抗菌藥物臨床應(yīng)用新進(jìn)展

自1928年蘇格蘭人亞力山大?弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1938年青霉素被提純?yōu)樗幬飸?yīng)用于臨床，至今有幾十年歷史，抗菌素治療的出現(xiàn)代表許多感染性疾病可以控制和治愈的歷史里程碑。但是，隨著抗菌素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性問題現(xiàn)已成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)。在防治細(xì)菌耐藥性及傳播的綜合措施中，合理應(yīng)用抗菌藥和繼續(xù)尋找新的治療耐藥感染的有效藥物是重要的環(huán)節(jié)。一、抗菌藥物應(yīng)用怎樣才為“合理”

建議掌握下列幾個(gè)原則：聯(lián)合用藥的適應(yīng)征：①嚴(yán)重感染；②混合感染；③病原未明的中度以上感染；④特殊部位感染；⑤為保持療效又要降低毒性的選擇，如二性霉素B－與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥應(yīng)選擇具有協(xié)同作用（俗稱1＋1>2）或相加作用（1＋1＝2）的藥物。原則上不選擇可能發(fā)生拮抗（1＋11）的藥物。

抗菌藥物分類

繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑（I類）（II類）（III類）（IV類）青霉素類氨基糖甙類四環(huán)素類磺胺類頭孢素類多粘菌素類大環(huán)酯類卷曲霉素氨曲南桿菌肽氯霉素紫霉素亞胺培南林可霉素萬古霉素呋喃類磷霉素利福霉素喹諾酮類聯(lián)合用藥時(shí)：I類＋I(xiàn)I類可獲協(xié)同作用；I＋I(xiàn)II類可能發(fā)生拮抗作用；II＋I(xiàn)II類、II＋I(xiàn)V類可獲得協(xié)同或相加作用，III＋I(xiàn)V類是相加作用，I＋I(xiàn)V類常為無關(guān)作用。故聯(lián)合用藥一般避免I＋I(xiàn)II類的聯(lián)合。2、盡快取得病原體資料、參照藥物敏感情況選擇用藥。在病原體未檢出前，可按病情采用針對(duì)性最可能的致病菌選擇用藥。3、掌握每種抗菌藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以發(fā)揮每一種抗菌藥物最突出的藥理作用，以取得最佳療效。用藥的方法也要合理有效，其原因取決于藥物的半衰期。如大多數(shù)青霉素類和泰能半衰期在1小時(shí)左右，頭孢菌素（第三代的個(gè)別產(chǎn)品及第四代除外）的半衰期大多在1－2小時(shí)，故宜將一日需要量分多次給藥。同時(shí)，抗菌素后續(xù)作用（或稱后效應(yīng)Post-antibioticeffect,PAE）亦影響用藥方法。試驗(yàn)表明：氨基糖甙類在體外PAE為1－3h，體內(nèi)4－8h對(duì)金葡菌、肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌等仍有作用；PAE為延長給藥間期，減少給藥次數(shù)提供了合理依據(jù)。如氨基糖甙類給藥由每日2－3次改為每日1次后，療效和毒副作用均無差別。5、療程要適當(dāng)和更換要及時(shí)，一般抗菌藥物用至體溫正常、癥狀消退后3－5天可考慮停藥。但若遇下列疾病就適可延長使用時(shí)間：金葡菌肺炎、膿毒血癥一般用4－6周；肺膿瘍一般用8－12周，感染性心內(nèi)膜炎一般用6－8周；傷寒一般用2－3周；菌血癥（敗血癥）用至體溫正常、癥狀消退后10－14天；若應(yīng)用抗菌藥物有效，應(yīng)用48小時(shí)后，最遲72小時(shí)后體溫高峰應(yīng)有所下降（注意應(yīng)除外用退熱藥皮應(yīng)用腎上腺及質(zhì)激素的影響），其他感染的表現(xiàn)應(yīng)用一定程度好轉(zhuǎn)。若無此表現(xiàn)則表示所選抗菌藥物可能不合適，應(yīng)及早更換或調(diào)整有效的抗菌藥物。（二）須了解細(xì)菌耐藥資料2、噁唑烷酮類利奈唑胺（Linezolid）為抑菌劑，但對(duì)鏈球菌及厭氧菌具殺菌作用。對(duì)革蘭陽性菌有強(qiáng)大作用，如MSSA、MRSA、MRSE、糞腸球菌及屎腸球菌（萬古霉素敏感及耐藥株）、鏈球菌屬、青霉素敏感及耐藥肺炎鏈球菌（PSSP、PRSP）等；對(duì)厭氧菌包括部分脆弱擬桿菌、結(jié)核桿菌及其他分枝桿菌亦有良好的抗菌作用。半衰期5－7h。由于該藥獨(dú)特的作用特點(diǎn)，故與其他蛋白合成抑制（如大環(huán)內(nèi)酯類）間無交叉耐藥性。本藥對(duì)MRSA等多重耐藥革蘭陽性菌療效優(yōu)于萬古霉素。本品不宜用于小兒，推薦使用于萬古霉素?zé)o效的革蘭陽性菌引起的嚴(yán)重感染。3、新的糖肽類抗菌素①替考拉寧（Telcoplanin，壁霉素）作用限于革蘭陽性細(xì)菌。對(duì)多數(shù)金葡萄（MSSA、MRSA）、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素、對(duì)CNS的作用與萬古霉素相似，但約1/3的溶血葡萄球菌耐藥。本品適用于各種耐藥革蘭陽性菌感染，對(duì)耳肝腎毒性低于萬古霉素，特別適用于萬古霉素難于接受者。與環(huán)孢素A聯(lián)用不增加其腎臟毒性，但與萬古霉素有交叉過敏，紅人綜合癥少見，不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、發(fā)熱等。②Oritavancin(Ly333328）為半合成糖肽類藥物，作用機(jī)制與萬古霉素相似。4、酮內(nèi)酯類（Ketolides）本品屬大環(huán)內(nèi)酯類，作用機(jī)理與大環(huán)內(nèi)酯類相同。對(duì)MSSA屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、糞腸球菌均有良好作用；對(duì)李斯特菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、支原體、衣原體、革蘭陽性厭氧菌均有良好作用。適用于社區(qū)呼吸道感染。6、達(dá)托霉素（Daptomycm）本品為酸性酯肽類合成抗生素，對(duì)各種革蘭陽性菌均有強(qiáng)大的殺滅作用。7、晚霉素類（Everrlimicins）抗菌譜與萬古霉素相似，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌包括MRSA、MRCNS、VRE及某些革蘭陰性菌和革蘭陽性厭氧球菌、艱難梭菌等厭氧菌具有抗菌作用，本品對(duì)各種革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素及奎奴普?。_(dá)福普汀。8、新的氟喹諾酮類這類藥具有以下特點(diǎn)：①對(duì)革蘭陽性球菌抗菌活性增強(qiáng)，如葡萄菌屬（包括MRSA、MRCNS），化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌（PSSP、PRSP）、糞腸球菌、屎腸球菌等，但對(duì)環(huán)丙沙星耐藥者仍耐藥。②對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強(qiáng)。③加強(qiáng)對(duì)衣原體屬（肺衣原體、沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體）、肺炎支原體、軍團(tuán)菌、弓形蟲、結(jié)核分枝桿菌及其他分枝桿菌的作用。④對(duì)革蘭陰性桿菌仍保留良好的抗菌活性。新開發(fā)的品種有加替沙星（Gatifloxacin）、莫昔沙星（Moxifloxacin）已獲上市。而司帕沙星（Sparfloxacin）、因有光毒性、格帕沙星（Grepafloxacin）因有心臟毒性、曲伐沙星（Trovfloxacin）因有肝毒性均限制使用新氟喹諾酮類藥物擴(kuò)大了抗菌譜，因此在原有適應(yīng)征的基礎(chǔ)上，可能適用于社區(qū)上、下呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染或某些分枝桿菌感染等。（二）抗革蘭陰性菌新藥1、阿貝卡星（Arbekacin）為氨基甙類抗菌素地貝卡星衍生物。抗菌譜與其他氨基糖甙類相似，抗菌作用略優(yōu)于阿米卡星。對(duì)慶大霉素、妥布霉素等耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌多數(shù)對(duì)本品敏感；日本已批準(zhǔn)本藥用于MRS及頭孢烯類耐藥金葡菌敗血癥及肺炎，可單用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于MRSA與革蘭陰性桿菌的混合感染。成人劑量200mg/d靜脈滴注。3、法羅培南酯本藥屬青霉烯類。對(duì)MSSA、鏈球菌及肺炎鏈球菌（包括耐青霉素株）、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等有強(qiáng)大抗菌作用；對(duì)腸桿科細(xì)菌、李斯特菌、彎曲菌屬、幽門螺桿菌等敏感，多數(shù)厭氧菌包括擬桿菌屬敏感。臨床試用于細(xì)菌性肺炎、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染及婦產(chǎn)科感染等。。三、對(duì)多重耐藥的非發(fā)酵革蘭陰性菌有效的較新型抗菌藥目前較常用辦法是－內(nèi)酰胺類抗菌藥，聯(lián)合應(yīng)用氨基糖甙類或喹諾酮類藥。較新的頭孢四代抗菌藥頭孢克定、頭孢吡肟、頭孢匹羅等亦具有新的抗菌譜。有多重耐藥特性的不動(dòng)桿菌屬（伯曼不動(dòng)桿菌）和嗜麥芽窄食單胞菌等已成為ICU內(nèi)危重患者和免疫抑制病人的重要病菌。尋找有效的藥物較為重要。碳青霉烯類藥物仍是較為有效的藥物之一。（一）

頭孢菌素類新藥1、頭孢克定（Cefclidin）屬第四代頭孢菌素，抗菌譜較廣，對(duì)絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌，尤其是腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用。對(duì)部分革蘭陽性菌和厭氧菌亦有抗菌作用。最突出的特點(diǎn)是具有高度抗銅綠假單胞菌活性。是目前抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的抗菌素之一。3、頭孢匹羅（Cefporome）屬第四代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌及部分厭氧菌均具有強(qiáng)的抗菌活動(dòng)。對(duì)-內(nèi)酰胺酶有高的穩(wěn)定性。目前認(rèn)為本品對(duì)青霉素敏感和耐藥的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的抗菌活性在第三、四代頭孢菌素中最強(qiáng)。對(duì)多數(shù)不動(dòng)桿菌敏感。但對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性僅是頭孢他定的1/2。（一）

單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（Aztreonam,君刻單）本品對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)抗菌活性，對(duì)多種質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；與氨基糖甙類有協(xié)同作用。主要用于革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌感染，以及對(duì)青霉素、頭孢菌素過敏者的革蘭陰性菌感染。四、抗菌藥物使用方法的進(jìn)展

抗菌藥物使用方法有多種，亦有學(xué)者提出新的使用方法：（一）升級(jí)治療策略與方法

這種方法已延續(xù)應(yīng)用多年。對(duì)細(xì)菌感染患者在來不及得致病菌及藥敏報(bào)告前，僅能憑借經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療，一般憑借經(jīng)驗(yàn)采用一線抗菌藥物。若效果不佳，則改用二線藥物。也即是從抗菌活力和抗菌譜方面，采用升級(jí)的治療策略和方法。此種方法的優(yōu)點(diǎn)在于患者既能得到及時(shí)的治療，又能減少耐藥菌株的發(fā)生。若一線用藥有效，則不用二線抗菌譜廣的藥物，可減少耐藥菌株的出現(xiàn)。適用于社區(qū)感染及輕、中度感染。缺點(diǎn)：若選擇不當(dāng)特別是重度感染，可致病情得不到控制，損失搶救時(shí)機(jī)，且有可能產(chǎn)生耐藥菌株。（二）降階梯治療這是近年來提出應(yīng)用抗菌藥物的新策略和新方法。它是抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的一種方案。它具有兩個(gè)特性：（1）開始即使用抗菌譜廣、抗菌活力強(qiáng)的抗菌藥，祈望能覆蓋所有可能的致病菌；（2）隨后（48-72小時(shí)）根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果及藥敏試驗(yàn)，改用針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗菌素。降階梯治療的步驟有二：起始即用廣譜強(qiáng)力的抗菌素治療，以防止患者病情迅速惡化；隨后，根據(jù)病原體檢查結(jié)果、藥敏報(bào)告及臨床反應(yīng)適時(shí)地降階梯換用針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗菌素，可防止細(xì)菌耐藥，有可能減少費(fèi)用。目前認(rèn)為降階梯治療比較適合的治療對(duì)象：1、高度懷疑患者為耐藥菌感染及明顯具有死亡危險(xiǎn)因素的患者；2、重癥肺炎（高熱、呼吸頻率快、感染性休克患者）；3、在ICU病房中內(nèi)獲得性肺炎患者（特別是曾接受抗菌藥物治療、住院時(shí)間長、進(jìn)行機(jī)械通氣患者；4、免疫功能低下（如惡性血液病化療后骨髓抑制、器官移植后長期服用免疫抑制劑患者等）發(fā)生中、重度感染患者。5、年齡大，臟器儲(chǔ)備功能欠佳，出現(xiàn)急性中、重度以上感染患者。降階梯治療的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)上述5種感染對(duì)象，為了謀求有效的治療，為了改變升級(jí)治療策略和方法的被動(dòng)局面，治療上遵循積極主動(dòng)的策略，不失時(shí)機(jī)地把抗菌活性強(qiáng)和抗菌譜廣的二線抗菌藥物，提到一線使用。待病勢(shì)得到有效控制，并根據(jù)病原體診斷和藥敏結(jié)果，改用針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗菌素。祈望用藥及時(shí)有效，為病勢(shì)的發(fā)展獲得轉(zhuǎn)機(jī)，爭(zhēng)取治愈的機(jī)會(huì)和康復(fù)的前景。其缺點(diǎn)有容易引起菌群失調(diào)進(jìn)而誘發(fā)二重感染和容易促使銅綠假單胞菌耐藥的可能。

（三）策略性換藥的治療所謂策略換藥是指采用抗菌活性和抗菌譜與第三代頭孢菌素相當(dāng)?shù)囊约皼]有明顯耐藥的抗菌素的思路來進(jìn)行替代換藥的策略和方法。能夠發(fā)揮這類作用的抗菌素是第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）和碳青霉烯類以及頭霉素（頭孢西丁、頭孢美唑、拉氧頭孢、頭孢替坦）。用頭孢吡肟作為策略換藥聯(lián)合喹諾酮類藥，對(duì)惡性血液病化療后骨髓抑制的中、重度感染有良好的抗菌效果。碳青霉烯類（如泰能、美平等）對(duì)超廣譜內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶具有較好的穩(wěn)定性，但藥用久后易致菌群失調(diào)和二重感染。降階梯治療的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：降階梯治療的核心是發(fā)揮碳青霉烯類（如泰能、美平等）在抗菌活性和抗菌譜廣的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。從無法采用針對(duì)致病菌選用有效的窄譜或其他廣譜抗菌藥進(jìn)行治療的方面，通過廣覆蓋幾乎能起到萬無一失的作用和效果。由于保險(xiǎn)系數(shù)大，對(duì)臨床醫(yī)生有較大吸引力。缺點(diǎn)：容易導(dǎo)致二重感染、菌群失調(diào)，還可以引發(fā)銅綠假單胞菌耐藥。甚至導(dǎo)致耐碳青霉烯類菌株產(chǎn)生。因此，為了避免上述缺點(diǎn)，選用碳青霉烯類應(yīng)定位在醫(yī)院內(nèi)感染的重癥患者，且要做到既果斷用藥，又要及時(shí)停藥。不能長時(shí)間用藥。策略性換藥的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：策略性換藥目前關(guān)鍵藥物為頭孢吡肟，其在抗菌活力抗菌譜方面均有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)革蘭陰性菌抗菌活力強(qiáng)于頭孢三代，同時(shí)增加了對(duì)頭孢三代對(duì)革蘭陽性菌的覆蓋不足的缺點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)酶活性低，對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌株的抗菌活性較高。不易產(chǎn)生二重感染、菌群失調(diào)和銅綠假單胞菌的耐藥菌株。缺點(diǎn)：馬斯平（頭孢吡肟）的抗菌譜不及碳青霉烯類（如泰能和美平）廣，抗菌活性亦較碳青霉烯類稍差。因此，在患者病程較長，后續(xù)病情復(fù)雜多變的感染性疾病，采用頭孢吡肟進(jìn)行策略性換藥為上策。五、克服細(xì)菌耐藥的建議（1）合理使用抗菌藥物（2）使用抗菌藥物方法應(yīng)恰當(dāng)