第二章生物藥品雜質(zhì)檢驗(yàn)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第1頁(yè)藥品純度要求

指藥品純凈程度，反應(yīng)了藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥品純度主要原因。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第2頁(yè)雜質(zhì)是指：1.有毒副作用物質(zhì)2.本身無(wú)毒副作用，但影響藥品穩(wěn)定性和療效物質(zhì)3.本身無(wú)毒副作用，也不影響藥品穩(wěn)定性和療效，但影響藥品科學(xué)管理物質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第3頁(yè)一、雜質(zhì)起源與種類(lèi)

（一）雜質(zhì)起源1.生產(chǎn)過(guò)程中引入（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物

（2）試劑、溶劑、催化劑類(lèi)

（3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其它不耐酸、堿金屬工具所帶來(lái)雜質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第4頁(yè)例：阿斯匹林由水楊酸乙酰化制得++乙?；煌耆畻钏?雜質(zhì))藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第5頁(yè)制劑過(guò)程中可能產(chǎn)生新物質(zhì)如：

制備過(guò)程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑

深入脫羧轉(zhuǎn)化對(duì)氨基苯甲酸苯胺引發(fā)毒性反應(yīng)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第6頁(yè)1．在藥品生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)路徑為

A.原料不純或部分未反應(yīng)完全原料造成B.合成過(guò)程中產(chǎn)生中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成C.需加入各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)E.因?yàn)椴僮鞑煌?，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入雜質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第7頁(yè)2.貯藏過(guò)程中產(chǎn)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第8頁(yè)易發(fā)生水解反應(yīng)結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類(lèi)等易發(fā)生氧化反應(yīng)結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第9頁(yè)（二）雜質(zhì)種類(lèi)

藥品中雜質(zhì)按起源分為

1.普通雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘?jiān)?。普通雜質(zhì)其檢驗(yàn)方法收載在中國(guó)藥典附錄中。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第10頁(yè)2.特殊雜質(zhì)：指某一個(gè)或某一類(lèi)藥品生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中引入雜質(zhì)，如阿司匹林中游離水楊酸、異煙肼中游離肼、甾體激素中其它甾體。特殊雜質(zhì)檢驗(yàn)方法收載在中國(guó)藥典正文各藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第11頁(yè)（三）藥品純度與化學(xué)試劑純度

藥品純度考慮雜質(zhì)生理作用，藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。化學(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第12頁(yè)例.臨床所用藥品純度與化學(xué)品及試劑純度主要區(qū)分是A.所含雜質(zhì)生理效應(yīng)不一樣B.所含有效成份量不一樣C.所含雜質(zhì)絕對(duì)量不一樣D.化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不一樣E.所含有效成份生理效應(yīng)不一樣藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第13頁(yè)二、雜質(zhì)限量檢驗(yàn)指藥品中允許雜質(zhì)存在最大量，通慣用百分之幾或百萬(wàn)分之幾來(lái)表示。砷-----10ppm重金屬-----50ppm藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第14頁(yè)雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第15頁(yè)

（一）藥品雜質(zhì)檢驗(yàn)法

1.對(duì)照法限量檢驗(yàn)法（LimitTest）

特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)準(zhǔn)確含量靈敏度法對(duì)照法比較法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第16頁(yè)操作:平行試驗(yàn)比較兩比色管顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合要求.管2（對(duì)照管）管1（樣品管）

取程度量待檢雜質(zhì)對(duì)照品配成對(duì)照溶液,與一定量供試品配成供試品溶液在相同條件下處理,比較反應(yīng)結(jié)果,判斷供試液中所含雜質(zhì)程度是否符合要求.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第17頁(yè)2.靈敏度法

系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)。

特點(diǎn)：不需對(duì)照品

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第18頁(yè)3.比較法與空白比較：含量測(cè)定法：測(cè)定雜質(zhì)絕對(duì)含量，如測(cè)定吸收度、pH值等。

特點(diǎn)：不需對(duì)照品

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第19頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第20頁(yè)（二）雜質(zhì)限量計(jì)算藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第21頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第22頁(yè)1．檢驗(yàn)?zāi)乘幤分猩辂}，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1gAs）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品量為A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第23頁(yè)已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝2mlL＝0.0001%藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第24頁(yè)2．檢驗(yàn)維生素C中重金屬時(shí)，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十，問(wèn)應(yīng)吸收標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mgPb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC．2mlD.1mlE.20ml藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第25頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第26頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第27頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第28頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第29頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第30頁(yè)第三節(jié)雜質(zhì)檢驗(yàn)原理藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第31頁(yè)檢驗(yàn)方法：一、利用藥品和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上差異二、利用藥品和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上差異藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第32頁(yè)一、利用藥品和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上差異

（一）臭味及揮發(fā)性差異（二）顏色差異（三）溶解行為差異（四）旋光性質(zhì)差異（五）對(duì)光吸收性質(zhì)差異（六）吸附或分配性質(zhì)差異藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第33頁(yè)（一）臭味及揮發(fā)性差異

藥品（尤其是揮發(fā)性藥品）中如存在含有特殊氣味雜質(zhì)，能夠由氣味判斷該雜質(zhì)存在。

乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、濃過(guò)氧化氫如麻醉乙醚異臭檢驗(yàn)，控制原料乙醇中引入雜醇油以及乙醛和過(guò)氧化物等雜質(zhì)。方法為：取供試品10ml，置于瓷蒸發(fā)皿中，使自然揮發(fā)，揮散完成后，不得有異臭。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第34頁(yè)（二）顏色差異

一些藥品本身無(wú)色，但從生產(chǎn)中引入了有色相關(guān)物質(zhì)，或其分解產(chǎn)物有顏色。(維生素C）（三）溶解行為差異

有藥品可溶于水、有機(jī)溶劑或酸、堿中，而其雜質(zhì)不溶；反之，雜質(zhì)可溶而藥品不溶。葡萄糖（中間產(chǎn)物-糊精）溶于熱乙醇，糊精不溶藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第35頁(yè)（四）旋光性質(zhì)差異

測(cè)定旋光度能夠用來(lái)區(qū)分不一樣藥品，檢驗(yàn)雜質(zhì)含量。利用是供試品與其特殊雜質(zhì)在比旋度上差異。

舉例：維生素C溶液（0.10g/ml)+20.5°_+21.5°本身沒(méi)有旋光性藥品，雜質(zhì)有，則能夠經(jīng)過(guò)限定藥品溶液旋光度值來(lái)控制對(duì)應(yīng)雜質(zhì)量藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第36頁(yè)

旋光度α：光學(xué)活性物質(zhì)液體或溶液使平面偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)角度。以“+”表示右旋；以“-”表示左旋。

比旋度[α]tλ:偏振光透過(guò)長(zhǎng)1dm且1ml中含有1g旋光物質(zhì)溶液，在一定波長(zhǎng)與溫度下測(cè)得旋光度。α=[α]tλcl/100中國(guó)藥典要求使用鈉光譜D線（589.3nm）測(cè)定藥品在特定溶液中旋光度。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第37頁(yè)（五）對(duì)光吸收性質(zhì)差異

藥品和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不一樣，因而對(duì)光吸收性質(zhì)往往有差異。分光光度法優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高，簡(jiǎn)便，儀器已較普及，所以在藥品雜質(zhì)檢驗(yàn)中應(yīng)用日益廣泛。

1.紫外分光光度法

2.原子吸收分光光度法

3.紅外分光光度法4.熒光分析法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第38頁(yè)1.紫外分光光度法

當(dāng)雜質(zhì)在某一波優(yōu)點(diǎn)有最大吸收，而藥品在此無(wú)吸收時(shí)，能夠經(jīng)過(guò)控制供試品溶液在此波優(yōu)點(diǎn)吸收度來(lái)控制雜質(zhì)量。舉例：要求葡萄糖注射液在284nm波優(yōu)點(diǎn)吸收度不得過(guò)0.32，即可控制其雜質(zhì)5-羥甲基糠醛量。頭孢噻吩在237nm處要求吸收度范圍0.65-0.72，測(cè)定值偏大則說(shuō)明未有效除去噻吩乙酸；測(cè)定值偏小則說(shuō)明產(chǎn)品降解。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第39頁(yè).例:腎上腺素中腎上腺酮檢驗(yàn)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第40頁(yè)若藥品在紫外區(qū)有顯著吸收，而雜質(zhì)吸收很弱或沒(méi)有吸收，能夠依據(jù)吸收度大小限制雜質(zhì)量。要求供試品吸收度上下限幅度，可在一定程度上控制產(chǎn)品純度。頭孢噻吩在237nm處要求吸收范圍0.65-0.72，237nm吸收特征是噻吩乙?；a(chǎn)生，測(cè)定值偏大則說(shuō)明未有效除去噻吩乙酸；測(cè)定值偏小則說(shuō)明產(chǎn)品降解。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第41頁(yè)3.紅外分光光度法

在雜質(zhì)檢驗(yàn)中主要用于藥品中無(wú)效或低效晶型檢驗(yàn)。甲硝咪唑C晶型在662cm-1處有較強(qiáng)吸收，其無(wú)效A晶型在640cm-1處有較強(qiáng)吸收。當(dāng)供試品中含有A晶型時(shí)，在上述二波數(shù)處吸收度比值將發(fā)生改變。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第42頁(yè)R’=D1’/D2’R=D1/D2<藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第43頁(yè)（六）吸附或分配性質(zhì)差異

1.薄層色譜法2.紙色譜法3.高效液相色譜法4.氣相色譜法簡(jiǎn)便、快速，靈敏度高藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第44頁(yè)1、薄層相色譜法（TLC)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，分離速度快，靈敏度和分辯率較高．１）雜質(zhì)對(duì)照品法２）本身對(duì)照法３）雜質(zhì)對(duì)照品法與本身對(duì)照法聯(lián)用４）對(duì)照藥品法

5）靈敏度法（不允許有雜質(zhì)斑點(diǎn)）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第45頁(yè)（1）雜質(zhì)對(duì)照品法

適合用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對(duì)照品情況。要求供試品與所檢雜質(zhì)對(duì)顯色劑所顯顏色應(yīng)相同，顯色靈敏度也應(yīng)相同或相近。方法：依據(jù)限量，取供試品溶液和程度量雜質(zhì)對(duì)照品溶液，分別點(diǎn)樣于同一硅膠薄層板上，展開(kāi)、定位、檢驗(yàn)，供試品中所含雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得超出對(duì)應(yīng)雜質(zhì)對(duì)照斑點(diǎn)。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第46頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第47頁(yè)（2）供試品本身對(duì)照法

適合用于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不能確定，或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品情況。方法：將供試品溶液按限量要求稀釋至一定濃度作為對(duì)照溶液，與供試品溶液分別點(diǎn)加于同一薄層板上，展開(kāi)、定位、檢驗(yàn)。供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對(duì)照溶液所顯示斑點(diǎn)顏色。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第48頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第49頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第50頁(yè)（4）對(duì)照藥品法

當(dāng)無(wú)適合雜質(zhì)對(duì)照品，尤其是供試品顯示雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成份斑點(diǎn)顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可用與供試品相同藥品作為對(duì)照品，此對(duì)照物中所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第51頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第52頁(yè)另外，少數(shù)藥品還利用試驗(yàn)條件下顯色劑對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)限來(lái)控制其限量。鹽酸阿米替林，一定濃度點(diǎn)樣于硅膠G薄層板上，以氯仿：甲苯展開(kāi)，噴甲醛-硫酸顯色，紫外燈下檢視，除主斑點(diǎn)外，不得顯其它斑點(diǎn)。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第53頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第54頁(yè)2.紙色譜法

用于極性較大物質(zhì)分離、分析。有時(shí)也用于檢驗(yàn)放射性藥品注射液中放射化學(xué)雜質(zhì)。方法：類(lèi)似于薄層色譜法中供試品本身對(duì)照法。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第55頁(yè)3、高效液相色譜法分離效能高，專屬性強(qiáng)和檢測(cè)靈敏度高，可準(zhǔn)確測(cè)量各組分峰面積．１）內(nèi)標(biāo)法２）外標(biāo)法３）不加校正因子主成份本身對(duì)照法４）加校正因子主成份本身對(duì)照法５）峰面積歸一化法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第56頁(yè)1.內(nèi)標(biāo)法：內(nèi)標(biāo)法測(cè)定供試品中某個(gè)雜質(zhì)或主成份含量。先以雜質(zhì)對(duì)照品測(cè)定其校正因子，然后測(cè)定供試品中雜質(zhì)含量。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第57頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第58頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第59頁(yè)2.外標(biāo)法：測(cè)定供試品中某個(gè)雜質(zhì)或主成份含量，用于有雜質(zhì)對(duì)照品或雜質(zhì)對(duì)照品易制備情況。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第60頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第61頁(yè)3.不加校正因子主成份本身對(duì)照法將供試溶液稀釋成一定濃度，作為對(duì)照液。分別取供試品溶液和對(duì)照品溶液進(jìn)樣，將供試品溶液中各雜質(zhì)峰面積及其總和，與對(duì)照液主成份峰面積比較，以控制供試品中雜質(zhì)量。

特點(diǎn)：1）簡(jiǎn)單方便，無(wú)須對(duì)照品。2）適合用于雜質(zhì)與主成份峰面積相差懸殊時(shí)雜質(zhì)檢驗(yàn)3）忽略了各雜質(zhì)與主成份響應(yīng)值可能不一樣。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第62頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第63頁(yè)4.加校正因子主成份本身對(duì)照法：精密稱取雜質(zhì)對(duì)照品和待測(cè)成份對(duì)照品各適量，配制測(cè)定雜質(zhì)校正因子溶液，進(jìn)樣，統(tǒng)計(jì)色譜圖，計(jì)算雜質(zhì)校正因子。此校正因子可直接載入各品種正文，用于校正雜質(zhì)實(shí)測(cè)峰面積，準(zhǔn)確計(jì)算雜質(zhì)含量。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第64頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第65頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第66頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第67頁(yè)5.峰面積歸一化法：測(cè)量各雜質(zhì)峰面積和色譜圖上除溶劑峰以外各色譜峰面積，計(jì)算各峰面積占總峰面積百分率，粗略測(cè)量供試品中雜質(zhì)含量。

特點(diǎn)：1）不需對(duì)照品，簡(jiǎn)便易行。2）統(tǒng)計(jì)圖譜時(shí)間應(yīng)為主峰保留時(shí)間整數(shù)倍。3）通常只能粗略考查供試品雜質(zhì)含量。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第68頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第69頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第70頁(yè)4、氣相色譜法１）峰面積歸一化法２）內(nèi)標(biāo)法3）外標(biāo)法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第71頁(yè)（二）化學(xué)法

利用藥品和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上差異（一）酸堿性差異（二）氧化還原性差異（三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀（四）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色（五）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體（六）藥品經(jīng)有機(jī)破壞后檢驗(yàn)雜質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第72頁(yè)二、利用藥品和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上差異

（一）酸堿性差異利用雜質(zhì)酸、堿性。要求消耗滴定液體積、要求PH值范圍、指示劑法（二）氧化還原性差異利用藥品與雜質(zhì)之間氧化還原電位差異進(jìn)行檢驗(yàn)。（三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第73頁(yè)（四）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色

依據(jù)限量要求，要求：一定反應(yīng)條件下不得產(chǎn)生某種顏色；供試品在相同條件下展現(xiàn)顏色不得超出雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)應(yīng)顏色；供試品在一定條件下吸收度不得過(guò)一定值。（五）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體砷、硫、碳酸鹽、氨或胺鹽、氰化物藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第74頁(yè)（六）藥品經(jīng)有機(jī)破壞后檢驗(yàn)雜質(zhì)含環(huán)狀結(jié)構(gòu)有機(jī)藥品中磷、硫、鹵素及硒等雜質(zhì)；不溶藥品等。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第75頁(yè)氧瓶燃燒法（Oxygenflaskcombustionmethod）將藥品放入充滿氧氣密閉燃燒瓶中燃燒，使待測(cè)元素從有機(jī)結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變成無(wú)機(jī)離子，被事先裝在瓶?jī)?nèi)吸收液吸收，成為穩(wěn)定溶液狀態(tài)，然后采取適當(dāng)方法進(jìn)行測(cè)定用于含鹵素、硫、氮、硒等元素有機(jī)藥品判別、檢驗(yàn)和含量測(cè)定藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第76頁(yè)儀器裝置鉑金絲硬質(zhì)玻璃燃燒瓶樣品藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第77頁(yè)操作方法：稱樣——將樣品直接置無(wú)灰濾紙上稱量。吸收液水-NaOH（含碘、氯藥品）例鹽酸胺碘酮、甲狀腺粉、甲狀腺片水-NaOH-H2O2（含溴、含硫藥品）水（含氟藥品）硝酸溶液（含硒藥品）燃燒分解操作（通O21～2min，燃燒）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第78頁(yè)注意防爆，燃燒瓶應(yīng)洗滌潔凈氧氣要充分，燃燒應(yīng)完全測(cè)定含氟藥品應(yīng)用石英燃燒瓶藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第79頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第80頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第81頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第82頁(yè)普通雜質(zhì)檢驗(yàn)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第83頁(yè)第四節(jié)、普通雜質(zhì)檢驗(yàn)方法一）、普通雜質(zhì)檢驗(yàn)規(guī)則

《藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》要求：1.遵照平行操作標(biāo)準(zhǔn)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第84頁(yè)（1）儀器配對(duì)性如納氏比色管應(yīng)配對(duì)，刻度線高低相差不超出2mm，砷鹽檢驗(yàn)時(shí)導(dǎo)氣管長(zhǎng)度及孔大小要一致（2）對(duì)照品與供試品同時(shí)操作藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第85頁(yè)2.正確取樣及供試品稱量范圍1g不超出±2%，＞1g不超出±1%3.正確比色、比濁方法4.檢驗(yàn)結(jié)果不符合要求或在程度邊緣時(shí)應(yīng)對(duì)供試管和對(duì)照管各復(fù)查二份藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第86頁(yè)1、原理：中國(guó)藥典對(duì)氯化物檢驗(yàn)是利用氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀白色渾濁液，與一定標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下生成氯化銀渾濁液比較，濁度不得更大。Cl-AgCl（微量時(shí)渾濁）

稀HNO3AgNO3二）、氯化物檢驗(yàn)法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第87頁(yè)對(duì)照法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第88頁(yè)A、取一定量供試品產(chǎn)生AgCl(渾濁）

依法處理稀HNO3AgNO3同上處理B、取一定量標(biāo)準(zhǔn)NaCI液同上

（標(biāo)準(zhǔn)NaCI

濃度C=0.01mgCI-/ml）

（如A濁度比B小則本項(xiàng)合格）。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第89頁(yè)供試品稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗處放置5min(防止AgCl分解)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第90頁(yè)（二）檢驗(yàn)方法

藥典附錄除另有要求外，取各藥品項(xiàng)下要求量供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應(yīng)濾過(guò)；置50ml藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第91頁(yè)納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項(xiàng)下要求量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對(duì)照溶液。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第92頁(yè)于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第93頁(yè)結(jié)果觀察方法

暗處放置5min(防止AgCl分解)黑色背景上自上而下觀察藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第94頁(yè)（三）測(cè)定條件

1.標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液10gCl/ml，50ml溶液中含50～80gCl所顯渾濁梯度顯著，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液5～8ml。

2.反應(yīng)需在硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第95頁(yè)A、AgCI不溶于HNO3可在HNO3中產(chǎn)生最好乳化渾濁；B、加速AgCI產(chǎn)生；C、預(yù)防產(chǎn)生Ag20，Ag3PO4,Ag2CO3因?yàn)檫@些溶于HNO3這么就能夠預(yù)防CO32-OH-，PO43-干擾。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第96頁(yè)

3.試劑：硝酸銀

5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見(jiàn)光易分解。

4.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第97頁(yè)

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

7.平行操作標(biāo)準(zhǔn)。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第98頁(yè)（四）干擾及排除

1.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢驗(yàn)。

（1）內(nèi)消色法：倍量法，即先去除被測(cè)物，再加入標(biāo)準(zhǔn)溶液，使成對(duì)照，這么對(duì)照液與供試液顏色相同。

（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物檢驗(yàn)，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢驗(yàn)。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第99頁(yè)A、如：（有色）取兩分等量供試品：a、一份做供試液（A管）———依法檢驗(yàn)

b、另一份AgCI

濾液（B管加入要求量標(biāo)準(zhǔn)NaCI溶液作為對(duì)照管）。

加稀HNO3過(guò)濾B、用濾紙過(guò)濾時(shí)，濾紙中如含有氯化物，可預(yù)先用含有硝酸水溶液洗凈后使用。

AgNO3藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第100頁(yè)2.當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí)，必需在檢驗(yàn)前除去（1）碘中氯化物檢驗(yàn)

（2）碘化物中氯化物檢驗(yàn)（3）溴化物中氯化物檢驗(yàn)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第101頁(yè)

3.不溶于水有機(jī)藥品

（1）加水振搖，過(guò)濾，取濾液進(jìn)行檢驗(yàn)。

（2）加熱，放冷，過(guò)濾，取濾液進(jìn)行檢驗(yàn)。

（3）溶于有機(jī)溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進(jìn)行檢驗(yàn)。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第102頁(yè)

4.有機(jī)藥品中有機(jī)氯雜質(zhì)檢驗(yàn)，詳細(xì)情況，詳細(xì)分析。

方法：必須使結(jié)狀態(tài)氯變?yōu)橛坞x狀態(tài)氯。有機(jī)破壞方法：藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第103頁(yè).藥品中氯化物雜質(zhì)檢驗(yàn)，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用稀酸是（）A.硫酸B.硝酸C.鹽酸D.醋酸E.磷酸

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第104頁(yè)例1.中國(guó)藥典（年版）要求，檢驗(yàn)氯化物雜質(zhì)時(shí)，普通取用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10μgCl－/ml）5～8ml原因是（）A.使檢驗(yàn)反應(yīng)完全B.藥品中含氯化物量均在此范圍C.加速反應(yīng)D.所產(chǎn)生濁度梯度顯著E.防止干擾

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第105頁(yè)例2.采取硝酸銀試液檢驗(yàn)氯化物時(shí)，加入硝酸使溶液酸化目標(biāo)是（）A．加速生成氯化銀渾濁反應(yīng)B．消除一些弱酸鹽干擾C．消除碳酸鹽干擾D．消除磷酸鹽干擾E．防止氧化銀沉淀生成藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第106頁(yè)例3.當(dāng)采取比濁法檢驗(yàn)氯化物雜質(zhì)時(shí)，若藥品本身有顏色而干擾檢驗(yàn)話，應(yīng)該選取處理方法為（）A．內(nèi)消色法B．外消色法C．比色法D．差示比濁法E．差示可見(jiàn)分光法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第107頁(yè)例4.若要進(jìn)行高錳酸鉀中氯化物檢驗(yàn)，最正確方法是（）A.加入一定量氯仿提取后測(cè)定B.氧瓶燃燒C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不對(duì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第108頁(yè)例5.以下哪些條件為藥品中氯化物檢驗(yàn)必要條件（）A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分鐘D.用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液做對(duì)照E.在白色背景下觀察

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第109頁(yè)三）、硫酸鹽檢驗(yàn)法（一）原理

對(duì)照法藥品中存在微量硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性介質(zhì)中生成硫酸鋇白色渾濁，與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液在相同條件生成渾濁比較，濁度不得更大。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第110頁(yè)（二）測(cè)定條件

1.標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg所顯渾濁梯度顯著，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液1～5ml。

2.反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第111頁(yè)

3.試劑：氯化鋇

5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

4.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第112頁(yè)

若供試品有色，也可用內(nèi)消色法即倍量法處理。

（三）干擾及排除藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第113頁(yè)例：藥品中硫酸鹽檢驗(yàn)時(shí)，所用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液是（）A.標(biāo)準(zhǔn)氯化鋇B.標(biāo)準(zhǔn)醋酸鉛溶液C.標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液D.標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液E.以上都不對(duì)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第114頁(yè)三、鐵鹽檢驗(yàn)法1.原理

對(duì)照法（一）硫氰酸鹽法

ChP（）、USP（24）鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配位離子，再與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后所呈顏色比較，顏色不得更深。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第115頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第116頁(yè)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第117頁(yè)

2.檢驗(yàn)方法

藥典附錄

除另有要求外，取各藥品項(xiàng)下要求量供試品，加水溶解使成25ml，移置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸4ml與過(guò)硫酸銨50mg，用水稀釋使成

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第118頁(yè)35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻；如顯色，馬上與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液一定量制成對(duì)照溶液（取各藥品項(xiàng)下要求量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液，置50ml納氏比色管中，

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第119頁(yè)加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與過(guò)硫酸銨50mg，用水稀釋使成35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）比較，即得。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第120頁(yè)

3.測(cè)定條件

（1）用FeNH4(SO4)2·12H2O（硫酸鐵銨）配制標(biāo)準(zhǔn)鐵貯備液（加入硫酸預(yù)防Fe3+水解），標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10gFe3+/ml，50ml溶液中含10～50gFe3+顯色梯度顯著，普通取標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1.0～5.0ml

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第121頁(yè)

（2）反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸4ml為宜。

（3）試劑：硫氰酸銨。加過(guò)量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行。（4）檢驗(yàn)Fe2+和Fe3+。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第122頁(yè)

（5）鐵鹽檢驗(yàn)時(shí)，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過(guò)硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時(shí)可預(yù)防光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為Fe3+。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第123頁(yè)（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第124頁(yè)4.干擾及排除

（1）為了提升靈敏度或供試管與對(duì)照管色調(diào)不一致時(shí)，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。

（2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)有機(jī)藥品，需經(jīng)700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢驗(yàn)。

（3）干擾離子影響（陰離子）。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第125頁(yè)（二）巰基醋酸法

BP（1998）原理

硫氰醋酸還原Fe3＋為Fe2＋，在氨堿性溶液中深入與Fe2＋作用生成紅色配位離子，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液經(jīng)同法處理后產(chǎn)生顏色進(jìn)行比較，以限制鐵量。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第126頁(yè)對(duì)照法本法靈敏度較高，但試劑較貴藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第127頁(yè)例1.中國(guó)藥典（年版）要求鐵鹽檢驗(yàn)方法為（A）A.硫氰酸鹽法B.巰基醋酸法C.普魯士藍(lán)法D鄰二氮菲法E.水楊酸顯色法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第128頁(yè)例2.中國(guó)藥典（年版）要求，硫氰酸銨法檢驗(yàn)鐵鹽時(shí)，加入過(guò)硫酸按目標(biāo)是（AB）A.使藥品中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+B.預(yù)防光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色C.使產(chǎn)生紅色產(chǎn)物顏色更深D．預(yù)防干擾E．便于觀察、比較

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第129頁(yè)例3.某藥品（黃色）欲進(jìn)行鐵鹽檢驗(yàn)，應(yīng)采取下面哪種方法（E）A.倍量法B.微孔濾膜過(guò)濾法C.調(diào)色法D.600～700℃熾灼殘?jiān)鬁y(cè)定E.以上都不對(duì)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第130頁(yè)例4.中國(guó)藥典收載鐵鹽檢驗(yàn)，主要是檢驗(yàn)（D）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對(duì)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第131頁(yè)四）、重金屬檢驗(yàn)法以鉛為代表中國(guó)藥典（年版）共收載四法。重金屬：在試驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或者硫化鈉作用顯色金屬雜質(zhì)。銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鎳、鈷、鋅等等

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第132頁(yè)（一）第一法硫代乙酰胺法原理硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸鹽緩沖液）條件下水解，產(chǎn)生硫化氫，與微量重金屬離子生成黃色到棕黑色硫化物均勻混懸液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理后所展現(xiàn)顏色比較，顏色不得更深。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第133頁(yè)對(duì)照法

適合用于溶于水、稀酸和乙醇藥品。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第134頁(yè)

2.測(cè)定條件

（1）用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸預(yù)防Pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)硝酸鉛溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20gPb2+。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第135頁(yè)

（2）本法用2mlpH3.5醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5。

（3）顯色劑：從ChP（1990）開(kāi)始改用硫代乙酰胺做顯色劑。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第136頁(yè)

（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢驗(yàn)。

A.外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其它無(wú)干擾有色溶液。

B.內(nèi)消色法

C.改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法3.干擾及排除藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第137頁(yè)

（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會(huì)氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5～1.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第138頁(yè)（二）第二法熾灼殘?jiān)?/p>

適合用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿有機(jī)藥品。

500～600℃熾灼后殘?jiān)?，?jīng)處理后，依一法檢驗(yàn)。

1.原理對(duì)照法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第139頁(yè)2.操作方法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第140頁(yè)含鈉及氟有機(jī)藥品應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第141頁(yè)

（三）第三法硫化鈉法

適合用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀藥品。如磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)。1.原理對(duì)照法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第142頁(yè)2.測(cè)定條件

（1）NaOH堿性條件下（2）顯色劑：硫化鈉

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第143頁(yè)（四）第四法微孔濾膜法

適合用于含2～5g重金屬雜質(zhì)及有色供試液檢驗(yàn)。依一法檢驗(yàn)，結(jié)果微孔濾膜過(guò)濾后比較色斑。同第一法使重金屬生成硫化物富集于微孔濾膜上(鉛斑)提升檢驗(yàn)靈敏度.藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第144頁(yè)CABFE濾器下部濾器上蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第145頁(yè)．重金屬檢驗(yàn)中，加入硫代乙酰胺時(shí)溶液控制最正確pH值是（）A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第146頁(yè)．微孔濾膜法是用來(lái)檢驗(yàn)（）A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第147頁(yè)例1.中國(guó)藥典(年版)重金屬檢驗(yàn)法中，所使用顯色劑是（）A.硫化氫試液B.硫代乙酰胺試液C.硫化鈉試液D.氰化鉀試液E.硫氰酸銨試液藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第148頁(yè)例2.葡萄糖中進(jìn)行重金屬檢驗(yàn)時(shí)，適宜條件是（）A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結(jié)果需在黑色背景下觀察

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第149頁(yè)五）、砷鹽檢驗(yàn)法

（一）古蔡法

ChP（）BP（1998）

金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)氫與藥品中微量砷鹽反應(yīng)生成具揮發(fā)性砷化氫,遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色砷斑,與同條件下一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成砷斑比較,判斷砷鹽量.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml(1g/ml)1.原理對(duì)照法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第150頁(yè)遇HgBr2試紙生成黃色～棕色砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成砷斑比較。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第151頁(yè)反應(yīng)式以下：黃色棕色藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第152頁(yè)2.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備。（2）供試品需經(jīng)有機(jī)破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第153頁(yè)

古蔡氏法檢砷器8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HClZn粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第154頁(yè)④加鋅粒2g,馬上將裝妥導(dǎo)氣管B密塞與A瓶,置25-40℃水浴中,反應(yīng)45分鐘,取出溴化汞試紙,比較砷斑.①導(dǎo)氣管B中裝入醋酸鉛棉球②再于旋塞C平面上放兩片溴化汞試紙③樣品、對(duì)照品分別置于檢砷瓶中,加鹽酸5ml與水21ml,再加2.5%碘化鉀試液5ml與0.3%酸性氯化亞錫試液5滴,在室溫放置10分鐘2操作藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第155頁(yè)1)試劑作用a.KI作用——還原劑：As5+→As3+

五價(jià)砷生成AsH3反應(yīng)速度比三價(jià)砷速度慢,加入KI使五價(jià)砷還原為三價(jià)砷后再與活潑氫反應(yīng),以增大AsH3生成速度.3.討論藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第156頁(yè)

①還原劑(表現(xiàn)在2方面)Ⅰ.將五價(jià)砷還原為三價(jià)砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2作用藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第157頁(yè)

進(jìn)而促進(jìn)AsH3不停生成穩(wěn)定絡(luò)離子Ⅱ.將KI被氧化生成I2再還原為I-藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第158頁(yè)

c.PbAc2棉花作用

——排除硫化物干擾(1mgS2-)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第159頁(yè)2)古蔡氏法特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高(1gAs)缺點(diǎn)：Sb干擾對(duì)含銻藥品中砷鹽檢驗(yàn)不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.白田道夫法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第160頁(yè)

(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)silverdiethyldithiocarbamate

本法不但用于砷鹽限量檢驗(yàn),而且可用作微量砷鹽含量測(cè)定.藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第161頁(yè)

1.原理第一步：同古蔡氏法生成砷化氫第二步：砷化氫還原Ag-DDC溶液,產(chǎn)生紅色膠態(tài)銀.目視比色法儀器分析510nm藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第162頁(yè)

用有機(jī)堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生HDDC有利于反應(yīng)進(jìn)行。USP（24）用吡啶，ChP（）用三乙胺。

本法適合用于含Sb量小于500g供試品。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第163頁(yè)2.Ag-DDC法特點(diǎn)

a靈敏度高0.5gAs/30mlb可儀器測(cè)定,還可定量1g10g/40mlcSb干擾小，500g銻不干擾藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第164頁(yè).在藥品雜質(zhì)檢驗(yàn)中，其限量普通不超出百萬(wàn)分之十是（）A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽E.淀粉

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第165頁(yè).在用古蔡法檢驗(yàn)砷鹽時(shí)，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花目標(biāo)是（）A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第166頁(yè)．砷鹽檢驗(yàn)法中，在檢砷裝置導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花作用是（）A.吸收砷化氫B.吸收溴化氫C.吸收硫化氫D.吸收氯化氫E.吸收銻化氫

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第167頁(yè).古蔡氏法中，SnC12作用有（）A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊E.除去其它雜質(zhì)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第168頁(yè).Ag—DDC法檢驗(yàn)砷鹽原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用，生成物質(zhì)是（）A.砷斑B.銻斑C.膠態(tài)砷D.三氧化二砷E.膠態(tài)銀藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第169頁(yè).中國(guó)藥典（1995年版）收載古蔡法檢驗(yàn)砷鹽基本原理是（）

A.與鋅、酸作用生成H2S氣體B.與鋅、酸作用生成AsH3氣體C.產(chǎn)生氣體遇氯化汞試紙產(chǎn)生砷斑D.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑面積大小E.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑顏色強(qiáng)度

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第170頁(yè)例8.葡萄糖中砷鹽檢驗(yàn)，需要試劑應(yīng)有（）A．Pb2+標(biāo)準(zhǔn)液B．SnCl2試液C．KI試液D．ZnE．醋酸鉛棉花藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第171頁(yè)例9.Ag-DDC法檢驗(yàn)砷鹽時(shí)，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫作用為（）A．將As5+還原為As3+B．有利于AsH3生成反應(yīng)C．抑制SbH3生成D．形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣E．催化加速生成AsH3藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第172頁(yè)例10.古蔡氏法檢砷，藥典要求制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（）A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小決定E.以上都不對(duì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第173頁(yè)例11.古蔡氏法檢驗(yàn)所用溶液是()A.強(qiáng)堿性溶液B.強(qiáng)酸性溶液C.含稀鹽酸10ml/50ml溶液D.含稀硝酸10ml/50ml溶液E.含強(qiáng)氧化劑(硝酸或過(guò)硫酸銨)溶液藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第174頁(yè)96：[96—100]所含待測(cè)雜質(zhì)適宜檢測(cè)量為A.0.002mgB.0.01～0.02mgC.0.01～0.05mgD.0.05～0.08mgE.0.1～0.5mg

96：96.硫酸鹽檢驗(yàn)法中，50ml溶液中(E)96：97.鐵鹽檢驗(yàn)法中，50ml溶液中(C)96：98.重金屬檢驗(yàn)法中，35ml溶液中(B)96：99.古蔡氏法中，反應(yīng)液中(A)96：100.氯化物檢驗(yàn)法中，50ml溶液中(D)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第175頁(yè)97：[106—110]A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液E.硫氰酸鹽試液97：106．藥品中鐵鹽檢驗(yàn)（E）97：107．磺胺嘧啶中重金屬檢驗(yàn)（D）97：108．藥品中硫酸鹽檢驗(yàn)（B）97：109．葡萄糖中重金屬檢驗(yàn)（C）97：110．藥品中氯化物檢驗(yàn)（A）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第176頁(yè)例[1～5]雜質(zhì)檢驗(yàn)中所用酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1.氯化物檢驗(yàn)法（A）2.硫酸鹽檢驗(yàn)法（B）3.鐵鹽檢驗(yàn)法（B）4.重金屬檢驗(yàn)法（E）5.砷鹽檢驗(yàn)法（D）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第177頁(yè)目標(biāo)：檢驗(yàn)藥品中酸堿性雜質(zhì)適用對(duì)象：

(1)在工藝中使用過(guò)酸或堿處理藥品。(2)對(duì)酸堿不穩(wěn)定藥品,酯類(lèi)、酰胺類(lèi)。標(biāo)準(zhǔn)中表述：

“酸度”—pH低于7.0

“堿度”—pH高于7.0“酸堿度”—pH7.0兩側(cè)pH值六、酸堿度檢驗(yàn)法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第178頁(yè)檢驗(yàn)方法(1)酸堿滴定法:

用消耗滴定液體積來(lái)控制酸堿性雜質(zhì)量。(2)指示劑法(3)pH值法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第179頁(yè)更準(zhǔn)確pH測(cè)試儀器藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第180頁(yè)攜帶非常方便筆式pH計(jì)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第181頁(yè)七、溶液澄清度檢驗(yàn)法

檢驗(yàn)藥品中微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑原料藥普通應(yīng)作此項(xiàng)檢驗(yàn)。

1.檢驗(yàn)方法對(duì)照法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第182頁(yè)

2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液配制

中國(guó)藥典要求用濁度標(biāo)準(zhǔn)液作為澄清度檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。反應(yīng)原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第183頁(yè)1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個(gè)級(jí)號(hào)）藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第184頁(yè)3.判斷藥典中要求“澄清”，系指供試品溶液澄清度相同于所用溶劑，或未超出0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。4.溶劑：水、酸、堿、有機(jī)溶劑有機(jī)酸堿金屬鹽類(lèi)藥品強(qiáng)調(diào)用“新沸過(guò)冷水”。藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第185頁(yè)檢驗(yàn)方法(Ch.P)室溫供試品溶液等量分別置于配正確比濁用玻璃管中濁度標(biāo)準(zhǔn)液暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下照度1000lx水平方向觀察、比較檢驗(yàn)藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第186頁(yè)濁度標(biāo)準(zhǔn)液硫酸肼烏洛托品

水*甲醛腙濁度標(biāo)準(zhǔn)液：貯備液、原液、比濁用液藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第187頁(yè)九、溶液顏色檢驗(yàn)法

控制藥品中有色雜質(zhì)限量方法。

ChP()采取三種方法檢驗(yàn)。

第一法目視比色法即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較方法，全波長(zhǎng)范圍定性觀察藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第188頁(yè)第一法：目視比色法黃綠色黃色橙黃色橙紅色棕紅色比色用重鉻酸鉀液比色用硫酸銅液比色用氯化鈷液水藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第189頁(yè)觀察方法

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第190頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)比色液配制

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第191頁(yè)第二法分光光度法單一波長(zhǎng)定量第三法色差計(jì)法全波長(zhǎng)范圍定量本法是經(jīng)過(guò)色差計(jì)直接測(cè)定溶液透視三刺激值，對(duì)其顏色進(jìn)行定量表述和分析方法。測(cè)色儀器普通為光電積分型色差計(jì)

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第192頁(yè)色差值標(biāo)準(zhǔn)液供試液水第三法：色差計(jì)法:原理：藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第193頁(yè)十、易炭化物檢驗(yàn)法

檢驗(yàn)藥品中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色微量有機(jī)雜質(zhì)。

方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。

藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第194頁(yè)對(duì)照液：（1）“溶液顏色檢驗(yàn)”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按要求方法配成對(duì)照液；藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第195頁(yè)比色：同置白色背景前，平視觀察比較。（3）高錳酸鉀液藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第196頁(yè)檢驗(yàn)不含金屬有機(jī)藥品或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥品中混入無(wú)機(jī)雜質(zhì)(金屬氧化物或無(wú)機(jī)鹽類(lèi))。1.原理

樣品炭化后+H2SO4濕潤(rùn)→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘?jiān)蛩峄曳郑┫蘖科胀?.1%～0.2%十、熾灼殘?jiān)鼨z驗(yàn)法藥物的雜質(zhì)檢查專家講座第197頁(yè)2