第六章芳酸及其酯類藥物的分析演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有132頁\編輯于星期一優(yōu)選第六章芳酸及其酯類藥物的分析現(xiàn)在是2頁\一共有132頁\編輯于星期一第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)現(xiàn)在是3頁\一共有132頁\編輯于星期一非甾體抗炎類藥物

1.水楊酸類---典型藥物6種2.鄰氨基苯甲酸類---典型藥物：甲芬那酸7

其他類---典型藥物：尼美舒利、對乙酰氨基酚阿司匹林，水楊酸，雙水楊酯，貝諾酯、二氟尼柳。一、分類3.鄰氨基苯乙酸類---典型藥物：雙氯芬酸鈉4.芳基丙酸類---典型藥物：布洛芬、酮洛芬、萘普生6.苯并噻嗪甲酸類---典型藥物：吡羅昔康、美洛昔康5.吲哚乙酸類---典型藥物：吲哚美辛現(xiàn)在是4頁\一共有132頁\編輯于星期一salycylicacidaspirinsalsalate貝諾酯benorilate二氟尼柳（一）水楊酸類典型藥物現(xiàn)在是5頁\一共有132頁\編輯于星期一（二）鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸

mefenamicacid現(xiàn)在是6頁\一共有132頁\編輯于星期一（二）鄰氨基苯乙酸類雙氯芬酸鈉現(xiàn)在是7頁\一共有132頁\編輯于星期一（四）芳基丙酸類典型藥物現(xiàn)在是8頁\一共有132頁\編輯于星期一布洛芬現(xiàn)在是9頁\一共有132頁\編輯于星期一酮洛芬現(xiàn)在是10頁\一共有132頁\編輯于星期一萘普生現(xiàn)在是11頁\一共有132頁\編輯于星期一（五）吲哚乙酸類典型藥物現(xiàn)在是12頁\一共有132頁\編輯于星期一吲哚美辛現(xiàn)在是13頁\一共有132頁\編輯于星期一（六）苯并噻嗪甲酸類典型藥物現(xiàn)在是14頁\一共有132頁\編輯于星期一吡羅昔康現(xiàn)在是15頁\一共有132頁\編輯于星期一美洛昔康現(xiàn)在是16頁\一共有132頁\編輯于星期一其他非甾體抗炎藥尼美舒利現(xiàn)在是17頁\一共有132頁\編輯于星期一對乙酰氨基酚（撲熱息痛）現(xiàn)在是18頁\一共有132頁\編輯于星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧酸現(xiàn)在是19頁\一共有132頁\編輯于星期一羧基狀態(tài)：游離:水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、 甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛鹽/酯:雙氯芬酸鈉、雙水楊酯酰胺:吡羅昔康、美洛昔康現(xiàn)在是20頁\一共有132頁\編輯于星期一苯環(huán)結(jié)構(gòu)特征：鄰羥基苯甲酸:水楊酸、

阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳鄰胺基苯甲酸:甲芬那酸二苯甲酮:酮洛芬羥基不飽和酮:吡羅昔康、美洛昔康雜環(huán):吲哚美辛、

吡羅昔康、

美洛昔康特殊元素:二氟尼柳（氟）

雙氯芬酸鈉/吲哚美辛（氯）

吡羅昔康/美洛昔康（硫）現(xiàn)在是21頁\一共有132頁\編輯于星期一1.性狀大部分是固體，具有一定的熔點(diǎn)。2.溶解性大部分不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑二、主要理化性質(zhì)物理性質(zhì)現(xiàn)在是22頁\一共有132頁\編輯于星期一

1.酸性具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸化學(xué)性質(zhì)現(xiàn)在是23頁\一共有132頁\編輯于星期一-X、-NO2、-OH、-COOH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)-CH3、-NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱

鄰位取代>間位、對位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)水楊酸>乙酰水楊酸>苯甲酸化學(xué)性質(zhì)酸性順序：現(xiàn)在是24頁\一共有132頁\編輯于星期一pKa=3.492.954.26現(xiàn)在是25頁\一共有132頁\編輯于星期一水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬、甲芬那酸均可用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉滴定液測定含量?，F(xiàn)在是26頁\一共有132頁\編輯于星期一2.水解性

酯鍵：阿司匹林、雙水楊酯

芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)現(xiàn)在是27頁\一共有132頁\編輯于星期一酰胺鍵：吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、對乙酰氨基酚

易水解，利用水解反應(yīng)鑒別或利用水解產(chǎn)物的理化特性鑒別或含量測定?，F(xiàn)在是28頁\一共有132頁\編輯于星期一3.吸收光譜特征紫外特征光譜:

鑒別、含量均勻度檢查、溶出度/釋放度測定紅外特征光譜

:

鑒別現(xiàn)在是29頁\一共有132頁\編輯于星期一4.基團(tuán)或元素特性酚羥基:

對乙酰氨基酚、水楊酸與Fe3+顯色——鑒別二苯甲酮:

酮洛芬與苯肼縮合顯色——鑒別硫:

美洛昔康熱分解后產(chǎn)生的硫化氫， 與醋酸鉛生成黑色硫化鉛——鑒別現(xiàn)在是30頁\一共有132頁\編輯于星期一與鐵鹽的反應(yīng)重氮化—偶合反應(yīng)縮合反應(yīng)水解反應(yīng)氧化反應(yīng)紫外吸收光譜法紅外吸收光譜法薄層色譜法高效液相色譜法第二節(jié)鑒別試驗(yàn)特征元素的反應(yīng)現(xiàn)在是31頁\一共有132頁\編輯于星期一一、與鐵鹽的反應(yīng)1.具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物

Ar-OH+FeCl3紫堇色鐵配位化合物pH=4~6直接：水楊酸、二氟尼柳水楊酸Ch.P.（2010）[鑒別]（1）取本品的水溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。現(xiàn)在是32頁\一共有132頁\編輯于星期一

間接：阿司匹林、貝諾酯、雙水楊酯阿司匹林Ch.P.（2010）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。阿司匹林水楊酸△2.苯甲酸的堿性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸(鈉)+FeCl3赭色↓堿性或中性3.丙磺舒丙磺舒鈉鹽米黃色↓NaOHpH5.0~6.0FeCl3現(xiàn)在是33頁\一共有132頁\編輯于星期一紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液三氯化鐵反應(yīng)鑒別現(xiàn)在是34頁\一共有132頁\編輯于星期一二、重氮化—偶合反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物

2.間接：對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚H2O/H+

△芳伯氨基結(jié)構(gòu)HCl

NaNO2

OH-β-萘酚

橙紅色沉淀↓現(xiàn)在是35頁\一共有132頁\編輯于星期一重氮化試劑：HCl+NaNO2偶合試劑：堿性-萘酚現(xiàn)在是36頁\一共有132頁\編輯于星期一

直接：鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺

間接：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、醋氨苯砜、貝諾酯

現(xiàn)在是37頁\一共有132頁\編輯于星期一三、縮合反應(yīng)酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)，

在酸性條件下與二硝基苯肼縮合生成橙色偶氮化合物沉淀現(xiàn)在是38頁\一共有132頁\編輯于星期一

四、水解反應(yīng)1.阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解

白色

醋酸臭氣↑阿司匹林Ch.P.（2010）【鑒別】

（2）取本品約0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘后，放冷，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。現(xiàn)在是39頁\一共有132頁\編輯于星期一2.雙水楊酯雙水楊酯+NaOH白色水楊酸沉淀煮沸稀鹽酸水楊酸沉淀物溶于醋酸銨試液3.羥苯乙酯羥苯乙酯△乙醇對羥基苯甲酸HgNO3分層汞鹽沉淀HNO3硝酸使羥苯乙酯的酚羥基氧化為醌式化合物，上清液顯紅色現(xiàn)在是40頁\一共有132頁\編輯于星期一五、氧化反應(yīng)甲芬那酸Ch.P.（2010）【鑒別】（2）取本品約5mg，加硫酸2ml使溶解，加0.5%重鉻酸鉀溶液0.05ml，即顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。現(xiàn)在是41頁\一共有132頁\編輯于星期一六、特征元素的反應(yīng)1．氯元素的鑒別

雙氯芬酸鈉Ch.P.（2010）【鑒別】（3）取本品約50mg，加碳酸鈉0.2g，混勻，熾灼至炭化，放冷，加水5ml，煮沸，濾過，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)（附錄III）現(xiàn)在是42頁\一共有132頁\編輯于星期一2．硫元素的鑒別

美洛昔康Ch.P.（2010）【鑒別】（1）取本品約30mg，置試管中，熾灼，產(chǎn)生的氣體能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色?，F(xiàn)在是43頁\一共有132頁\編輯于星期一七、光譜鑒別法（一）紫外-可見分光光度法現(xiàn)在是44頁\一共有132頁\編輯于星期一1.規(guī)定一定濃度藥物的最大吸收波長

Ch.P.（2010）萘普生的鑒別：取本品，加甲醇制成每1ml中含30g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在262nm、271nm、317nm與331nm的波長處有最大吸收?，F(xiàn)在是45頁\一共有132頁\編輯于星期一2.規(guī)定一定濃度藥物的max及其吸光度Ch.P.（2010）甲芬那酸的鑒別：取本品，加1mol/L鹽酸溶液-甲醇（1∶99）混合液溶解并稀釋制成每1ml中含20g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在279nm與350nm的波長處有最大吸收，其吸光度分別為0.69～0.74與0.56～0.60?，F(xiàn)在是46頁\一共有132頁\編輯于星期一3.規(guī)定一定濃度藥物的max及在兩波長處的吸光度比值

Ch.P.（2010）二氟尼柳的鑒別：取本品，加0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液溶解并稀釋制成每1ml中含20g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在251nm與315nm的波長處有最大吸收，吸光度比值應(yīng)為4.2～4.6?，F(xiàn)在是47頁\一共有132頁\編輯于星期一4.規(guī)定一定濃度藥物的max、min及肩峰

Ch.P.（2010）布洛芬的鑒別：取本品，加0.4％氫氧化鈉溶液制成每1ml中含0.25mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在265nm與273nm的波長處有最大吸收，在245nm與271nm的波長處有最小吸收，在259nm的波長處有一肩峰。現(xiàn)在是48頁\一共有132頁\編輯于星期一（二）紅外分光光度法（三）熒光分光光度法甲芬那酸Ch.P.（2010）【鑒別】（1）取本品約25mg，加三氯甲烷15ml溶解后，置紫外光燈（254nm）下檢視，顯強(qiáng)烈綠色熒光?，F(xiàn)在是49頁\一共有132頁\編輯于星期一鄰雙取代苯γCH

770-730cm-1

υO(shè)H3400-2500cm-1(寬)υC=O：1700cm-1（—COOH）υC=O：1770—1720cm-1（酯）：δO-H950-900cm-1現(xiàn)在是50頁\一共有132頁\編輯于星期一八、色譜鑒別法（一）薄層色譜法（二）高效液相色譜法現(xiàn)在是51頁\一共有132頁\編輯于星期一Ch.P.（2010）中二氟尼柳膠囊的鑒別：取本品內(nèi)容物適量（約相當(dāng)于二氟尼柳50mg），加甲醇5ml，振搖使二氟尼柳溶解，濾過，濾液作為供試品溶液；另稱取二氟尼柳對照品適量，用甲醇溶解制成每1ml中約含10mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5l，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸（85∶10∶5）為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對照品溶液的主斑點(diǎn)相同?，F(xiàn)在是52頁\一共有132頁\編輯于星期一1．鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵練習(xí):現(xiàn)在是53頁\一共有132頁\編輯于星期一2.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是苯酚乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉

現(xiàn)在是54頁\一共有132頁\編輯于星期一3.水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是

pH=10.0pH=2.0C.pH=7～8D.pH=4～6

現(xiàn)在是55頁\一共有132頁\編輯于星期一4.在下列藥物中，不能和三氯化鐵試液反應(yīng)的藥物是

A二氟尼柳B阿司匹林

C吡羅昔康

D吲哚美辛E對乙酰氨基酚

現(xiàn)在是56頁\一共有132頁\編輯于星期一阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查雙水楊酯中游離水楊酸的檢查二氟尼柳中相關(guān)物質(zhì)的檢查萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查對乙酰氨基酚中對氨基酚和對氯苯乙酰胺的檢查現(xiàn)在是57頁\一共有132頁\編輯于星期一一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（一）游離水楊酸

1.雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆?、水解產(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）現(xiàn)在是58頁\一共有132頁\編輯于星期一特殊雜質(zhì)的由來與方法檢查Acetyl

Salicylic

Acid副產(chǎn)物SAASA⊙Aspirin生產(chǎn)工藝一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查現(xiàn)在是59頁\一共有132頁\編輯于星期一2.

檢查方法HPLC限量

原料：0.1%

阿司匹林片：0.3%阿司匹林腸溶片：1.5%阿司匹林腸溶膠囊：1.0%阿司匹林泡騰片：3.0%阿司匹林栓：3.0%現(xiàn)在是60頁\一共有132頁\編輯于星期一

取本品約0.1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液適量，振搖使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液（臨用新制）；取水楊酸對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（附錄ⅤD）試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）為流動(dòng)相；檢測波長為303nm。理論板數(shù)按水楊酸峰計(jì)算不低于5000，阿司匹林峰與水楊酸峰的分離度應(yīng)符合要求。立即精密量取供試品溶液、對照品溶液各10l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸峰保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過0.1%?，F(xiàn)在是61頁\一共有132頁\編輯于星期一雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐(ASAN)、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）等。

供試品：約1%的1%冰醋酸甲醇溶液。對照品：供試品稀釋200倍的1%冰醋酸甲醇溶液。靈敏度試驗(yàn)液：對照品溶液稀釋10倍。

色譜條件：C18柱，流動(dòng)相A為乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）流動(dòng)相B為乙腈，按0-60min流動(dòng)相A100%-20%，流動(dòng)相B0%-80%梯度洗脫。UV276nm檢測。

N：按ASA計(jì)，≧5000

；R：ASA與SA應(yīng)符合要求

進(jìn)樣量：10μl

規(guī)定：如有雜質(zhì)峰，除水楊酸外，其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照品主峰面積（0.5%).供試品溶液色譜圖中任何小于靈敏度試驗(yàn)主峰面積可忽略不計(jì)。三.有關(guān)物質(zhì)（（HPLC法）：現(xiàn)在是62頁\一共有132頁\編輯于星期一檢查方法分光光度法反應(yīng)原理利用水楊酸可與三價(jià)鐵生成有色配位化合物的特性，用硝酸鐵溶液顯色后，在530nm的波長處測定吸光度，規(guī)定供試品溶液的吸光度不得大于水楊酸對照溶液的吸光度

限量

0.5%；二、雙水楊酯中游離水楊酸的檢查現(xiàn)在是63頁\一共有132頁\編輯于星期一現(xiàn)在是64頁\一共有132頁\編輯于星期一三、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（一）合成工藝（P209）（二）檢查

1銅鹽

AA法324.8nm，不得超過10ppm?，F(xiàn)在是65頁\一共有132頁\編輯于星期一2有關(guān)物質(zhì)：各國藥典都是采用TLC，主要是一些酰胺類和二甲基苯胺，鄰-氯苯甲酸。供試品自身對照法。

Ch.P.（2010）:

HPLC--不加校正因子的主成分自身對照法控制“有關(guān)物質(zhì)”

GC---外標(biāo)法測控制“2，3-二甲基苯胺”

USP(32)

HPLC：色譜純度

JP(15)

TLC:高低濃度自身對照法

現(xiàn)在是66頁\一共有132頁\編輯于星期一有關(guān)物質(zhì)Ch.P.（2010）取本品適量，用流動(dòng)相制成每1ml中含1mg的供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含5μg的對照溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/5，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積?，F(xiàn)在是67頁\一共有132頁\編輯于星期一2，3-二甲基苯胺

Ch.P.（2010）2，3-二甲基苯胺照氣相色譜法（附錄VE）測定。取本品適量，精密稱定，用二氯甲烷-甲醇（3∶1）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25mg的溶液，作為供試品溶液；另取2，3-二甲基苯胺適量，精密稱定，用二氯甲烷-甲醇（3∶1）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含2.5μg的溶液，作為對照品溶液。采用聚乙二醇為固定相的毛細(xì)管色譜柱，對照品采用恒溫150℃，供試品采用程序升溫，初始溫度150℃維持至主峰出峰后，以每分鐘70℃的升溫速率升至220℃，維持20分鐘；檢測器溫度為260℃；氣化室溫度為250℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl直接進(jìn)樣，記錄色譜圖。供試品溶液中如有與2，3-二甲基苯胺保留時(shí)間一致的色譜峰，其面積不得大于對照品溶液中2，3-二甲基苯胺峰面積（100ppm）。現(xiàn)在是68頁\一共有132頁\編輯于星期一四、二氟尼柳中的相關(guān)物質(zhì)的檢查合成路線及相關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生（P209）有關(guān)物質(zhì)：多種苯或聯(lián)苯類合成中間體及副產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)相差較大。Ch.P.（2010）正相TLC和反相HPLC色譜法，以自身對照法（高低濃度對比）檢查有關(guān)物質(zhì)A和有關(guān)物質(zhì)B檢測方法：見P142USP（29）檢查：“色譜純度”“有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)”“殘留溶劑”現(xiàn)在是69頁\一共有132頁\編輯于星期一四、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查1．有關(guān)物質(zhì)A

取本品，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml溶液中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇定量稀釋制成每1ml溶液中約含50μg的溶液，作為對照溶液，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸（85∶10∶5）為展開劑，展開，晾干，置紫外光（254nm）燈下檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深?，F(xiàn)在是70頁\一共有132頁\編輯于星期一2．有關(guān)物質(zhì)B

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-甲醇-乙腈-冰醋酸（55∶23∶30∶2）為流動(dòng)相，檢測波長為254nm，理論板數(shù)按二氟尼柳峰計(jì)算不得低于2000。精密量取有關(guān)物質(zhì)A項(xiàng)下的對照溶液5μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%；再精密量取有關(guān)物質(zhì)A項(xiàng)下的供試品溶液與對照溶液各5μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（0.5%）現(xiàn)在是71頁\一共有132頁\編輯于星期一五、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)的檢查HPLC現(xiàn)在是72頁\一共有132頁\編輯于星期一六、對乙酰氨基酚中對氨基酚和對氯苯乙酰胺的檢查1.對氨基酚及有關(guān)物質(zhì)HPLC2.對氯苯乙酰胺HPLC

現(xiàn)在是73頁\一共有132頁\編輯于星期一（一）對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查對乙酰氨基酚以對硝基氯苯為原料合成乙酰化H2ONaOH還原Fe(CH3CO)2O四、特殊雜質(zhì)檢查現(xiàn)在是74頁\一共有132頁\編輯于星期一1、酸度（1）來源：①生產(chǎn)過程引進(jìn)酸性雜質(zhì)②貯存過程水解產(chǎn)物醋酸（2）適宜pH為5.5-6.5(本品1％的水溶液）

偏酸或偏堿易發(fā)生水解，從而影響質(zhì)量。一般雜質(zhì)檢查：酸度、氯化物、硫酸鹽、水分（干燥失重）、熾灼殘?jiān)?、重金屬。特殊雜質(zhì)檢查：乙醇溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、對氨基酚?，F(xiàn)在是75頁\一共有132頁\編輯于星期一2.乙醇溶液的澄清度與顏色生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，如帶入成品，則導(dǎo)致對乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。中間體（對氨基酚）有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色。原理對乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有顏色，則說明有雜質(zhì)存在。方法配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液應(yīng)澄清，無色；如顯混濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃；如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更深?，F(xiàn)在是76頁\一共有132頁\編輯于星期一有關(guān)物質(zhì)：對氨基酚對氯苯乙酰胺0－乙酰基對乙酰氨基酚偶氮苯氧化偶氮苯苯醌醌亞胺現(xiàn)在是77頁\一共有132頁\編輯于星期一對氨基酚對氨基酚在堿性條件下，與亞硝基鐵氰化鈉作用，生成藍(lán)色絡(luò)合物，與對照液比較判斷對氨基酚的限量。來源制備對乙酰氨基酚時(shí)，乙?；煌耆蛸A存不當(dāng)發(fā)生水解原理深藍(lán)色現(xiàn)在是78頁\一共有132頁\編輯于星期一

原料:取本品1.0g,加甲醇溶液(1→2)20ml溶解后,加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml,搖勻,放置30min;如顯色,與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50μg用同一方法制成的對照液比較，不得更深(0.005%)

制劑:HPLC法:外標(biāo)法對乙酰氨基酚咀嚼片、泡騰片、顆粒、滴劑的

Ch.P(2005)收載方法。方法：現(xiàn)在是79頁\一共有132頁\編輯于星期一對氨基酚及其他雜質(zhì)檢查方法Ch.P.(2010)

取本品適量，精密稱定，加溶劑[甲醇－水(4：6)]制成每1ml中約含對乙酰氨基酚20mg的溶液，作為供試品溶液(臨用新制)；另取對氨基酚和對乙酰氨基酚對照品適量，精密稱定，加上述溶劑制成每1ml中約含對氨基酚1μg和對乙酰氨基酚20μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（附錄VD）測定。用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉8.95g，磷酸二氫鈉3.9g，加水溶解至1000ml，加入10%四丁基氫氧化銨溶液12ml）-甲醇（90：10）為流動(dòng)相；檢測波長為245nm；柱溫為40℃；理論板數(shù)按對乙酰氨基酚峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，對氨基酚與對乙酰氨基酚峰之間的分離度應(yīng)符合要求。取對照品溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使對氨基酚色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的4倍；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含對氨基酚不得過0.005%，其他雜質(zhì)相對于對照品溶液色譜圖中對乙酰氨基酚峰面積計(jì)算，單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.1%，雜質(zhì)總量不得過0.5％?，F(xiàn)在是80頁\一共有132頁\編輯于星期一3.有關(guān)物質(zhì)（對氯苯乙酰胺等）對硝基氯苯為原料合成對乙酰氨基酚時(shí)，如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對氯苯乙酰胺。副反應(yīng)水解還原乙?；阴；€原現(xiàn)在是81頁\一共有132頁\編輯于星期一供試品對照品樣品液:對乙酰氨基酚乙醚溶液對照液:對氯乙酰苯胺乙醚溶液固定相:硅膠GF254展開劑:氯仿-丙酮-甲苯判斷:在254nm波長紫外燈下觀察，供試品與對照品主斑點(diǎn)Rf值相同的斑點(diǎn)比較,不得超過其大小與顏色。薄層色譜法(TLC法)現(xiàn)在是82頁\一共有132頁\編輯于星期一對氯苯乙酰胺檢查方法Ch.P.(2010)

臨用新制取對氨基酚檢查項(xiàng)下供試品溶液作為供試品溶液；另取對氯苯乙酰胺對照品適量，精密稱定，加上述溶劑制成每1ml中約含1μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（附錄VD）測定。用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉8.95g，磷酸二氫鈉3.9g，加水溶解至1000ml，加入10%四丁基氫氧化銨12ml）-甲醇（60：40）為流動(dòng)相；檢測波長為245nm；柱溫為40℃；理論板數(shù)按對乙酰氨基酚峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，對氯苯乙酰胺與對乙酰氨基酚峰之間的分離度應(yīng)符合要求。取對照品溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使對氯苯乙酰胺色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含對氯苯乙酰胺不得過0.005%?，F(xiàn)在是83頁\一共有132頁\編輯于星期一5.阿司匹林原料藥中應(yīng)檢查的項(xiàng)目是

A.溶液的澄清度

B.溶液的顏色

C.間氨基酚

D.水楊酸

練習(xí):現(xiàn)在是84頁\一共有132頁\編輯于星期一[6-8]A高效液相色譜法B氣相色譜法C原子吸收分光光度法

D紫外分光光度法E薄層色譜法下列藥物的檢查方法為6.甲芬那酸中的2，3-二甲基苯胺的檢查7.二氟尼柳中的有關(guān)物質(zhì)A的檢查8.萘普生中的有關(guān)物質(zhì)檢查

AEB現(xiàn)在是85頁\一共有132頁\編輯于星期一9.阿司匹林中含量最高的雜質(zhì)為A.乙酰水楊酸酐B.乙酰水楊酸水楊酸C.水楊酸D.水楊酰水楊酸

練習(xí):現(xiàn)在是86頁\一共有132頁\編輯于星期一酸堿滴定法雙相滴定法紫外分光光度法高效液相色譜法第四節(jié)含量測定現(xiàn)在是87頁\一共有132頁\編輯于星期一案例6-1Ch.P(2005)阿司匹林片的含量測定取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色。再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）40m1。置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4問題:1.阿司匹林片的含量測定能否采用直接滴定法或水解后剩余滴定法?為什么?2.何為”中性乙醇”?3.簡述該法的原理及優(yōu)缺點(diǎn).Ch.(2010)阿司匹林片、阿司匹林腸溶片的含量測定改用何種方法？有何優(yōu)點(diǎn)？現(xiàn)在是88頁\一共有132頁\編輯于星期一一、酸堿滴定法(以阿司匹林為例)（一）直接滴定法---游離羧基Ch.P.(2010)用于阿司匹林原料藥的測定方法取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。現(xiàn)在是89頁\一共有132頁\編輯于星期一原理產(chǎn)物為強(qiáng)堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑+NaOH溶解阿司匹林防止酯鍵水解乙醇對酚酞顯酸性,可消耗氫氧化鈉滴定液.現(xiàn)在是90頁\一共有132頁\編輯于星期一滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)，mg/ml滴定液濃度，mol/L1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常體現(xiàn)為反應(yīng)摩爾比，即1∶n被測物的摩爾質(zhì)量，g/mol現(xiàn)在是91頁\一共有132頁\編輯于星期一濃度校正因子供試品的質(zhì)量（g）供試品消耗滴定液的體積（L）現(xiàn)在是92頁\一共有132頁\編輯于星期一應(yīng)用范圍不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）;酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）現(xiàn)在是93頁\一共有132頁\編輯于星期一例

稱取阿司匹林供試品0.3955g，溶于中性乙醇，用酚酞為指示劑，以氫氧化鈉滴定液（0.1015mol/L）滴定到終點(diǎn)時(shí)，消耗氫氧化鈉滴定液（0.1015mol/L）21.56ml，每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。計(jì)算阿司匹林的百分含量?，F(xiàn)在是94頁\一共有132頁\編輯于星期一（二）水解后剩余滴定法---酯結(jié)構(gòu)USP(33)用于阿司匹林原料藥的測定方法利用阿司匹林分子中的酯鍵,加入定量過量的NaOH溶液加熱使之水解,剩余的堿用硫酸溶液滴定，同時(shí)做空白。

堿液在受熱時(shí)易吸收二氧化碳，用酸回滴時(shí)會(huì)影響測定結(jié)果，故需進(jìn)行空白校正現(xiàn)在是95頁\一共有132頁\編輯于星期一原理應(yīng)用范圍羥苯乙酯+NaOH定量過量反應(yīng)摩爾比為1∶2現(xiàn)在是96頁\一共有132頁\編輯于星期一優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾USP（33）方法：取本品約1.5g，精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4現(xiàn)在是97頁\一共有132頁\編輯于星期一含量計(jì)算現(xiàn)在是98頁\一共有132頁\編輯于星期一例題3

取供試品1.5078g,加入NaOH滴定液(0.5mol/L)50.0mL混合,加酚酞指示液,用硫酸滴定液(0.25mol/L,F=0.996)滴定剩余的氫氧化鈉液,消耗15.70mL?？瞻自囼?yàn)消耗49.70mL,已知每毫升的氫氧化鈉滴定液(0.５mol/L)相當(dāng)于45.04mg藥物,試計(jì)算供試品的百分含量?，F(xiàn)在是99頁\一共有132頁\編輯于星期一（三）兩步滴定法---酯結(jié)構(gòu)(含酸性雜質(zhì))Ch.P(2005)用于阿司匹林片劑的測定方法第一步---中和用氫氧化鈉中和所有的游離酸，不計(jì)量。現(xiàn)在是100頁\一共有132頁\編輯于星期一酒石酸枸櫞酸水楊酸醋酸+NaOH→酒石酸鈉枸櫞酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉不用于含量計(jì)算現(xiàn)在是101頁\一共有132頁\編輯于星期一第二步---水解與測定，采用剩余滴定法+NaOH定量過量本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾反應(yīng)摩爾比為1∶1現(xiàn)在是102頁\一共有132頁\編輯于星期一

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，此時(shí)中和了原來的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）40m1。置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4現(xiàn)在是103頁\一共有132頁\編輯于星期一

反應(yīng)摩爾比為1∶1

現(xiàn)在是104頁\一共有132頁\編輯于星期一計(jì)算現(xiàn)在是105頁\一共有132頁\編輯于星期一

例取標(biāo)示量為0.3g的阿司匹林片10片，稱出總重為3.5840g，研細(xì)后稱取0.3484g，按藥典方法測定。供試品消耗硫酸滴定液（0.05015mol/L）23.84ml，空白試驗(yàn)消耗硫酸滴定液（0.05015mol/L）39.88ml。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。求此片劑的標(biāo)示量%?，F(xiàn)在是106頁\一共有132頁\編輯于星期一（四）剩余量滴定法美洛昔康Ch.P.（2010）取本品約0.4g，精密稱定，精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）25ml，微溫溶解，放冷，加中性乙醇（對溴麝香草酚藍(lán)指示液顯中性）100ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液10滴，用鹽酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于35.14mg的C14H13N3O4S2。現(xiàn)在是107頁\一共有132頁\編輯于星期一（五）非水堿量法

芳酸堿金屬鹽：雙氯芬酸鈉有機(jī)弱堿：吡羅昔康冰醋酸作溶劑高氯酸的冰醋酸溶液作滴定劑結(jié)晶紫作指示劑指示終點(diǎn)或電位法指示終點(diǎn)

現(xiàn)在是108頁\一共有132頁\編輯于星期一二、紫外分光光度法三、高效液相色譜法(一)直接紫外分光光度法二氟尼柳膠囊(二)離子交換-紫外分光光度法氯貝丁酯(三)柱分配色譜-紫外分光光度法阿司匹林膠囊(一)阿司匹林栓劑的含量測定(二)丙磺舒原料的含量測定現(xiàn)在是109頁\一共有132頁\編輯于星期一取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于二氟尼柳0.1g），置100ml量瓶中，加0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液適量，超聲處理10分鐘使二氟尼柳溶解，放冷，用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置l00ml量瓶中，用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，在315nm的波長處測定吸光度；另取二氟尼柳對照品，精密稱定，用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含50μg的溶液作為對照品溶液，同法測定，計(jì)算，即得。現(xiàn)在是110頁\一共有132頁\編輯于星期一片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末：紫外分光光度法的對照品對照法現(xiàn)在是111頁\一共有132頁\編輯于星期一

吲哚美辛貼片Ch.P.（2010）

取本品5片，分別剪成小條，除去保護(hù)層，置干燥的具塞錐形瓶中，精密加甲醇250m1，避光放置，浸漬2h后，搖勻，精密量取浸漬液5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。照紫外-可見分光光度法，在320nm的波長處測定吸收度，按C19H16ClNO4的吸收系數(shù)（）為179計(jì)算，即得?，F(xiàn)在是112頁\一共有132頁\編輯于星期一片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末：紫外分光光度法的吸收系數(shù)法現(xiàn)在是113頁\一共有132頁\編輯于星期一例.VitB1片UV法含量測定：取本品20片(規(guī)格10mg/片)，精密稱得重量1.4070g，研細(xì)，精密稱取0.1551g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)約70ml，振搖15分鐘，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5.0ml，置另一100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，在246nm處測得吸收度0.474，按C12H17ClN4OS·HCl的吸收系數(shù)為421計(jì)算本片的標(biāo)示量%?，F(xiàn)在是114頁\一共有132頁\編輯于星期一現(xiàn)在是115頁\一共有132頁\編輯于星期一（二）柱分配色譜-紫外分光光度法USP（33）阿司匹林膠囊和栓劑固定相：NaHCO3

洗脫液：冰醋酸-三氯甲烷280nm測定，對照法定量現(xiàn)在是116頁\一共有132頁\編輯于星期一USP（33）阿司匹林膠囊可同時(shí)定量測定阿司匹林和水楊酸（1）水楊酸的限量測定:固定相：FeCl3SA保留，冰醋酸的乙醚溶液洗脫，306nm測水楊酸的量（2）含量測定:固定相：NaHCO3

AAS、SA保留冰醋酸三氯甲烷洗脫，280nm測總量柱分配色譜-紫外分光光度法現(xiàn)在是117頁\一共有132頁\編輯于星期一三、HPLC

離子抑制色譜法阿司匹林栓Ch.P.（2010）現(xiàn)在是118頁\一共有132頁\編輯于星期一

反相高效液相色譜法中的離子抑制色譜法，內(nèi)標(biāo)法定量

三、高效液相色譜法HPLC

1.阿司匹林栓劑、腸溶膠囊、泡騰片Ch.P.（2010）腸溶膠囊：現(xiàn)在是119頁\一共有132頁\編輯于星期一色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷健合硅