝組織HDAg、HDV-RNA

血清抗HDVIgm、抗HDVIgG.HDV-RNA病原學戊型肝炎病毒（HEV）RNA病毒HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27～34nm，在肝細胞內(nèi)復制，通過膽汁排出?；蚪M單股正鏈RNA抗HEV-IgM抗HEVIgG

感染后2~3周出現(xiàn)6周達高峰持續(xù)9~12月病原學HEV基因組單股正鏈RNA：

全長7.5kb結(jié)構(gòu)區(qū)非結(jié)構(gòu)區(qū)有3個部分重疊的ORFORF-1→編碼非結(jié)構(gòu)蛋白ORF-2→編碼核殼蛋白ORF-3→編碼部分核殼蛋白圖HEV三個部分重疊的開放讀碼框三、流行病學傳染源（sourceofinfection）

病毒性肝炎患者和亞臨床感染者

急性患者甲型黃疸發(fā)生前14天至黃疸出現(xiàn)

后1周傳染性最大

戊型病前9天至病后8天傳染性最大

慢性患者乙、丙、丁型

肝炎病毒攜帶者三、流行病學傳播途徑(routeoftransmission）

糞－口傳播甲型、戊型

體液傳播乙、丙、丁型輸血、血制品輸入、不潔注射、生活密切接觸性接觸傳播乙、丙型母嬰傳播乙、丙型

醫(yī)院內(nèi)傳播五型肝炎三、流行病學傳播途徑人群易感性（susceptiblepopulation）

甲型：幼兒青少年易感

乙、丙、戊型：人群普遍易感

乙型嬰幼兒及青少年多

抗HBs陰性者均易感

戊型成年顯性感染多高危人群

新生兒

醫(yī)務(wù)人員

職業(yè)獻血員：反復輸血的受血者、血透患者、靜脈藥癮者和性亂人群流行病學流行特征

散發(fā)性發(fā)病各型肝炎流行的主要方式。

甲型兒童多見

乙型家庭聚集

流行爆發(fā)水、食物傳播,常見甲、戊型

季節(jié)性甲型秋、冬

戊型春、冬

乙、丙、丁型不明顯

地區(qū)性差異流行病學PrevalenceofChronicHBVCarriersMargolisetal,1991PercentagechronicHBsAgcarriers:<2%–Low2–7%–Intermediate>8%–High四、發(fā)病機制甲型肝炎

HAV可能通過免疫介導引起肝損害。HAV激活T細胞→γ干擾素→促進HLA-I抗原在肝細胞上的表達CD8+細胞→殺傷HAV感染的靶細胞NK細胞的作用

免疫復合物參與發(fā)病機制乙型肝炎

肝細胞損傷機制

1、特異性免疫引起的肝損傷，免疫反應(yīng)清除HBV過程中導致肝細胞損傷

TKoCTLTsTHIL、IFN、TNF、RIF肝細胞HBsAgHBeAgHBcAgHLA-1發(fā)病機制1、特異性免疫

細胞毒性T細胞(CTL)作用B細胞→抗-HBs→清除HBV

乙型肝炎

肝細胞損傷機制

2、靶抗原的作用靶抗原在肝細胞膜表達直接引起肝細胞損傷

3、自身免疫反應(yīng)對肝細胞特異性脂蛋白(LSP）、肝細胞膜抗原有細胞免疫反應(yīng)，通過抗體依賴介導的細胞毒作用)

4、細胞因子INF、IL-1、IL-6、TNF激活肝細胞溶酶體的活性發(fā)病機制

HB不同臨床表現(xiàn)的發(fā)病機制急性免疫功能正常慢性免疫耐受免疫功能低下病毒變異重型二次損傷學說

原發(fā)性肝損傷細胞免疫反應(yīng)過強體液免疫過強抗原抗體復合物激活肝內(nèi)超敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)）

繼發(fā)性肝損傷TNFa、I-L1、IL-6、IL-8、TGF?1

血小板激活因子、白三烯等丙型發(fā)病機制可能與乙肝相似五、病理急性肝炎

小葉內(nèi)肝細胞腫脹，嗜酸性變、脂肪性變。點狀、灶性壞死，中央帶狀壞死。膽管內(nèi)有膽栓。匯管區(qū)漿細胞或淋巴細胞浸潤。急性肝炎肝臟病理圖1匯管區(qū)炎細胞浸潤，向肝實質(zhì)溢出。圖2肝細胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細胞反應(yīng)活躍。肝細胞、庫普弗細胞膽色素沉積，毛細膽管淤膽。圖3腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。圖4終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。急性肝炎

慢性肝炎肝細胞炎癥纖維化輕度點狀、灶性變性壞死輕度碎屑樣壞死有/無門脈區(qū)擴大纖維延伸中度中度碎屑壞死，少量橋形壞死重纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)大部存在重度廣泛橋形壞死，重度碎屑壞死重纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)紊亂病理匯管區(qū)靜脈分支

圖慢性肝炎（大量炎癥細胞浸潤，如中性粒細胞，淋巴細胞及漿細胞）膽管

肝纖維化圖無肝硬化時的纖維間隔圖匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細胞擴展并包繞。）圖肝硬化（大體照片）圖肝硬化（大體照片小視野）圖肝硬化（染色后低倍鏡照片）病理

重型肝炎

急性重型肝炎大塊肝細胞壞死

亞急性重型肝炎亞大塊肝細胞壞死，肝細胞再生，小膽管增生,重度淤膽。慢性重型肝炎慢性肝病的背景伴有亞大塊肝細胞壞死。

淤膽型肝炎輕度急性肝炎變化毛細膽管內(nèi)膽栓形成亞急性重型肝炎重型肝炎肝臟病理圖急性重型肝炎1.壞死帶擴大，形成V－P間的橋聯(lián)壞死。2.終末肝靜脈周圍的肝細胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量固有的纖維組織

12重型肝炎肝臟病理生理

肝臟攝取、結(jié)合和排泄膽紅質(zhì)的功能下降--黃疸

肝功能衰竭、血氨及毒性物質(zhì)潴留--肝性腦病

蛋白合成障礙、激素不能滅活----腹水

凝血因子合成障礙----出血

臨床分型

急性肝炎:

急性黃疸型肝炎急性無黃疸型肝炎

慢性肝炎：輕度中度重度

重型肝炎：急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎

淤膽型肝炎：急性淤膽型慢性淤膽型

七、臨床表現(xiàn)

七、臨床表現(xiàn)

潛伏期(incubationperiod)

甲型30天（5－45天）

乙型70天（30－180天）

丙型50天（15－150天）

丁型同乙型

戊型40天（10－70天）臨床表現(xiàn)

急性病毒性肝炎(acuteviralhepatitis)

可分為急性黃疸型急性無黃疸型

急性黃疸型

黃疸前期急起病，發(fā)熱，明顯消化道癥狀和乏力。平均5－7天。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

黃疸期鞏膜皮膚黃染，癥狀減輕，肝大、質(zhì)軟。

2－6周

恢復期黃疸漸消退，癥狀緩解，肝功恢復正常。

1月

急性無黃疸肝炎

癥狀輕無黃疸㈠急性肝炎臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點

甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見急性肝炎乙型肝炎起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎起病隱匿，癥狀輕微，黃疸少見，容易慢性化

戊型肝炎：淤膽表現(xiàn)，黃疸深病程較長，尤其是合并妊娠丁型肝炎在HBV感染基礎(chǔ)上感染HDV病情重,70％轉(zhuǎn)為慢性

臨床表現(xiàn)慢性肝炎（chronichepatitis）

僅見于乙、丙、丁型肝炎。病程＞6月反復消化道癥狀、乏力。慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣肝腫大、質(zhì)中，部分脾腫大。肝功異常。慢性肝炎（chronichepatitis）輕度癥狀輕或無,僅血清ALTAST增高重度明顯持續(xù)的癥狀慢肝體征除外肝硬化肝功ALB＜32g／L，TB＞85.5umol/lPTA40-60％中度介于輕度和中度之間臨床表現(xiàn)重型肝炎（severetypehepatitis

）急性重型（acuteseveretypehepatitis）

病程2周內(nèi)

迅速出現(xiàn)肝性腦病黃疸加深、肝臟縮小、出血。亞急性重型（subacuteseveretypehepatitis）

病程15天－24周

嚴重消化道癥狀、乏力。TB＞171umol/lPTA＜40%

腹水、肝性腦病、出血。臨床表現(xiàn)

●

慢性重型肝炎（chronicseveretypehepatitis）

臨床表現(xiàn)同亞急性重肝

有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史

●

淤膽型肝炎（cholestatichepatitis)

可分為急性、慢性淤膽型肝炎

肝內(nèi)梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)、

黃疸深、持續(xù)3周以上

癥狀輕

肝功損害輕臨床表現(xiàn)圖瘀斑（手）圖瘀點（腹部）圖臍疝圖腹壁靜脈曲張八、實驗室檢查

肝功能

凝血酶元時間PT

血氨肝纖維化指標HAPⅢPC-Ⅳ、LN肝炎病毒標志物檢測

各型肝炎病毒抗原、抗體檢測(ELISA、RIA)

病毒DNA(PCR檢測、斑點雜交)

病毒RNA(RT-PCR)

肝組織病毒標志(免疫組化)

肝活體組織學檢查

影像學檢查

B超彩超CTMRI實驗室檢查九、診斷臨床診斷病原診斷

急性肝炎

(acuteviralhepatitis)

流行病學史

病程6個月內(nèi)

癥狀、體征

肝功ALTASTTB異常

病原學檢測陽性

臨床診斷慢性肝炎（chronichepatitis）

病程＞6月

癥狀有／無

慢肝體征

肝功異常

病原學標志乙、丙、丁型陽性

輕、中、重度臨床診斷

重型肝炎

（severetypehepatitis）

急性重型亞急性重型慢性重型

淤膽型肝炎（cholestatichepatitis)臨床診斷病原學診斷

甲型

血清抗HAV-Igm陽性

雙份血清抗HAV-IgG轉(zhuǎn)陽

糞便HAVHAV-RNA

病原診斷

乙型

現(xiàn)癥HBV感染具有以下任何一項1、血清HBsAg陽性2、HBV-DNA陽性3、抗HBc-IgM陽性4、肝組織HBcAg／或HBsAg、HBV-DNA陽性病原診斷

丙型血清抗-HCV-IgM抗-HCVHCV-RNA陽性

丁型血清HBsAg、

抗HD-IgM抗HD-IgGHDV-RNA陽性

肝組織(免疫組化)HD-Ag或HDV-RNA陽性

戊型血清抗-HEV抗HEV-IgMHEV-RNA陽性

糞便HEVHEV-RNA病理學診斷急性肝炎

隔離、臥床休息、清淡飲食。

保肝、支持對癥。

急性丙型肝炎抗病毒治療十、治療慢性肝炎

動靜結(jié)合、飲食保肝治療（解毒、降酶、護肝藥物）

抗病毒治療

適應(yīng)癥HBV高復制HBV-DNA≥10*5拷貝/mlALT≥2×ULN

或10ULN>ALT≥2×ULN(干擾素)HCV-RNA陽性

藥物α-干擾素(普通、聚乙二醇干擾素）

核苷類拉米夫定(lamivudine等）

恩替卡韋(entecavir）

替比夫定(telbivudine)

核苷酸類阿德福韋酯（adefovirdipivoxil）

替諾福韋（tenofovir）

注意藥物副作用禁忌癥療效及耐藥監(jiān)測治療:丙型肝炎抗病毒治療藥物方法：IFN-α（α-干擾素）或IFN-α+病毒唑，

聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN-α（聚乙二醇干擾素）優(yōu)于普通IFN-α-2a（α-干擾素）PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα或IFNα今后：蛋白酶抑制劑（已通過臨床驗證）十、治療

免疫調(diào)節(jié)

抗肝纖維化重型肝炎

綜合支持治療維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡輸入新鮮血漿白蛋白針對發(fā)病機制治療

病因治療抗病毒——

核苷類似物

促肝細胞再生前列腺素E1肝細胞生長素

改善微循環(huán)丹參低分子佑旋糖酐免疫調(diào)節(jié)胸