大內(nèi)科學(xué)術(shù)活動第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四病例1女性，33歲；SLE反復(fù)流產(chǎn)2次；下肢DVTaCL（-）；LA（—）；抗2GP1（-）診斷？第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四病例2女性，26歲；血小板減少----SLEaCL（+++）；LA（—）；抗2GP134.5u/L強(qiáng)的松5mg/d，阿司匹林75mg/d；妊娠8周自然流產(chǎn)一次；下次懷孕如何預(yù)防流產(chǎn)？第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

病例3男性，23歲，半年前發(fā)作胸痛，診“肺栓塞”，溶栓治療；

1周前下肢深靜脈血栓；PLT:11~15X109/LaCL（++++）治療？第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四病例4

女性，33歲；反復(fù)流產(chǎn)和死胎三次；第一次，孕2月時自然流產(chǎn)；第二次，孕5月時胎兒異常，引產(chǎn)；胎兒畸形；第三次，孕2月時人工流產(chǎn)；aCL（+）X1次，aCL（-）X1次；2GP1：22.4u/LAPS？第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抗磷脂綜合征的定義

是一種以反復(fù)動靜脈血栓形成、自發(fā)性流產(chǎn)以及持續(xù)的血清抗磷脂抗體陽性為主要特征的自身免疫性疾病。特點:一是血栓形成或病態(tài)妊娠——臨床表現(xiàn)另一個是持續(xù)的抗磷脂抗體陽性——血清學(xué)第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四天然抗體產(chǎn)生過多；感染后發(fā)生的分子模擬現(xiàn)象；在血小板活化和細(xì)胞凋亡過程中磷脂成分暴露；心磷脂過氧化；有或無抗血小板抗體的血小板活化以及基因易感性等。觸發(fā)aPL產(chǎn)生的因素第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抗磷脂抗體的靶抗原第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抗磷脂抗體*狼瘡抗凝物（Lupusanticoagulants，LA）*抗心磷脂抗體（Anticardiolipinantibodies，aCL)

*抗2-糖蛋白I抗體（Anti-2-glycoprotein-Iantibodies，

anti-2-GPI)第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抗磷脂抗體*狼瘡抗凝物（LA）是一種抗磷脂成分的抗體。

檢測方法

白陶土部分凝血活酶時間（APTT)

蛇毒試驗（dRVVT)

白陶土凝集時間（KCT）第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抗磷脂抗體LA的實驗室檢測標(biāo)準(zhǔn)：①磷脂依賴的凝血篩選試驗延長;（APTT、dRVVT、KCT）②采用正常的乏血小板混合血漿不能糾正；③外源性磷脂能縮短或糾正延長的篩選試驗；④排除其他抗凝物存在，如肝素和FⅧ抑制劑等。

1995年SSCSSLA提出第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

在診斷APS方面：LA較ACL特異性強(qiáng),但敏感性差。抗2-GPI抗體具有LA活性,與血栓的相關(guān)性比aCL強(qiáng)抗磷脂抗體第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四抑制內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的產(chǎn)生；誘導(dǎo)血小板的促凝作用；纖溶的異常；干擾血栓調(diào)節(jié)素－蛋白S－蛋白C旁路；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞的促凝活性；引起AnnexinV細(xì)胞保護(hù)的破壞；導(dǎo)致妊娠期間粘附分子的異常表達(dá)。aPL介導(dǎo)的血栓形成的分子機(jī)制第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四APLTF表達(dá)單核細(xì)胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞AT系統(tǒng)PtHS-ATⅢ相互作用及TAT形成TXA2，Xa產(chǎn)生TF表達(dá),Cox-2t-PA,PAF,PGI2

TXA2/PGI2失衡PC活化PSAPL第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)血栓形成產(chǎn)科表現(xiàn)第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四靜脈血栓 70%動脈血栓 30%動靜脈血栓 5%微血管血栓

1-5%臨床表現(xiàn)血栓形成第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四四肢：四肢壞疽、下肢潰瘍及深靜脈血栓形成；心和肺：二尖瓣損害，心梗，肺栓塞及肺高壓；腦：腦血栓、栓塞，短暫性腦缺血（TIA）；腎：腎靜脈和腎動脈血栓形成，惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭；腹部血管：腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征皮膚：網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍；內(nèi)分泌器官：腎上腺皮質(zhì)功能不全（阿狄森?。?；眼：視網(wǎng)膜動、靜脈血栓；一過性黑蒙；APS的血栓臨床特征：第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

胎盤血管的血栓形成導(dǎo)致胎盤功能不全，引起宮內(nèi)發(fā)育遲滯、反復(fù)流產(chǎn)。發(fā)生率10%-25%。一般發(fā)生在妊娠10周以后的流產(chǎn)。在第34周或之前發(fā)生先兆子癇或妊高癥以及嚴(yán)重的胎盤功能不足所致的早產(chǎn)。產(chǎn)科臨床表現(xiàn)第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四診斷Alarcon-SegoviaAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1992）SapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四SapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）確診APS至少需要同時存在一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條實驗室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn):實驗室標(biāo)準(zhǔn):1.血管栓塞：2.病態(tài)妊娠：第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四診斷APS必須具備至少一項臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項實驗室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)1.血管血栓形成:

任何組織或器官發(fā)生1次或1次以上的動脈、靜脈或小血管血栓形成的臨床事件,血栓必須采用客觀的經(jīng)過驗證有效的標(biāo)準(zhǔn)證實。組織學(xué)證實的血栓,必須是血栓部位的血管壁沒有炎癥的明顯證據(jù)。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四2.病態(tài)妊娠:(a).1次或1次以上無法解釋的形態(tài)正常的胎齡≥10周的胎兒死亡,胎兒形態(tài)正常必須經(jīng)超聲或?qū)μ旱闹苯訖z查證實,或(b).1次或1次以上的（形態(tài)正常的新生兒）于妊娠34周之前因(i)按標(biāo)準(zhǔn)定義確診的子癇或重度先兆子癇或

(ii)具有公認(rèn)的胎盤功能不全特征所致的早產(chǎn),或(c).連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周以前發(fā)生的無法解釋的自然流產(chǎn),排除母體解剖、激素異常及雙親染色體異常所致對于有1種以上病態(tài)妊娠患者的研究,強(qiáng)烈建議研究者按照上述a、b或c等3種類型將研究對象進(jìn)行分型。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四實驗室標(biāo)準(zhǔn)按照國際血栓止血協(xié)會指南(LAs/磷脂依賴抗體科學(xué)研究小組)檢測到血漿中存在狼瘡抗凝物(LA)至少2次,每次間隔至少12周。2.采用標(biāo)準(zhǔn)化ELISA法在血清或血漿中檢測到中/高滴度(如>40GPL或MPL,或>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))的IgG和/或IgM類aCL抗體至少2次,間隔至少12周。3.采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA并按推薦的操作規(guī)程在血清或血漿中檢測到抗β2-GPⅠ抗體IgG和/或IgM型(滴度>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))至少2次,間隔至少12周。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）分類標(biāo)準(zhǔn)注釋：1．若aPL陽性與臨床表現(xiàn)的時間間隔少于12周或大于5年,應(yīng)避免診斷為APS2．沒有理由將同時有血栓栓塞的先天性或獲得性因素的患者排除于APS試驗之外，但應(yīng)根據(jù)有或無血栓附加危險因素將APS患者分為兩個亞組。3．既往的血栓事件作為一項臨床標(biāo)準(zhǔn),條件是血栓事件經(jīng)合適的診斷方法確定同時沒有其它診斷,也未發(fā)現(xiàn)造成栓塞的原因。4．淺表靜脈栓塞不能作為臨床標(biāo)準(zhǔn)。5．公認(rèn)的胎盤功能不全特征包括:

(i)胎兒監(jiān)測出現(xiàn)異常或不安全,如無反應(yīng)性非壓力試驗提示有胎兒缺氧,

(ii)多普勒血流流速波形分析異常提示有胎兒缺氧,如臍動脈內(nèi)舒張末期血流缺如,

(iii)羊水過少,如羊水指數(shù)為5cm或更少,或

(iv)產(chǎn)后體重小于該孕期第10百分位數(shù)。第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四APS可分為:

原發(fā)性抗磷脂綜合征（Primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS）繼發(fā)性抗磷脂綜合征（Secondaryantiphospholipidsyndrome，SAPS）繼發(fā)病因：1．自身免疫性疾病

SLERASSC等2．腫瘤第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論：1，兩組患者臨床表現(xiàn)相似；2，許多繼發(fā)性APS患者患有SLE。SLE與APS之間的界限值得進(jìn)一步思考。可能診斷合并SLE(或其它疾病)更合適。研討小組建議不采用“繼發(fā)性”APS這個術(shù)語。歐洲多中心研究對PAPS和SAPS進(jìn)行了比較第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

新的APS臨床亞型1）可能的APS（probableAPS）或前APS（pre－APS）：

aPL陽性，臨床表現(xiàn)提示APS，如網(wǎng)狀青斑、舞蹈癥、血小板減少、流產(chǎn)和心臟瓣膜病變等，但缺乏符合確診標(biāo)準(zhǔn)的血栓形成或反復(fù)流產(chǎn)等指標(biāo)，這類患者可診為前APS。2）血清陰性APS（seronegativeAPS，SNAP）：有典型的APS臨床表現(xiàn)，如動、靜脈血栓，但aPL、LA、抗2－GPI抗體和其他可以檢測的aPL均陰性。3）肯定的APS（definiteAPS)第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四新的APS臨床亞型3）災(zāi)難性APS：也稱惡性APS，

診斷主要有以下四條標(biāo)準(zhǔn)：

a）三個或三個以上器官，系統(tǒng)或組織受累的證據(jù)；

b）臨床癥狀在一周之內(nèi)出現(xiàn)；

c）至少有一個器官或組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實；

d）實驗室檢查存在aPL（LA或者aCL或者抗β2–GP1）。

第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四CAPS臨床表現(xiàn)主要包括兩方面:①.多臟器血栓②.全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)SIRS在近年CAPS研究中較為關(guān)注。其臨床特點與多種細(xì)胞因子有關(guān),包括TNF-αIL-1、IL-6、IL-18及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子等第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四新的APS臨床亞型4）微血管性APS（microangiopathicAPS，MAPS）：指無大血管血栓形成，而表現(xiàn)為微血管血栓和aPL陽性。包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒癥綜合征（HUS）和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）。無大血管血栓形成的CAPS患者可歸類于MAPS。第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四新的APS臨床亞型其它臨床亞型還包括aPL陽性，但無臨床癥狀者：藥物誘發(fā)的抗磷脂綜合征、感染相關(guān)的抗磷脂綜合征、惡性腫瘤相關(guān)的抗磷脂綜合征。第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四APS的治療：治療目的：防止血栓和流產(chǎn)的再發(fā)生。治療方法：抗凝治療激素及免疫抑制劑治療對癥支持治療第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四充分抗凝是APS治療的關(guān)鍵?；居盟帪楦嗡亍⑷A法令、阿司匹林

APS的抗凝治療：第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四Crowther,MAetal.的研究表明（114例前瞻性研究）APS的華法令抗凝治療：結(jié)果:1.血栓復(fù)發(fā)率：INR,3.1~4.0,為10.7%;INR,2.0~3.0，為3.4%;2.兩組病人出血發(fā)生率分別為2.2%和3.6%兩組比較差異無顯著性.NEnglJMed2003;349:1133結(jié)論:中等強(qiáng)度華法令(INR,2.0~3.0)治療更適宜第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四APS的抗凝治療：抗血小板制劑:

阿司匹林:單用阿司匹林效果不明顯

Clopidogrel:是另外一種抗血小板制劑,

適用于阿司匹林過敏患者羥基氯喹:

可能有抗血小板的作用第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四激素和免疫抑制劑:

一般不用，當(dāng)合并嚴(yán)重血小板減少或溶貧或發(fā)生暴發(fā)性APS或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害時可應(yīng)用.第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四

目前被廣泛接受的治療原則1）無癥狀性aPL陽性：首先，aPL陽性但無血栓或病態(tài)妊娠的患者應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等。此外，可以考慮口服小劑量阿司匹林預(yù)防治療，但目前尚無臨床試驗證實其有效性。2）SLE患者出現(xiàn)無癥狀的aPL陽性：在隊列研究中已證實，