創(chuàng)新藥行業(yè)現(xiàn)狀分析及發(fā)展前景報告

針對心腦血管疾病、自身免疫性疾病、婦兒科疾病、消化科疾病等中醫(yī)優(yōu)勢病種，挖掘經(jīng)典名方，開發(fā)復方、有效部位及有效成分中藥新藥，加快推動療效確切、臨床價值高的中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。針對已上市品種，運用現(xiàn)代科學技術深挖臨床價值，明確優(yōu)勢治療領域，開發(fā)新的適應癥。開展藥品上市后療效、安全、制劑工藝和質量控制再評價，實現(xiàn)新藥國際注冊的突破。重點發(fā)展中藥成分規(guī)?；咝Х蛛x與制備技術，符合中藥特點的緩控釋、經(jīng)皮和粘膜給藥、物理改性和掩味等新型制劑技術，提升生產(chǎn)過程質量控制水平，提高檢驗檢測技術與標準。代謝疾病藥物市場概覽代謝是指食物在人體消化系統(tǒng)中分解為更基本的成分，如蛋白質、碳水化合物（糖）和脂肪等。當這些生理機制出現(xiàn)問題的時候就會產(chǎn)生代謝疾病。代謝疾病既可以是遺傳的，稱為遺傳性代謝缺陷，也可以后天獲得。代謝疾病有多種類型，其中最常見的包括糖尿病、痛風、非酒精性脂肪性肝炎等。隨著人們飲食結構的變化以及生活方式的改變，國內糖尿病、高尿酸血癥及痛風等代謝疾病患者人數(shù)不斷上升并呈現(xiàn)出年輕化趨勢，將進一步加重醫(yī)療費用負擔。中國代謝藥物市場銷售近年來一直呈現(xiàn)平穩(wěn)增長趨勢，2021年市場規(guī)模達到967億元，在過去5年的復合年增長率達到7．3%。藥物研發(fā)的進展使得中國代謝藥物市場未來幾年也處于上升態(tài)勢。預計中國代謝藥物市場在2025年將會達到1，439億元，到2030年達到2，304億元。醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況及發(fā)展趨勢在老齡化加劇、社會醫(yī)療衛(wèi)生支出增加和研發(fā)投入增加等因素的共同影響下，全球醫(yī)藥市場在過去保持著穩(wěn)定增長，全球醫(yī)藥市場規(guī)模由2016年的11，530億美元增長至2020年的12，988億美元，2016年至2020年全球醫(yī)藥市場規(guī)模復合年增長率為3．0%。目前全球醫(yī)藥市場主要由化學藥和生物藥兩部分組成，化學藥仍是全球醫(yī)藥市場最主要的組成部分。2020年全球化學藥市場規(guī)模達到10，009億美元，占全球醫(yī)藥市場規(guī)模的77．1%。預計到2025年，全球化學藥市場將達到11，513億美元，并于2030年達到12，194億美元。在市場驅動力的高速增長下，中國醫(yī)藥市場保持增長。2017年，中國醫(yī)藥市場規(guī)模達到約1．4萬億元，并在接下來五年以2．7%的年復合增長率增長至2021年的1．6萬億元。預計未來5年內，中國醫(yī)藥市場將會以6．7%的年復合增長率于2025年達到2．1萬億元，并于2030年超過2．7萬億元。不同于全球醫(yī)藥市場，中國醫(yī)藥市場主要由三個板塊構成，即化學藥，生物藥以及中藥。其中，以小分子靶向藥為未來新藥開發(fā)主力的化學藥仍將在近幾年保持其優(yōu)勢地位，穩(wěn)步增長。自身免疫抑制劑市場分析熱休克蛋白（HeatShockProteins，HSPs）是生物體在應激狀態(tài)（病毒感染、缺氧、DNA損傷、高溫、癌細胞等）下誘導合成一組高度保守的蛋白，故又稱為應激蛋白，廣泛存在于真核及原核生物中。根據(jù)同源程度及分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等幾個家族，它們具有廣泛的生物學功能，在細胞生長、發(fā)育、分化、基因轉錄、蛋白質合成、折疊、運輸、分解、細胞骨架功能等多方面發(fā)揮重要作用。HSP90單體主要由三個保守的結構域組成：N端結構域（N-terminaldomain，NTD），能夠結合ATP或與輔助分子伴侶相互作用，緊連著富含電荷的可變長度連接區(qū)域；中間結構域（Middledomain，MD），含有客戶蛋白和輔助分子伴侶結合位點；C端結構域（C-terminaldomain，CTD），其二聚化結構域具有保守的五肽片段（MEEVD），能夠錨定包含三角四肽重復結構域（Tetratricopeptiderepeatdomain，TPR）的輔助分子伴侶。NTD已成為HSP90抑制劑的主要作用靶點，通過與HSP90NTD的ATP結合位點競爭性結合，發(fā)揮HSP90活性抑制作用。截至2022年6月30日，國內外尚未有HSP90抑制劑獲批，BEBT-305是全球唯一針對銀屑病治療的處于臨床研究階段HSP90抑制劑。醫(yī)療器械重點發(fā)展高場強超導磁共振和專科超導磁共振成像系統(tǒng)，高端CT設備，多模態(tài)融合分子影像設備PET-CT和PET-MRI，高端彩色多普勒超聲和血管內超聲，血管數(shù)字減影X射線機（DSA），高清電子內窺鏡等。提高核心部件生產(chǎn)水平，重點包括CT球管，磁共振超導磁體和射頻線圈，PET晶體探測器，超聲單晶探頭、二維面陣探頭等新型探頭，X線平板探測器，內窺鏡三晶片攝像系統(tǒng)等。重點發(fā)展高通量生化分析儀、免疫分析儀、血液細胞分析儀、全實驗室自動化檢驗分析流水線（TLA）及相關試劑，單分子基因測序儀及其他分子診斷儀器，新型即時檢測設備（POCT）。加強體外診斷設備、檢測試劑、信息化管理軟件和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的整合創(chuàng)新，加快檢測試劑標準建立、溯源用標準物質研制和新試劑開發(fā)。重點發(fā)展高能直線加速器及影像引導放射治療裝置，骨科和腹腔鏡手術機器人，血液透析設備及耗材，人工肝血液凈化設備及耗材，眼科激光治療系統(tǒng)，高端治療呼吸機，移動ICU急救系統(tǒng)，除顫儀，中醫(yī)治療設備等。重點發(fā)展全降解冠脈支架，心臟瓣膜，可降解封堵器，可重復使用介入治療用器械導管，人工關節(jié)和脊柱，3D打印骨科植入物，組織器官誘導再生和修復材料，心臟起搏器，植入式左心室輔助裝置，腦起搏器，人工耳蝸，牙種植體，眼科人工晶體，功能性敷料，可降解快速止血材料和醫(yī)用粘接劑等。開發(fā)應用健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)，重點發(fā)展遠程醫(yī)療系統(tǒng)，可穿戴生理信息監(jiān)測設備，具備云服務和人工智能功能的家用、養(yǎng)老、康復設備，可提供健康咨詢、網(wǎng)上預約分診、病例隨訪、檢驗結果查詢等應用的健康管理信息系統(tǒng)。開發(fā)可穿戴醫(yī)療器械使用的新型電生理傳感器、柔性顯示器件、高性能電池等核心通用部件。提升供應保障能力（一）保障短缺藥品供應加強藥品供需信息監(jiān)測，建立藥品短缺預警體系，綜合運用監(jiān)管、醫(yī)保、價格、采購、使用等政策，引導企業(yè)開發(fā)和生產(chǎn)短缺藥，重點解決罕見病藥、兒童用藥缺乏和急救藥、低價藥供應保障能力弱等問題。支持建設小品種藥物集中生產(chǎn)基地，繼續(xù)開展用量小、臨床必需、市場供應短缺藥品的定點生產(chǎn)試點。（二）完善國家醫(yī)藥儲備體系修訂《國家醫(yī)藥儲備管理辦法》，充分發(fā)揮國家醫(yī)藥儲備功能，提升儲備資源利用效率。在應急保障的基礎上，建立常態(tài)短缺藥品儲備。優(yōu)化實物儲備結構，豐富儲備方式，增加技術、產(chǎn)能和信息儲備。健全地方醫(yī)藥儲備，加強地方儲備的互補聯(lián)動。完善儲備管理信息系統(tǒng)，提高信息整合處理和應急響應能力。（三）滿足多樣化市場需求鼓勵企業(yè)在發(fā)展重大疾病治療藥物和高性能醫(yī)療器械的同時，對已有產(chǎn)品開展各種形式的微創(chuàng)新，改善患者體驗，提高患者依從性，滿足多層次、個性化的市場需求，促進我國游客境外購買需求回歸。重點豐富兒童用OTC藥物品種和劑型，發(fā)展家用醫(yī)療器械產(chǎn)品，改進產(chǎn)品設計、功能定位和包裝形式，滿足消費者自我健康管理需求。腫瘤抑制劑市場分析（一）PI3K/HDAC雙靶向抑制劑市場分析1、PI3K/HDAC雙靶向抑制劑作用機制介紹PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路中信號轉導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節(jié)亞基和一個催化亞基組成。當接受來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的信號后，PI3K的p85調節(jié)亞基到臨近質膜的部位，p110亞基通過與p85亞基結合把底物PIP2轉化為PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH結構域結合。使Akt從細胞質轉移到細胞膜上。在PDKI和PDK2的輔助下，分別使Akt蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通過直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN編碼的產(chǎn)物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，從而實現(xiàn)PI3K/Akt信號通路的負性調節(jié)，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。組蛋白去乙?；福℉istonedeacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發(fā)揮著重要的作用，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關。組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協(xié)同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙?；c組蛋白去乙酰化過程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙酰化轉移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同調控。由于腫瘤細胞PI3K激活常常伴隨Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突變，而PI3K抑制又進一步引起腫瘤細胞多種補償通路激活，導致PI3K抑制劑療效受限。HDAC抑制多種腫瘤蛋白表達，穩(wěn)定P53和增高P21，HDAC抑制劑和PI3K抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。在H460細胞系中，PI3K/HDAC抑制劑誘導P21蛋白，通過抑制PI3K途徑，從而劑量依賴性地減少AKT及其下游靶點（如4EBP-1）的磷酸化；通過抑制HDAC，從而抑制RAF-MEK-MAPK信號通路。在RPMI-8226多發(fā)性骨髓瘤細胞中，引起p-STAT3和p-SRC的減少。2000年至2017年期間，美國FDA批準了462個新分子實體（NMEs），其中包括86種具有多靶點的新藥，體現(xiàn)了多藥理學（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準了65種化學新藥，其中，多靶點抑制劑14個，占比約為22%38。多靶點藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對多個靶點具有抑制作用，不是人為設計的多靶點藥物，第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。第一種類型見于很多抗腫瘤藥物，如VEGFR類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時還能抑制血管形成和過多的生長信號，以達到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，樂伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。近年來有很多雙靶點或多靶點抗體藥物獲批，如CD3/CD19雙抗和PD-1/CTLA雙抗治療腫瘤。雙靶點GLP-1/GIP激動劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。人為設計的化學藥雙靶點或多靶點藥物成功例子很少，原因是具有兩個藥能基團的同一分子需同時與兩個結構完全不同的靶點蛋白進行分子對接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動劑，是多靶點小分子化學藥的一個成功例子。截至目前，尚未有人為設計的同時抑制兩個具有協(xié)同作用靶點的小分子靶向抗腫瘤藥獲批。2、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況截至2022年6月30日，國內外尚未有PI3K/HDAC抑制劑獲批準。目前國內已批準的PI3K抑制劑僅有石藥集團引進的度維利塞膠囊（Duvelisib），于2022年3月獲批用于治療以往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。西達本胺是國內唯一獲批的HDAC抑制劑，也是全球首個獲批用于實體瘤的HDAC抑制劑，于2014年和2019年分別獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或者難治的外周T細胞淋巴瘤和聯(lián)合芳香酶抑制劑用于治療HR+/HER2-、絕經(jīng)后、經(jīng)內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況針對復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥，國內在研的處于臨床研究階段的PI3K抑制劑或HDAC抑制劑僅有徐諾藥業(yè)的艾貝司他（一種HDAC抑制劑）和百濟神州的BGB-10188（一種PI3K抑制劑）。國內PI3K或HDAC抑制劑在復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥的在研產(chǎn)品情況靶點企業(yè)藥物名稱中國最高研發(fā)狀態(tài)血液腫瘤適應癥。（二）腫瘤抑制劑血液腫瘤疾病市場血液系統(tǒng)惡性腫瘤（HematologicalMaligcies），又稱血液腫瘤，包括各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細胞惡變成大量腫瘤細胞為特征，可侵襲及轉移至全身，進而導致患者死亡，嚴重威脅人類健康的惡性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細胞惡變有關，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。按組織病理學改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）兩大類。非霍奇金淋巴瘤是B細胞或T細胞發(fā)生的一組常見的、高度異質性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于淋巴瘤分型中的主要類別，占比達90%，其中B細胞NHL占比70%以上。根據(jù)疾病特點可大致分為惰性和侵襲性。惰性淋巴瘤特點是生存期長，對很多治療反應迅速，標準治療難以治愈等。侵襲性淋巴瘤特點是不經(jīng)治療進展迅速，標準化療治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多種亞型，分型鑒別的依據(jù)包括它們的表型、表面蛋白與基因特性等等，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)、生物學特點和生存結局均存在較大差異。目前，彌漫大B細胞淋巴瘤的診療路徑，一線治療以R-CHOP方案為核心。對于DLBCL而言，大約15%的患者對于R-CHOP治療方案是原發(fā)耐藥的。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）侵襲性強、預后較差，國際上目前尚缺乏標準的治療方案。目前國內獲批的單藥治療藥物為HDAC抑制劑西達本胺。目前濾泡性淋巴瘤的治療方案主要參考海外（NCCN）標準。免疫治療聯(lián)合化療是目前國內外最常選用的治療模式。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，在治療藥物方面，傳統(tǒng)免疫化療存在對復發(fā)難治患者療效相對較差等問題。隨著如伊布替尼等靶點新藥的出現(xiàn)，在豐富治療手段同時，亦提升治療效果。目前，伊布替尼已成為慢性淋巴白血病中的1級推薦方案。中國NHL新發(fā)病人數(shù)預計于2025年和2030年分別達到10．5萬人和11．7萬人。在中國，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）