替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難第1頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難處理第2頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛：非前體藥物，不經(jīng)肝酶代謝，直接起效SchomigA.NEJM361;11:1108-11氯吡格雷：經(jīng)過(guò)酯化作用和2步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物普拉格雷：經(jīng)過(guò)1步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物前體藥在體內(nèi)無(wú)生物轉(zhuǎn)化不同P2Y12受體抑制劑代謝途徑受基因多態(tài)性影響替格瑞洛：無(wú)需激活，本身為活性藥物，且代謝產(chǎn)物亦具有活性不受基因多態(tài)性影響結(jié)合水化作用第3頁(yè)/共19頁(yè)中國(guó)ACS患者后羿研究：與氯吡格雷相比，

替格瑞洛快速、強(qiáng)效、一致抑制血小板聚集后羿研究：隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究，將患者隨機(jī)分為替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg負(fù)荷劑量，75mgQD)組，同時(shí)均接受阿司匹林(300mg負(fù)荷劑量，100mgQD)治療，隨訪6周。主要終點(diǎn)事件：首劑量后2小時(shí)IPA；次要終點(diǎn)事件：首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時(shí)和6周IPA24h

P2Y12反應(yīng)單位<240的患者比例：替格瑞洛組100%，氯吡格雷組僅75.9%ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)。中華心血管病雜志，2016；44（2）：1-9

替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛組IPA為氯吡格雷的4.9倍《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》2：與噻吩吡啶類藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強(qiáng)及更一致的抑制血小板效果，對(duì)于急診PCI具有重要意義第4頁(yè)/共19頁(yè)與氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速達(dá)峰，并能長(zhǎng)時(shí)間維持研究納入上海交大附屬新華醫(yī)院1200例行PCI的患者，分為氯吡格雷組600例和替格瑞洛組600例，觀察口服負(fù)荷劑量藥物后2、24、48h血小板聚集抑制情況血小板抑制率（%）P=0.09P<0.05P<0.05P<0.0558.2±5.258.1±5.362.1±5.575.2±20.575.4±19.563.4±8.578.4±18.664.3±7.4替格瑞洛與氯吡格雷經(jīng)ADP途徑的血小板抑制率比較張志華,等.

中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2015；8（23）：45-49第5頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛具有

抑制P2Y12受體和腺苷攝取的雙重作用機(jī)制1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.

9.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)。中華心血管病雜志，2016；44（2）：1-9

ENT：平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體√抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可導(dǎo)致：√額外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保護(hù)6√血管舒張5,7,8√一過(guò)性呼吸困難7抑制ENT-1對(duì)腺苷再攝取3,4,6紅細(xì)胞替格瑞洛ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》9：替格瑞洛通過(guò)抑制紅細(xì)胞膜上腺苷酸平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1對(duì)腺苷的攝取，增加血漿腺苷濃度，導(dǎo)致額外的血小板抑制，并增加冠脈血流速度、改善外周動(dòng)脈功能、減少心肌梗死（MI）面積、抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增生。這些作用機(jī)制可能與其臨床獲益相關(guān)。第6頁(yè)/共19頁(yè)呼吸困難處理策略：

確診后根據(jù)患者耐受情況選擇是否停藥有哮喘/慢性阻塞性肺病病史的患者慎用替格瑞洛；替格瑞洛治療過(guò)程中如患者出現(xiàn)呼吸困難，應(yīng)首先評(píng)估呼吸困難的嚴(yán)重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因?qū)е碌暮粑щy；如果呼吸困難加重或患者無(wú)法耐受，排除其他原因后考慮停止替格瑞洛治療；如果呼吸困難較輕且患者能耐受，繼續(xù)替格瑞洛治療，并對(duì)其進(jìn)行密切觀察?！短娓袢鹇迮R床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)。中華心血管病雜志，2016；44（2）：1-9

第7頁(yè)/共19頁(yè)P(yáng)LATO-呼吸困難亞組：替格瑞洛呼吸困難多為輕中度，多在早期發(fā)作，停藥后多數(shù)可緩解指標(biāo)替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）呼吸困難發(fā)生率(%，n)重度14.5（1339）0.4（39）8.7（798）0.3（24）發(fā)作中位時(shí)間(d)2343因呼吸困難停藥(%)0.90.1《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》2：“呼吸困難是替格瑞洛的常見副作用，可能與血漿腺苷濃度升高有關(guān)。替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難多為輕中度、多在早期發(fā)作，多數(shù)自行緩解，約0.9%的患者因呼吸困難停藥。多數(shù)患者可以耐受或在3天內(nèi)自發(fā)改善，鑒于停藥或換藥會(huì)使ACS高?；颊吲R床獲益減少，風(fēng)險(xiǎn)增加，故需謹(jǐn)慎。”1.

StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–15462.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)。中華心血管病雜志，2016；44（2）：1-9

PLATO呼吸困難亞組：數(shù)據(jù)來(lái)自PLATO研究，共納入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、9186例接受氯吡格雷。主要終點(diǎn)事件：心梗卒中和心源性死亡復(fù)合終點(diǎn)第8頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難特點(diǎn)及機(jī)制1.替格瑞洛有增加細(xì)胞外腺苷水平的作用，而氯吡格雷未有此作用。腺苷升高可能會(huì)引起呼吸困難，也可帶來(lái)多效性心血管效應(yīng)。2.替格瑞洛相關(guān)呼吸困難患者主訴憋悶、感覺呼吸費(fèi)力、嘆息樣呼吸、窒息感等，沒有明顯體位影響和晝夜時(shí)間關(guān)聯(lián)；呼吸次數(shù)增多，動(dòng)作快而幅度增大。第9頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制1.內(nèi)源性腺苷水平升高，激活肺迷走神經(jīng)C纖維G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體A1R、A2AR，增加傳入神經(jīng)信號(hào)，傳出至呼吸肌的神經(jīng)信號(hào)增加；2.直接抑制神經(jīng)元細(xì)胞上的P2Y??受體，減少神經(jīng)元cAMP產(chǎn)生，減少神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。第10頁(yè)/共19頁(yè)2014年一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析顯示，使用替格瑞洛出現(xiàn)呼吸困難的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷，且呈劑量相關(guān)性。其癥狀多輕微，在服藥早期出現(xiàn)，為一過(guò)性，持續(xù)時(shí)間短暫，停藥后可消失。但因此而導(dǎo)致的停藥較為突出，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的停藥率是氯吡格雷的近６倍。第11頁(yè)/共19頁(yè)ONSET/OFFSET研究對(duì)比了在穩(wěn)定性冠心病患者治療中出現(xiàn)呼吸困難的患者基線、6周時(shí)心功能、呼吸功能指標(biāo)等。結(jié)果顯示，使用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組和安慰劑組。但無(wú)論替格瑞洛組是否出現(xiàn)呼吸困難，其心肺功能均無(wú)顯著改變。第12頁(yè)/共19頁(yè)P(yáng)ALTO研究的患者基線資料顯示，替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難的患者具有以下特征：偏高齡、體重偏高、既往有吸煙史、既往/存在慢性呼吸困難、慢性腎病等。這些都可能是引發(fā)服用替格瑞洛出現(xiàn)呼吸困難的高危因素。而PLATO亞組分析的結(jié)果指出，出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的患者同樣可以從替格瑞洛的治療中獲益，不會(huì)影響患者預(yù)后。第13頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷呼吸困難是ACS患者的常見癥狀，患者也可能因心力衰竭、肺部感染或β受體阻滯劑的不良反應(yīng)等引起呼吸困難加重。因此，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷為排除性診斷，只有在排除了各種引起呼吸困難的原因，并且確認(rèn)與服用替格瑞洛有明確的因果關(guān)系后才能做出診斷。第14頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的典型臨床特征1.患者呼吸困難發(fā)生在用藥以后，既往無(wú)類似癥狀發(fā)生；2.呼吸困難不伴隨哮喘、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現(xiàn)；3.呼吸困難多發(fā)生在安靜時(shí)，與活動(dòng)無(wú)關(guān)，不影響患者的運(yùn)動(dòng)耐量；4.心肺查體及檢查多無(wú)異常。第15頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難診斷流程第16頁(yè)/共19頁(yè)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的處理輕、中度癥狀的處理策略如下：1.多為一過(guò)性，持續(xù)數(shù)小時(shí)或者數(shù)天，大部分發(fā)生在用藥第一周；2.如果臨床情況允許，可觀察3~4天，視呼吸困難有無(wú)減輕，同時(shí)排除相關(guān)的心肺疾患；3.癥狀持續(xù)未緩解，且已除外其他疾病原因，需