藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第1頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（一）工藝路線

一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。

在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。

第一節(jié)概述

2第2頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（二）工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象

即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。

3第3頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。

4第4頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二理想的藥物工藝路線化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易；原輔材料種類少、易得；中間體純度高，易分離、易保存；易于控制反應(yīng)條件；安全無毒設(shè)備條件要求不苛刻；無（高溫、高壓、高真空、超低溫）三廢少，易處理操作簡(jiǎn)便，易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率佳、成本低。5第5頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（一）合成路線設(shè)計(jì)的基本策略

半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)

一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念

6第6頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二與此相應(yīng)，合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類

。由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時(shí)，通常根據(jù)原料來制定合成路線

。

由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略7第7頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（二）逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的過程是對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價(jià)物（syntheticequivalent）的過程。該方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。

切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。

8第8頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二合成子（synthon）：已切斷的分子的各個(gè)組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。合成等價(jià)物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。

以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔?/p>

9第9頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（三）逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。

目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對(duì)該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。10第10頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。重復(fù)上述過程，直至得到可購(gòu)得的原料。

11第11頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)：12第12頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二克霉唑中間體的其它合成路線：13第13頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外，還涉及官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個(gè)工藝路線中的位置等問題。

合成路線設(shè)計(jì)的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎(chǔ)上，還有分子對(duì)稱性法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。重復(fù)上述過程，直至得到可購(gòu)得的原料。

14第14頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析

藥物剖析的方法：1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。15第15頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除，反應(yīng)中心的活化與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。16第16頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)路線設(shè)計(jì)的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對(duì)稱法四、模擬類推法17第17頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二一.追溯求源法逆向合成設(shè)計(jì)逆合成分析法:合成樹，合成子

切斷策略18第18頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二切斷(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)鹵代烴(11)雜環(huán)(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸19第19頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(1)烯20第20頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(2)炔(3)鹵代烴21第21頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(4)醇(5)醚22第22頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(6)醛(7)酮23第23頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(8)酸24第24頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(9)胺25第25頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(10)烷26第26頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(11)雜環(huán)第27頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環(huán)化合物的稠合處變換或添加官能團(tuán)后再切斷多取代芳香化合物易折鍵28第28頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二碳-雜鍵支鏈處29第29頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二稠環(huán)化合物的稠合處切斷30第30頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二變換或添加官能團(tuán)后再切斷31第31頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二第32頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環(huán)化合物的稠合處變換或添加官能團(tuán)后再切斷多取代芳香化合物易折鍵33第33頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

多取代芳香化合物

1.定位規(guī)則

2.易除去官能團(tuán)占位：-SO3H,-NO,-NO234第34頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二抗霉菌藥益康唑第35頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二第36頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二抗霉菌藥益康唑合成路線：37第37頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二路線設(shè)計(jì)的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對(duì)稱法四、模擬類推法38第38頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二二.類型反應(yīng)法

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與有機(jī)合成方法一.基本骨架:C-C鍵的形成

1.碳鏈增長(zhǎng)

2.縮短碳鏈

3.構(gòu)成環(huán)架二.功能基（官能團(tuán)）的運(yùn)用三.立體化學(xué)39第39頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(一)碳骨架的形成1.通過羰基的親核加成實(shí)現(xiàn)(1)與金屬化合物的加成:40第40頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(2)(3)(4)41第41頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二(5)酯縮合

42第42頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

2.酰化和烴基化

（1)活潑亞甲基的?；蜔N基化43第43頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（2）Friedel-Crafts反應(yīng)44第44頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二3.共軛加成：45第45頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二4.雙烯加成：Y=吸電子基46第46頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二5.伯鹵烴的親核取代47第47頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二（二）功能基的運(yùn)用1.功能基的引入：（1)碳鹵鍵的形成48第48頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二49第49頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

(2)C-O鍵的形成

（3）C-S鍵的形成

（4）C-N鍵的形成50第50頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二2.功能基的消除3.功能基的轉(zhuǎn)換4.功能基的保護(hù)功能基的運(yùn)用51第51頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二克霉唑(Clotrimazode)的合成三苯甲咪唑，外用52第52頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二53第53頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

Grignard試劑需嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，溶劑乙醚易燃、易爆,控制鹵代烴的加料速度。54第54頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二線路2氯氣逸出，帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。55第55頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二路線3原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低。56第56頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬合成路線5類27條異丁基苯（7）異丁基苯乙酮（異丁基苯丙酮）（11）異丁基苯丙酮（3）對(duì)溴代異丁基苯（4）異丁基苯甲醛異丁基甲苯57第57頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二58第58頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二路線設(shè)計(jì)的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應(yīng)法三、分子對(duì)稱法四、模擬類推法59第59頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二三.分子對(duì)稱法簡(jiǎn)化反應(yīng)減少原料縮短路線60第60頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏61第61頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二62第62頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對(duì)三甲基季銨二碘63第63頁，共70頁，2023年，2月20日，星期二

抗腫瘤藥姜黃素第64頁，