如何正確看待篩查和前列腺癌預(yù)防第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六2如何正確看待PSA篩查和前列腺癌預(yù)防第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六3這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六4

前列腺癌的發(fā)病率近年來發(fā)病率卻穩(wěn)步升高，由于前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)長期的過程，因此我們可以對前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行化學(xué)預(yù)防或藥物抑制?；瘜W(xué)預(yù)防是現(xiàn)今臨床腫瘤預(yù)防的研究熱點(diǎn).前列腺癌，是一種可以有效預(yù)防的嚴(yán)重疾病，良性前列腺增生與前列腺癌是否有密切關(guān)聯(lián)？非那雄胺會降低前列腺特異抗原PSA水平，是否會影響其診斷前列腺癌的敏感性？前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)(PCPT)，初步試驗(yàn)肯定了非那雄胺在預(yù)防前列腺癌方面的長期獲益,但非那雄胺組高級別前列腺癌發(fā)病比例的增高,如何進(jìn)行闡釋?本文將引用PCPT后續(xù)研究及美國ASCO/AUA專家共識對問題進(jìn)行逐一闡述。第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六5這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?

Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六61.前列腺癌：一種可以預(yù)防的嚴(yán)重疾病2.良性前列腺增生和前列腺癌關(guān)聯(lián)的證據(jù)第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六7FitzpatrickJM,SchulmanC,ZlottaAR,etal.Prostatecancer:aseriousdiseasesuitableforprevention；BJU.Int.2009;103(7):864-870.全世界每年都有＞65萬的男性診斷為前列腺癌，占男性新發(fā)腫瘤的10%.而且，在世界許多國家都報(bào)道前列腺癌發(fā)生率在顯著增加。發(fā)達(dá)國家發(fā)生率最高，非洲和亞洲發(fā)生率最低。但中國近年來發(fā)病率穩(wěn)步升高，上海地區(qū)2000年的標(biāo)化發(fā)病率為7.7/10萬，較30年前(1.6/10萬)增加了4倍。第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六81.診斷影響新診斷的患者可能需要忍受嚴(yán)重的焦慮以及診斷和預(yù)后的不確定性。2.疾病和治療的影響—局限性前列腺癌的男性比同齡不患前列腺癌的男性有更多的泌尿系統(tǒng)和性功能障礙?！魏吻忠u性治療都可能導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)、性功能和腸道功能障礙，可能會影響生活質(zhì)量。3.財(cái)政因素許多國家的數(shù)據(jù)表明與前列腺癌有關(guān)的財(cái)政支出很大。

FitzpatrickJM,SchulmanC,ZlottaAR,etal.Prostatecancer:aseriousdiseasesuitableforprevention；BJU.Int.2009;103(7):864-870.第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六9發(fā)病率高、潛伏期長、死亡較多以及治療相關(guān)的并發(fā)癥使前列腺癌成為藥物預(yù)防的合適目標(biāo)；這種方法的目標(biāo)是減少疾病發(fā)生率的同時(shí)減少與治療相關(guān)的不良事件和死亡率。流行病學(xué)和行為學(xué)證據(jù)支持進(jìn)一步研究前列腺癌的化學(xué)預(yù)防。FitzpatrickJM,SchulmanC,ZlottaAR,etal.Prostatecancer:aseriousdiseasesuitableforprevention；BJU.Int.2009;103(7):864-870.第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六101.前列腺癌：一種可以預(yù)防的嚴(yán)重疾病2.良性前列腺增生和前列腺癌關(guān)聯(lián)的證據(jù)第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六11大于50歲的男性人群中，超過一半的人存在組織學(xué)的前列腺增生（BPH）;一般認(rèn)為前列腺癌是一種老年性疾病，與其說許多人死于前列腺癌不如說許多人去世時(shí)都有前列腺癌。越來越多的證據(jù)提示，BHP和前列腺癌除了存在非常確定的流行病學(xué)聯(lián)系，還具有重要的解剖學(xué)、病理學(xué)和基因?qū)W聯(lián)系。一些資料還提示不同因素之間存在相互作用，如雙氫睪酮水平和感染。最近的一些文獻(xiàn)支持這一假說：BPH和前列腺癌都是代謝綜合征一部分，盡管許多只是初步發(fā)現(xiàn)，還需要進(jìn)一步研究，但它們?yōu)殛U明引起B(yǎng)PH和前列腺癌發(fā)展的疾病機(jī)制提供了新的方向。AlcarazA,HammererP,TubaroA,etal.IsThereEvidenceofaRelationshipbetweenBenignProstaticHyperplasiaandProstateCancer?FindingsofaLiteratureReview.EurUrol2009;55(4):864-73.第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六121.前列腺癌：一種可以預(yù)防的嚴(yán)重疾病2.良性前列腺增生和前列腺癌關(guān)聯(lián)的證據(jù)第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六13流行病學(xué)聯(lián)系：BPH和前列腺癌都隨著年齡的增長越來越常見，雖然證據(jù)提示BPH比前列腺癌出現(xiàn)更早。解剖學(xué)聯(lián)系：一項(xiàng)組織學(xué)調(diào)查已報(bào)道約三分之一移行帶前列腺癌實(shí)際上起源于BPH小結(jié)。病理學(xué)聯(lián)系：尸檢資料提示83%的前列腺癌病例中同時(shí)合并有BPH，而且這種聯(lián)系在不同年齡段中都是一致的?；?qū)W聯(lián)系共同的病因：激素、感染、代謝綜合征等，有證據(jù)表明，BPH和前列腺癌都是代謝綜合征的一部分。AlcarazA,HammererP,TubaroA,etal.IsThereEvidenceofaRelationshipbetweenBenignProstaticHyperplasiaandProstateCancer?FindingsofaLiteratureReview.EurUrol2009;55(4):864-73.結(jié)論：越來越多的證據(jù)提示，BHP和前列腺癌除了存在非常確定的流行病學(xué)聯(lián)系，還具有重要的解剖學(xué)、病理學(xué)和基因?qū)W聯(lián)系。一些資料還提示不同因素之間存在相互作用證明這兩種狀況和促進(jìn)因素存在聯(lián)系的證據(jù)，或許能提供BPH和前列腺癌共同的預(yù)防策略和共同的治療措施。第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六14這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌

焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六151、PSA及其臨床意義2、非那雄胺對PSA診斷前列腺癌敏感性的影響第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六16TheAmericanUrologicalAssociation.Prostate-SpecificAntigenBestPracticeStatement:2009Update在對前列腺癌進(jìn)行治療前，PSA檢測是評價(jià)腫瘤惡性程度的指標(biāo)之一，同時(shí)也可作為監(jiān)測療效的指標(biāo)前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4~10ng/ml時(shí)較大部分重疊，在這個(gè)所謂灰色區(qū)域難以根據(jù)PSA水平來區(qū)分前列腺增生和前列腺癌。5α還原酶抑制劑，可降低PSA水平約50%。因此，服用5α還原酶抑制劑的患者在篩查時(shí)應(yīng)做相應(yīng)調(diào)整來估算真實(shí)的PSA值。在PCPT的臨床試驗(yàn)研究中，服用非那雄胺小于4年者，其PSA水平被加倍計(jì)算。從第4年開始，其PSA水平則乘以2.3。第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六171、PSA及其臨床意義2、非那雄胺對PSA診斷前列腺癌敏感性的影響第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六18背景：PCPT研究結(jié)果顯示非那雄胺治療組前列腺癌發(fā)病率較安慰劑組低24.8％，但是患高級別腫瘤的危險(xiǎn)度更大。本研究利用受試者工作曲線(ROC)的曲線下面積（AUC）評價(jià)非那雄胺對PSA篩查前列腺癌敏感性的影響。方法：以PCPT試驗(yàn)中接受前列腺活檢及連續(xù)PSA檢測的受試者為研究對象，繪制受試者工作曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC），對比非那雄胺治療組和安慰劑組PSA檢測總體前列腺癌、Gleason評分≥7分的腫瘤、Gleason評分≥8分的腫瘤的敏感性。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六19實(shí)線=安慰劑；短劃線=非那雄胺安慰劑組和非那雄胺組之間的P值差別是總體前列腺癌為p<0.001；Gleason評分為7或更高級別組P<0.003;Gleason評分為8或更高級別組P<0.071PCPT研究中，非那雄胺治療組曲線下面積（AUC）大于安慰劑組，PSA篩查前列腺癌敏感性更高EffectofFinasterideontheSensitivityofPSAforDetectingProstateCancerThompsonIM,ChiC,AnkerstDP,etal,JNatlCancerInst2006;98(16):1128-33.所有前列腺癌Gleason等級≥7Gleason等級≥8總體前列腺癌和高分級前列腺癌的PSA檢測受試者工作曲線(ROC)第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六20這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查

How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六21PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六22PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.由于前列腺的解剖位置，外科手術(shù)和放射治療通常會有性功能和泌尿功能方面的副作用。在接受積極治療之后，至少50%的男性會出現(xiàn)永久的勃起功能障礙，5%的男性會出現(xiàn)永久的泌尿功能障礙。即使我們不能預(yù)防致死性的癌癥，只是減少該病的負(fù)擔(dān)，降低不必要的治療以及相關(guān)的費(fèi)用也是有益的。第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六23PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.年齡：大多數(shù)專家同意風(fēng)險(xiǎn)降低或預(yù)防不適合于老年人（＜15年的預(yù)期壽命）。前列腺特異抗原：PSA被廣泛認(rèn)為是前列腺癌的最佳指標(biāo)。高PSA水平的男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高，現(xiàn)在和未來都在增加家族史和基因：有直系血緣關(guān)系親屬患前列腺癌的男性會增加2-3倍的風(fēng)險(xiǎn)?；疾∮H屬的數(shù)量越大以及診斷出前列腺癌的年齡越早，其風(fēng)險(xiǎn)越大。飲食因素:肥胖、胰島素抵抗、攝取大量食物脂肪的男性會有高的風(fēng)險(xiǎn)。第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六24PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.PCPT，于1993年在美國的200多個(gè)試點(diǎn)開始實(shí)施PCPT最重要的選擇標(biāo)準(zhǔn)是＞55歲的男性、PSA≤3.0ng/ml、以及正常的直腸指診檢查（DRE）這些男性被隨機(jī)分組，分別接受５mg/d的非那雄胺或者相同劑量的安慰劑。每年定期檢查PSA，對于DRE異?；蛘逷SA＞4.0ng/ml的男性建議進(jìn)行前列腺活檢在非那雄胺組，PSA的測量值最初要乘以2以代表其真實(shí)PSA，4年后乘以2.3，以便平衡各組推薦活檢的人數(shù)和保持盲法研究第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六25通過縮小前列腺的體積，非那雄胺提高了對高級別前列腺癌的檢測，并且在低級別前列腺癌可能也有類似效果。非那雄胺增加PSA和DRE檢測前列腺癌的敏感性，特別就PSA來說，顯著增加高級別腫瘤檢測的敏感性。非那雄胺沒有引起更具侵襲性的前列腺癌，沒有看到不斷增加的高級別腫瘤數(shù)量、更嚴(yán)重的臨床結(jié)果和更大的腫瘤體積。非那雄胺將減少因PSA和DRE帶來的不必要的活檢,從而減少不必要的診斷過程和過度治療的可能性,并且在至少7年的時(shí)間里,將不會導(dǎo)致來自漏檢的侵襲性癌的傷害。PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六26PCPT的結(jié)果確定，非那雄胺是唯一被證實(shí)的用于降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)的方式。5-ARIs在前列腺體積增大、PSA升高、有下尿路癥狀并給患者帶來煩擾時(shí)使用。5-ARIs可以緩解下尿路癥狀，降低尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，減少良性前列腺增生（BPH）相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。PCPT存在一些局限性，當(dāng)試圖評估非那雄胺作為化學(xué)預(yù)防藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益時(shí)必須進(jìn)行考慮。完整評估該藥的效果，只能通過對所有受試者的整個(gè)前列腺標(biāo)本進(jìn)行評估而最終確定。PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六27他汀類藥物環(huán)氧酶抑制劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑維生素E或硒PharmacologicalApproachestoReducingtheRiskofProstateCancerRittmasterRS,FleshnerNE,ThompsonIM.EurUrol2009;55(5):1064-73.盡管多種藥物和營養(yǎng)補(bǔ)充劑曾被提及用于前列腺癌的預(yù)防，非那雄胺是唯一在預(yù)期臨床試驗(yàn)（PCPT）中表明能降低活檢發(fā)現(xiàn)的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的藥物第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六28這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防

How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六291、PCPT：新發(fā)現(xiàn)，新視角，以及前列腺癌預(yù)防的臨床價(jià)值2、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)中非那雄胺與高級別前列腺癌的關(guān)系3、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)：非那雄胺降低中高級別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六30

PCPT研究中有原因活檢檢出的高級別前列腺癌累計(jì)發(fā)生率第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六31分析觀點(diǎn)一：如果非那雄胺誘導(dǎo)了高分級腫瘤，將會看到高分級腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)在非那雄胺組和安慰劑組持續(xù)有明顯的差異。該研究最引人的結(jié)果調(diào)查顯示，盡管高分級前列腺癌的發(fā)生率在非那雄胺組較高，但這種作用僅在該研究最初1年內(nèi)看到，并且在整個(gè)研究中，其積累頻率上升到與對照組相似的水平。分析觀點(diǎn)二：在非那雄胺組發(fā)現(xiàn)的腫瘤生物學(xué)侵襲性增加的證據(jù)，通過高分級腫瘤的組織學(xué)檢查探究。結(jié)果顯示，接受非那雄胺治療的高分級前列腺癌的受試者，較小可能患有兩種病灶，盡管是一個(gè)與活檢點(diǎn)數(shù)量相同的且顯著變小的前列腺樣本。其他的腫瘤侵襲性的標(biāo)志提示在非那雄胺和安慰劑樣本之間沒有顯著的差異。MaryRedman等的研究證實(shí)了最初研究的設(shè)計(jì)偏倚，校正分析結(jié)果證實(shí)非那雄胺組相對于安慰劑組，高級別前列腺癌(Gleason7-10分)的相對危險(xiǎn)性降低了27%。ThePCPT:NewFindings,NewInsights,andClinicalImplicationsforthePreventionofProstateCancerAkdumanB,CrawfordED.EurUrol2006;5:634-9.第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六32其它可能影響因素非那雄胺治療對組織學(xué)分級的影響:病理研究證據(jù)不足前列腺大小對腫瘤檢測的影響非那雄胺對PSA前列腺癌篩查有效性的影響ThePCPT:NewFindings,NewInsights,andClinicalImplicationsforthePreventionofProstateCancerAkdumanB,CrawfordED.EurUrol2006;5:634-9.第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六33和前列腺體積相關(guān)的前列腺癌檢出差異的理論模型針刺活檢第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六34非那雄胺會引起前列腺體積減小和PSA特異性和敏感性的提高，進(jìn)而提高前列腺癌檢出率，提示同非那雄胺組高癌的情況一樣，存在總體前列腺癌增加的檢出率，而不是對比安慰劑組增加的風(fēng)險(xiǎn)。第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六35PCPT表明，經(jīng)過7年的時(shí)間，非那雄胺治療使前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低25%。積累的證據(jù)明確顯示，非那雄胺組高分級腫瘤的增加是人為原因的，是由兩個(gè)原則性因素所驅(qū)使的。非那雄胺治療導(dǎo)致前列腺體積的顯著減小非那雄胺增加PSA敏感性，導(dǎo)致了更多的前列腺癌（包括高分級）檢出和治療最重要的，在非那雄胺治療的受試者中看到的前列腺體積減小，可能導(dǎo)致所有前列腺癌檢出的增加，提示使用該藥物對于前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際降低，可能多于報(bào)道ThePCPT:NewFindings,NewInsights,andClinicalImplicationsforthePreventionofProstateCancerAkdumanB,CrawfordED.EurUrol2006;5:634-9.第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六361、PCPT：新發(fā)現(xiàn)，新視角，以及前列腺癌預(yù)防的臨床價(jià)值2、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)中非那雄胺與高級別前列腺癌的關(guān)系3、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)：非那雄胺降低中高級別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六37在前列腺預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）中，非那雄胺組前列腺癌的整體發(fā)病率下降，但是高級別前列腺癌的發(fā)病率增加。本研究顯示可能是非那雄胺對前列腺體積的影響和對低級別腫瘤組織的選擇性抑制，而并非其對腫瘤形態(tài)學(xué)的影響，導(dǎo)致了PCPT研究中非那雄胺組高級別前列腺癌發(fā)病率的相對增加。本研究結(jié)果表明非那雄胺組的高級別腫瘤發(fā)現(xiàn)得較早，且腫瘤范圍較小。第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六38穿刺標(biāo)本中高級別(Gleason評分≥7)前列腺癌的比例為試驗(yàn)組42.7%vs對照組25.4%（P<.001)，而根治標(biāo)本中為試驗(yàn)組46.4%vs對照組38.6%（P=0.10)，無顯著差異。非那雄胺組腫瘤范圍的相關(guān)病理指標(biāo)低于對照組，非那雄胺組的高級別腫瘤發(fā)現(xiàn)得較早，且腫瘤范圍較小第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六39PCPT研究中非那雄胺組和安慰劑組患者針刺活檢和切除術(shù)病理的Gleason評分差異第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六401、PCPT：新發(fā)現(xiàn)，新視角，以及前列腺癌預(yù)防的臨床價(jià)值2、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)中非那雄胺與高級別前列腺癌的關(guān)系3、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)：非那雄胺降低中高級別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六41PCPT:Evidencethatfinasteridereducesriskofmostfrequentlydetectedintermediate-andhigh-grade(Gleasonscore6and7)cancer.目的：探索性使用預(yù)先制定的活檢穿刺密度分層方法，對前列腺癌預(yù)防臨床試驗(yàn)（PCPT）數(shù)據(jù)，進(jìn)行再次總結(jié)，評估非那雄胺和安慰劑對各種Gleason評分的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。方法：將試驗(yàn)7年內(nèi)（隨機(jī)化≤90天）穿刺活檢發(fā)現(xiàn)的前列腺癌數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，使用多變量Logistic回歸分析各種Gleason評分的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且使用非前列腺癌患者做參照組結(jié)果：非那雄胺與安慰劑比較可顯著降低各個(gè)Gleason評分（4-7分）前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。非那雄胺對Gleason評分2-3和8-10之間的前列腺癌發(fā)病率無顯著性作用。結(jié)論：PCPT研究中經(jīng)過活檢穿刺密度分層后，非那雄胺與安慰劑比較可顯著降低前列腺癌發(fā)病率，包括臨床最常見的中高級別前列腺癌。PCPT:Evidencethatfinasteridereducesriskofmostfrequentlydetectedintermediate-andhigh-grade(Glasonscore6and7)cancer.KaplanSA,RoehrbornCG,MeehanAG,etal.Urology2009;73(5):935-939.第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六42PCPT:Evidencethatfinasteridereducesriskofmostfrequentlydetectedintermediate-andhigh-grade(Gleasonscore6and7)cancer.KaplanSA,RoehrbornCG,MeehanAG,etal.Urology2009;73(5):935-939.前列腺體積的box-whisker曲線和各治療組中活檢穿刺針數(shù)安慰劑組的前列腺體積中位數(shù)值較非那雄胺組大（安慰劑組33.5cm3對非那雄胺組25.1cm3）。兩組的中位穿刺針數(shù)相同（均為6針）經(jīng)過活檢穿刺密度校正后對比非那雄胺組與安慰劑組各個(gè)Gleason評分腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)非那雄胺組的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組有顯著性降低第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六43非那雄胺治療組患者前列腺癌檢出比例(和安慰劑相比較)第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六44和安慰劑相比較，非那雄胺可顯著降低前列腺癌發(fā)病率，包括臨床最常見的中高級別前列腺癌(Gleason評分7-10分)。通過縮小前列腺的體積，非那雄胺提高了對高級別前列腺癌的檢測，并且在低級別前列腺癌可能也有類似效果。非那雄胺增加PSA和DRE檢測前列腺癌的敏感性，特別就PSA來說，顯著增加高級別腫瘤檢測的敏感性。非那雄胺沒有引起更具侵襲性的前列腺癌，沒有看到不斷增加的高級別腫瘤數(shù)量、更嚴(yán)重的臨床結(jié)果和更大的腫瘤體積。非那雄胺將減少因PSA和DRE帶來的不必要的活檢,從而減少不必要的診斷過程和過度治療的可能性,并且在至少7年的時(shí)間里,將不會導(dǎo)致來自漏檢的侵襲性癌的傷害。非那雄胺還可促使前列腺癌的早期診斷，從而減少晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的比例，對于Gleason評分8-10分的高級別腫瘤也是如此。第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六45這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防

How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六461、5α還原酶抑制劑在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用：美國ASCO/AUA臨床應(yīng)用指南2、PCPT，MTOPS和5-ARI的使用：加拿大臨床實(shí)踐專家共識第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六47Useof5-α-ReductaseInhibitorsforProstateCancerChemoprevention:AmericanSocietyofClinicalOncology/AmericanUrologicalAssociation2008ClinicalPracticeGuideline目的：在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，制定5α還原酶抑制劑應(yīng)用于前列腺癌預(yù)防的臨床指南。方法：美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）健康服務(wù)委員會（HSC）、美國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤預(yù)防委員會和美國泌尿外科學(xué)會臨床指南委員會組織專家小組，通過系統(tǒng)回顧文獻(xiàn)后制定出關(guān)于5α還原酶抑制劑應(yīng)用于前列腺癌預(yù)防的臨床指南。結(jié)果：系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧確定15篇隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中9篇報(bào)道了前列腺癌期間患病率。第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六48Useof5-α-ReductaseInhibitorsforProstateCancerChemoprevention:AmericanSocietyofClinicalOncology/AmericanUrologicalAssociation2008ClinicalPracticeGuideline文獻(xiàn)綜述:5-ARI對前列腺癌的發(fā)病率、死亡率和總死亡率的影響是怎樣的？5-ARI可降低前列腺癌的階段性發(fā)病率約26%（相對危險(xiǎn)度=0.74；95%CI0.67-0.83)。絕對風(fēng)險(xiǎn)減少1.4%(安慰劑組4.9%，5-ARI組3.5%)，但結(jié)果可能隨年齡層變化。5-ARI組與安慰劑組相比，發(fā)生前列腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)度是0.74(95%CI0.56-0.98)，絕對風(fēng)險(xiǎn)減少2.9%(9.2%對6.3%)。PCPT的臨床試驗(yàn)納入文獻(xiàn)中最具相關(guān)性的，因?yàn)槭茉囌呷巳涸诩{入研究時(shí)下尿路癥狀輕微，直腸指診正常PSA水平低于3ng/ml。這樣的受試人群最接近真實(shí)的原始預(yù)防人群狀態(tài)。在PCPT研究中，非那雄胺組與安慰劑組對比前列腺癌檢出原因的相對危險(xiǎn)度為0.76（95%CI0.68-0.86）。根據(jù)這個(gè)結(jié)果相對應(yīng)需治療71名健康者約7年可預(yù)防1例前列腺癌（95%CI50-100）。第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六49Useof5-α-ReductaseInhibitorsforProstateCancerChemoprevention:AmericanSocietyofClinicalOncology/AmericanUrologicalAssociation2008ClinicalPracticeGuideline推薦治療方案:是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用5α還原酶抑制劑預(yù)防前列腺癌PSA≤3.0ng/ml的無癥狀男性，為早期診斷前列腺癌，正在進(jìn)行或準(zhǔn)備接受每年規(guī)律PSA檢查者，如準(zhǔn)備服用5α還原酶抑制劑預(yù)防前列腺癌，最好與患者交待其利弊來商討診治方案；商討內(nèi)容包括連續(xù)服用5-ARIs7年以上除了可預(yù)防前列腺癌外，也可引起潛在的風(fēng)險(xiǎn)（比如高級別前列腺癌的發(fā)生）。服用5α還原酶抑制劑治療良性前列腺疾病患者，比如合并下尿路梗阻癥狀的患者，也應(yīng)做上述的商討，讓患者知曉利弊。第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六50Useof5-α-ReductaseInhibitorsforProstateCancerChemoprevention:AmericanSocietyofClinicalOncology/AmericanUrologicalAssociation2008ClinicalPracticeGuideline推薦治療方案:5α還原酶抑制劑是否增加高級別前列腺癌專家組認(rèn)為多種原因都有可能輕易地造成高級別腫瘤發(fā)病率升高的假象。專家組不太相信一種藥物可能升高高級別腫瘤的發(fā)病率，同時(shí)又減少低級別腫瘤的發(fā)病率。

權(quán)威研究證實(shí)，5α還原酶抑制劑可降低前列腺癌的階段性發(fā)病率約26%（相對危險(xiǎn)度=0.74；95%CI0.67-0.83)。絕對風(fēng)險(xiǎn)減少1.4%(安慰劑組4.9%，5α還原酶抑制劑組3.5%)，但結(jié)果可能隨年齡層變化。5α還原酶抑制劑組與安慰劑組相比，發(fā)生前列腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)度是0.74(95%CI0.56-0.98)，絕對風(fēng)險(xiǎn)減少2.9%(9.2%對6.3%)。第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六515α還原酶抑制劑是美國食品藥物監(jiān)督局批準(zhǔn)用于治療前列腺增生癥的藥物。通過系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧已經(jīng)證實(shí)這一類藥物對BPH治療的有效性。目前僅有PCPT提供了關(guān)于5α還原酶抑制劑對相對無癥狀患者的治療效果的信息，這些患者無明顯下尿路癥狀可能本來不需要進(jìn)行治療。PCPT的研究結(jié)果顯示，非那雄胺組急性尿潴留的發(fā)生率可下降約三分之一（RR=0.67；95%CI0.59-0.76；兩組發(fā)病率6.3%，4.2%）。與之結(jié)果相似，非那雄胺組患者需行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的百分比為1.0%，而安慰劑為1.9%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異。5α還原酶抑制劑對良性前列腺疾病有何治療作用？第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六52目前的研究數(shù)據(jù)仍很難解答5α還原酶抑制劑對整體生活質(zhì)量的影響。大多數(shù)研究評估了該藥物對尿路癥狀(如尿潴留)、性功能(如勃起功能障礙)和或內(nèi)分泌功能(如男性乳腺增生)的影響。中長期的研究(持續(xù)6個(gè)月以上)分別對非那雄胺和度他雄胺進(jìn)行了meta分析，研究結(jié)果顯示兩種藥物均可減少LUTS發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)(5.6%-3.3%；絕對風(fēng)險(xiǎn)差異2.3%)；也可減少手術(shù)治療率(3.3%-1.7%；絕對風(fēng)險(xiǎn)差異1.6%)。PSA大于4ng/ml(前列腺體積較大)的患者生活質(zhì)量改善度最大。另外，有一項(xiàng)RCT研究證實(shí)非那雄胺與安慰劑相比可顯著減少血尿的發(fā)生。5α還原酶抑制劑的優(yōu)點(diǎn)第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六535α還原酶抑制劑與安慰劑相比副作用發(fā)生率較高，盡管副作用程度較輕微。實(shí)際上，所有文獻(xiàn)報(bào)道副作用發(fā)生率為2%-4%，包括勃起功能障礙、男性乳腺增生、性欲下降、射精量減少。非那雄胺組的性功能和內(nèi)分泌功能方面的副作用較高，包括性欲下降、射精量減少和男性乳腺增生。隨著用藥時(shí)間延長性功能方面的副作用逐漸降低，盡管仍與對照組有顯著性差異。藥物副作用對性功能的影響程度較自然衰老程度小一些；用0-100評分（分?jǐn)?shù)越高性功能障礙越高），非那雄胺組可降低性功能指數(shù)（均數(shù)）3.21個(gè)百分點(diǎn)，自然衰老每年可降低1.26個(gè)百分點(diǎn)。5α還原酶抑制劑的不良反應(yīng)第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六54試驗(yàn)中對比5α還原酶抑制劑與α受體阻斷劑治療LUTS效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組的停藥率相似。但眩暈和體位性低血壓在服用α受體阻斷劑的患者中更常發(fā)生。5α還原酶抑制劑和α受體阻斷劑第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六551、5α還原酶抑制劑在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用：美國ASCO/AUA臨床應(yīng)用指南2、PCPT，MTOPS和5-ARI的使用：加拿大臨床實(shí)踐專家共識第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六56PCPT,MTOPSandtheuseof5ARIs:aCanadianconsensusregardingimplicationsforclinicalpractice非那雄胺對于與明顯前列腺增生（大于30mL）相關(guān)聯(lián)的LUTS患者是適當(dāng)并有效的治療方法。未患前列腺癌的患者，其PSA值大于1.5可能是前列腺增生治療的一個(gè)有用指標(biāo)。將結(jié)果推廣到所有a受體阻滯劑，那么任何a1-腎上腺素受體拮抗劑加上5a的聯(lián)合應(yīng)同樣有效。最有力的證據(jù)支持聯(lián)合使用多沙唑嗪和非那雄胺的安全性和有效性。對于服用5a且血清PSA水平≥2ng/ml的患者應(yīng)考慮前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。使用5ARIs后，PSA會出現(xiàn)降低，在6個(gè)月左右達(dá)到一個(gè)最低點(diǎn)。對PCPT數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析提出非那雄胺改善PSA的特異性和敏感性，并且提高了對于高級別前列腺癌的檢出率。LUTS-BPH治療上的建議第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六57PCPT,MTOPSandtheuseof5ARIs:aCanadianconsensusregardingimplicationsforclinicalpractice前列腺癌化學(xué)預(yù)防上的建議PCPT表明非那雄胺明顯地降低了前列腺癌的發(fā)病率。在前列腺增大和有LUTS的男性中，5a應(yīng)考慮兼具治療BPH和降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的作用。對于擔(dān)心患前列腺癌的男性，討論用非那雄胺作為化學(xué)預(yù)防是合適的。在進(jìn)行以上治療時(shí)，強(qiáng)調(diào)與長期治療相關(guān)的益處和風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六58PCPT,MTOPSandtheuseof5ARIs:aCanadianconsensusregardingimplicationsforclinicalpractice患者信息上的建議醫(yī)生應(yīng)該知道來自PCPT和MOTPS研究的結(jié)果。為了化學(xué)預(yù)防用5a進(jìn)行治療的患者應(yīng)該監(jiān)測前列腺癌。泌尿科醫(yī)師鼓勵(lì)在其他醫(yī)療保健專家中傳播這些建議，包括經(jīng)常在BPH-LUTS治療中扮演重要角色的全科醫(yī)師。關(guān)于用5a治療帶來的潛在好處和副作用，醫(yī)生應(yīng)該給予患者合適的勸告。前列腺疾病管理指南應(yīng)該更新，以反映來自于PCPT和MTOPS研究的結(jié)果。醫(yī)學(xué)教育上的建議第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六59MOTPS和PCPT是在過去5年中前列腺癌預(yù)防領(lǐng)域最重要、最權(quán)威的研究的2項(xiàng)，對那些有或者沒有患前列腺癌擔(dān)憂或有危險(xiǎn)因素的LUTS-BPH男性的治療具有重大意義。我們在5a對這些男性的治療作用達(dá)成了加拿大共識。他們應(yīng)該了解服用5a的益處和風(fēng)險(xiǎn)，并將其尿路和性癥狀、前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素和關(guān)注程度整合至治療決策過程。PCPT,MTOPSandtheuseof5ARIs:aCanadianconsensusregardingimplicationsforclinicalpractice第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六60這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六611.哪些人群適宜選擇非那雄胺進(jìn)行化學(xué)預(yù)防？可選擇活檢陽性、PSA升高的人群行化學(xué)預(yù)防。適宜選擇包括非那雄胺在內(nèi)的5-α還原酶抑制劑行化學(xué)預(yù)防的人群①PSA升高的前列腺癌高危人群;②良性前列腺增生(BPH)進(jìn)展的高危人群(PSA升高,前列腺體積增大);③歷史活檢陰性但有家族史,愿意接受化學(xué)預(yù)防者。第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六622.為達(dá)到最佳轉(zhuǎn)歸,治療應(yīng)持續(xù)多長時(shí)間(階段性治療還是終生治療)?根據(jù)PCPT研究結(jié)果,專家組認(rèn)為,除非獲得額外信息,應(yīng)維持使用非那雄胺7年以實(shí)現(xiàn)前列腺癌的一級預(yù)防(即對有中度患癌風(fēng)險(xiǎn)、但尚未發(fā)生侵襲性癌癥的相對健康個(gè)體進(jìn)行的干預(yù))。第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六63這本書要講什么:本期導(dǎo)讀怎么來講?Why為什么要預(yù)防:BPH和前列腺癌焦點(diǎn)問題:PSA和前列腺癌篩查How如何預(yù)防1:前列腺癌的化學(xué)預(yù)防How如何預(yù)防2:非那雄胺與前列腺癌預(yù)防How如何預(yù)防3:非那雄胺在前列腺癌預(yù)防中的應(yīng)用指南

How如何預(yù)防4:關(guān)于非那雄胺應(yīng)用的醫(yī)患溝通小結(jié)第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六64非那雄胺用于治療良性前列腺增生時(shí)，無論劑量大小都會降低PSA水平約50%。但這種下降并不降低非那雄胺治療時(shí)前列腺癌的診斷率。⑴患者篩查數(shù)值可做相應(yīng)調(diào)整如乘以2來估算真實(shí)的PSA值；⑵PCPT研究中非那雄胺治療組比安慰劑組PSA篩查前列腺癌敏感性更高；⑶前列腺癌的診斷并不是通過單一PSA閾值決定，而是應(yīng)主要基于PSA值和前列腺直腸指診兩者結(jié)果，同時(shí)綜合考慮其他相關(guān)因素，包括游離和總PSA值、年齡、PSA速率、PSA密度等，通過前列腺活檢確診。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六65PCPT最新的研究也提供了非那雄胺降低中高級別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。指出最初的結(jié)果低估了非那雄胺的益處，高估了其危險(xiǎn)性。這一點(diǎn)至少可從三方面去解釋：⑴ScottLucia等對500位PCPT參與者外科手術(shù)切除的前列腺進(jìn)行了準(zhǔn)確的分級，報(bào)告了相對于服用安慰劑的受試者，服用非那雄胺的受試者前列腺組織體積較小，而前列腺的縮小使得高級別前列腺癌細(xì)胞更容易被發(fā)現(xiàn)；⑵PSA敏感性的增加也有利于高級別前列腺癌的檢