農(nóng)藥合成的學習課件第1頁/共60頁本節(jié)要點一、鹵代反應(yīng)二、硝化反應(yīng)三、酰化反應(yīng)第2頁/共60頁一、鹵代反應(yīng)

鹵化反應(yīng)在藥物合成應(yīng)用廣泛，其目的為：制備具有不同生理活性含鹵素有機藥物在官能團轉(zhuǎn)化中，鹵化合物是一類重要的中間體為了提高反應(yīng)選擇性，鹵素原子可作為保護基、阻斷基等第3頁/共60頁（一）常用鹵代劑1鹵素反應(yīng)活性:

F2>Cl2>Br2>I2，其中最常用的是Cl2和Br2；F2

活性大，選擇性差，反應(yīng)難以控制；I2的活性小，一般來說直接碘代困難。第4頁/共60頁氟代和碘代往往通過間接方法，如：（一）常用鹵代劑SbF3---三氟化銻第5頁/共60頁這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷反應(yīng)速率：一級＞二級＞三級第6頁/共60頁Cl2和Br2常用于烷烴、烯烴α位（烯丙位）、芳烴（芳環(huán)和側(cè)鏈）、羥基及其α位氫的取代。（一）常用鹵代劑第7頁/共60頁

2.鹵化氫

最常用的是HCl、HBr，主要用于R-OH變?yōu)镽X。

（一）常用鹵代劑?第8頁/共60頁SOCl2反應(yīng)時生成的SO2和HCl均為氣體，反應(yīng)產(chǎn)品易于分離提純。

其本身氯化活性并不大，對于一些難于氯化的化合物一般需加熱。如加入少量催化劑吡啶、DMF則活性增加。（一）常用鹵代劑3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3

第9頁/共60頁

對硝基苯甲酸與SOCl2長時間加熱也不反應(yīng)，但如加入1％DMF，則可順利反應(yīng)。（一）常用鹵代劑酯化和?；茧y第10頁/共60頁PCl5：氯化能力強，除了使－OH變?yōu)镃l外，還可與醛、酮等反應(yīng)，反應(yīng)后生成產(chǎn)物POCl3。

PCl3：氯化能力較PCl5小。（一）常用鹵代劑

伯醇與三氯化磷作用，因副反應(yīng)而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。

伯醇與三氯化磷作用，因副反應(yīng)而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl

+POCl3+HCl

伯醇制氯烷,一般用PCl5第11頁/共60頁POCl3：該試劑氯化能力較好，但容易與羧酸鹽類反應(yīng)得酰氯，由于反應(yīng)中不生成HCl，尤其適于制備不飽和的酰氯活性物。（一）常用鹵代劑第12頁/共60頁4.NBS-----N-溴代丁二酰亞胺N-BromoSuccinimide

NBS主要用于烯丙位或芐位氫的溴化，具有選擇性高，副反應(yīng)少等優(yōu)點。

（一）常用鹵代劑植保第13頁/共60頁5其它鹵代劑

如NaOX，既是氧化劑，又是鹵代劑

（一）常用鹵代劑第14頁/共60頁5其它鹵代劑

（一）常用鹵代劑第15頁/共60頁1烷烴、環(huán)烷烴、烯烴α位、芳烴側(cè)鏈

（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)

反應(yīng)歷程為自由基反應(yīng)，反應(yīng)條件常需光或熱，常用鹵代劑有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯

烷烴自由基鹵代時副產(chǎn)物多，一般不用于合成第16頁/共60頁（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第17頁/共60頁2芳環(huán)上的鹵代

反應(yīng)歷程為親電取代，常用鹵代劑有鹵素（Cl2、Br2），反應(yīng)時常用Fe或相應(yīng)的鹵代物作催化劑；取代芳烴鹵代時有定位規(guī)律。（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第18頁/共60頁3羰基α-氫鹵代

常用X2作鹵代劑，羰基α-氫由于羰基的致活作用，較易被取代。

（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第19頁/共60頁

羧酸及酯的α-H原子活性較差，α-鹵代較困難，而酰鹵或酸酐的α-位氫易取代。

因此，羧酸的鹵代可先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵，然后再鹵代。實際操作中，兩步反應(yīng)可為一步，即在反應(yīng)中加入催化量的P或PX3。（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第20頁/共60頁（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第21頁/共60頁4醇、羧酸、磺酸中－OH的鹵代

常用鹵代劑：HX、PX3

、PX5、SOCl2

對同一HX：醇，3。>2。>1。

對同一醇：HI>HBr>HCl>>HF（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第22頁/共60頁CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第23頁/共60頁CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH3PCl3SO2ClCH3+H3PO3CH3COOH+SOCl2CH3COCl+SO2+HCl（二）各類化合物的鹵代反應(yīng)第24頁/共60頁1濃硝酸－NO2+二、硝化反應(yīng)（一）常用硝化劑HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O總：第25頁/共60頁2發(fā)煙硝酸

通常指含100％HNO3的硝酸，它很少解離，主要以分子狀態(tài)存在。

3混酸

濃硝酸和濃硫酸（1：3）混合物（一）常用硝化劑第26頁/共60頁224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O2H2O+N+O2H2O+H2SO4H3O++HSO4-HSO+2總：HNO3+224N+O2+H3O+HSO4-（一）常用硝化劑第27頁/共60頁

優(yōu)點：濃硫酸能吸收反應(yīng)生成的水，保持HNO3的濃度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀釋，氧化能力降低，不易產(chǎn)生氧化等副反應(yīng)硫酸比熱大，能吸收反應(yīng)中放出的熱，避免局部過熱，有利于控制反應(yīng)。（一）常用硝化劑第28頁/共60頁4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙?；跛狨?/p>

它是濃HNO3或發(fā)煙HNO3同乙酐混合而成的，是一個強硝化劑，反應(yīng)速度快且無水生成，反應(yīng)條件溫和，可在較低溫度下反應(yīng)。（一）常用硝化劑第29頁/共60頁反應(yīng)機理：親電取代

（二）芳香族化合物的硝化-NO2進入位置遵循定位規(guī)律由于NO2是強吸電子基，故一般來說，引入第二個硝基較困難有些易被氧化的基團（如－NH2），硝化前應(yīng)保護。第30頁/共60頁O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%（二）芳香族化合物的硝化第31頁/共60頁1Friedd-Crafts酰化反應(yīng)

三、酰化反應(yīng)（一）碳?；?/p>

最常見的是在芳香烴上引入?；煞减；蚍纪姆磻?yīng)，這類反應(yīng)屬親電取代反應(yīng)。通常用的?；瘎┦撬狒王｛u，反應(yīng)中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作為催化劑以增強?；瘎┑挠H電能力。制藥第32頁/共60頁CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts?；磻?yīng)

第33頁/共60頁①芳環(huán)上有吸電子基時，反應(yīng)較困難，單一的一些強的吸電子基如－NO2存在時，不能進行?；?，但若同時連有斥電子基，亦可發(fā)生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts酰化反應(yīng)

第34頁/共60頁②有的化合物可發(fā)生分子內(nèi)的傅氏反應(yīng)，常用于制備環(huán)酮，以PPA（Polyphosphoricacid）為催化劑。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts?；磻?yīng)

第35頁/共60頁

以N－取代的甲酰氨為（原料）甲基化試劑，在POCl3的催化下，將甲?；氡江h(huán)以制備芳香醛的反應(yīng)。

甲?；噭篘-取代（單或雙）甲酰胺；

2Vilsmeier反應(yīng)（威爾斯邁爾）

催化劑：POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH第36頁/共60頁

該法適用于芳環(huán)上電子云密度較高的芳香族化合物以制備相應(yīng)的芳醛，如酚、酚醚、N,N－二烷基苯胺等。2Vilsmeier反應(yīng)（威爾斯邁爾）(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%第37頁/共60頁一些雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯也能進行此反應(yīng)。

2Vilsmeier反應(yīng)（威爾斯邁爾）NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3第38頁/共60頁

酚和CHCl3在強堿溶液中加熱，在酚羥基的鄰位和對位發(fā)生甲?；磻?yīng)（鄰位往往占主要）。

3Reimer－Tieman反應(yīng)OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡賓第39頁/共60頁

反應(yīng)機理涉及:CCl2的形成及反應(yīng)，強堿（NaOH、KOH、RONa），使CHCl3失去一個質(zhì)子形成CCl3-，再失去一個Cl-成為:CCl2，親電進攻苯環(huán)得產(chǎn)物。3Reimer－Tieman反應(yīng)第40頁/共60頁3Reimer－Tieman反應(yīng)O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-，H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】第41頁/共60頁

除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元雜環(huán)化合物和環(huán)戊二烯亦能發(fā)生此反應(yīng)。

3Reimer－Tieman反應(yīng)NH+CHCl3NaOHNHCHO第42頁/共60頁

該反應(yīng)產(chǎn)率較低，很少能達到50％，當苯環(huán)含有硝基、羥基、氰基等吸電子基時，產(chǎn)率更低，但本反應(yīng)原料易得，操作簡便，故仍是實驗室制備芳酰的好方法。

3Reimer－Tieman反應(yīng)第43頁/共60頁1羧酸化

（二）氧?；磻?yīng)

與同一種RCOOH反應(yīng)時，醇的反應(yīng)活性順序為：CH3OH>1。>2。>3。。

叔醇難以用RCOOH?；宕荚谒嶂蠬＋的作用下易消除脫水而生成烯烴，制備叔醇的酯需用特殊方法。第44頁/共60頁COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化

第45頁/共60頁

羧酸的反應(yīng)活性次序：HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH

常用催化劑：

（1）質(zhì)子酸濃H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl（干燥，gas）、磷酸，簡單但受位阻及脫水限制；1羧酸化

第46頁/共60頁1羧酸化

第47頁/共60頁

常用催化劑：

（2）Lewis酸，收率高、純度好、可避免雙鍵分解或重排，受位阻影響；1羧酸化

第48頁/共60頁

酯與醇反應(yīng)生成另一種醇和酯的反應(yīng),弱堿性烷氧基發(fā)生消除，即低酸性的醇成酯。

2酯交換

條件溫和，活性較高，溶解性好第49頁/共60頁3酸酐法

酸酐是較強的?；瘎?，適用于一般酯化法難于反應(yīng)的酚羥基，或立體位阻較大的叔羥基化合物。常用催化劑：濃H2SO4

、吡啶、無水NaCO3

、叔胺

CH3OHAc2O,

TEA,

NN(CH3)2Ref.CH3OAc80%TEA:

Triethylamine第50頁/共60頁3酸酐法

CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCCOOEtOOH69%第51頁/共60頁

酰氯的?；芰軓?，可用于某些難以酰化的醇和酚。羥基的?；磻?yīng)，以及制備一些立體位阻較大的酯。4酰氯法

CH2CHOH+COClEtEtEtTuleneRef.COEtEtEtCH2CHO第52頁/共60頁1羧酸法

（三）N-酰化

羧酸是較弱的?；瘎?，一般適于?；H核能力較強的胺，反應(yīng)中生成鹽，然后脫水生成酰胺。

該反應(yīng)是可逆反應(yīng)，為使反應(yīng)完全，可隨時將生成的水除去：分餾、蒸餾、共沸。

第53頁/共60頁

酰化反應(yīng)中常加入DCC（Dicycloheyl-carbodiimide，二環(huán)己基碳化二亞胺），尤其是在合成肽鏈的反應(yīng)中，這使反應(yīng)條件溫和，收率高。

DCC:

NCN1羧酸法

第54頁/共60頁DCC-溫和的脫水劑，可使用非質(zhì)子的無酸或無堿溶液—如敏感的β-內(nèi)酰胺抗生素的合成第55頁/共60頁C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+