研究設計總論PocockSJItisacommonmistaketoassurethatthestatisticianneedonlybeconcernedwiththeanalysisofresults.Ofcoursethestatisticianplaysamajorroleasdataanalystbutheshouldalsobeinvolvedbeforehandinthestudy’sdesignandconduct.Ithinkanexperiencedstatisticianshouldbeacollaboratingscientistinensuringthatbothprotocoldesignandtheinterpretationoftrialfindingsconformtosoundprinciplesofscientificinvestigation.Inaddition,thestatisticianisofteninagoodpositiontoactasa‘policeman’inensuringthatsatisfactoryorganizationalstandardsaremaintainedthroughoutatrial.ClinicalTrials,APracticalApproach.Chichester:JohnWiley&Sons,1983:35.2主要內(nèi)容研究設計的作用研究設計的形式研究設計的基本要素研究因素與混雜因素研究指標研究設計的基本原則3研究設計的作用

合理安排試驗因素，提高研究質(zhì)量。如規(guī)定實驗組的條件，配置適當?shù)膶φ战M，選擇研究方法等?？刂普`差，使研究結(jié)果保持較好的穩(wěn)定性。如對混雜因素的處理，對不同來源變異的分析，維護必要的均衡性等。通過較少的觀察例數(shù)，獲取盡可能豐富的信息。如采用定量指標，選擇線性或非線性回歸分析，為使用高效率設計創(chuàng)造條件等。

4研究設計的形式前瞻性與回顧性先設定原因經(jīng)過實施后評定結(jié)果（試驗或調(diào)查）先確認結(jié)果經(jīng)過實施后推斷原因（搜集試驗資料或調(diào)查）5研究設計的形式試驗研究與調(diào)查研究研究條件觀察對象例數(shù)6四種組合前瞻性試驗研究前瞻性調(diào)查研究回顧性試驗研究回顧性調(diào)查研究7EpidemiologyStudyDesignCase-controlstudy(retrospectivestudy)Cohortstudy(prospectivestudy)Cross-sectionalstudyHistoricalCohortstudy(prospectivestudy)Case-controlstudyCohortstudyTimeFamousCohortStudies

FraminghamHeartStudy(US)

NationalChildDevelopmentStudy(UK)MillenniumCohortStudy(US)Nurses'HealthStudy(US)ShanghaiCohortStudy...人群隊列研究的經(jīng)典--Framingham心臟研究美國馬薩諸塞州一城市人口64,9941948年，5,209人開始3代人、60余年的努力發(fā)表了3,000余篇科學論文確定了心臟病、腦卒中和其他一些循環(huán)系統(tǒng)疾病的主要危險因素開啟了危險因素流行病學的研究，并為各種疾病的防治指南提供了科學證據(jù)MiddlesexCounty1,064,5691,503,08528,08668,318Framingham心臟研究大事記1948年Framingham心臟研究開始1960年發(fā)現(xiàn)吸煙可以增加心臟病的危險1961年發(fā)現(xiàn)高膽固醇、高血壓和心電圖異?？梢栽黾有呐K病的危險1967年發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以降低心臟病的危險，而肥胖可以增加心臟病的危險1970年發(fā)現(xiàn)高血壓可以增加腦卒中的危險1976年發(fā)現(xiàn)更年期發(fā)生心臟病的危險增加1978年發(fā)現(xiàn)心理社會因素對心臟病的發(fā)生有影響1988年發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇水平高可以降低死亡危險1994年發(fā)現(xiàn)左心室擴大可以增加卒中危險1996年描述了從高血壓到心衰的發(fā)展過程1997年強調(diào)了吸煙，高血壓，高膽固醇對動脈粥樣硬化的累積效應1998年提出冠心病危險預測的新模式，以及基因與男性高血壓的聯(lián)系Framingham心臟研究大事記1999Lifetimeriskatage40yearsofdevelopingcoronaryheartdiseaseisoneintwoformenandoneinthreeforwomen2001High-normalbloodpressureisassociatedwithanincreasedriskofcardiovasculardisease,emphasizingtheneedtodeterminewhetherloweringhigh-normalbloodpressurecanreducetheriskofcardiovasculardisease.2002

Lifetimeriskofdevelopinghighbloodpressureinmiddle-agedadultsis9in10.2002Obesityisariskfactorforheartfailure.2004

Serumaldosteronelevelspredictfutureriskofhypertensioninnon-hypertensiveindividuals.2005Lifetimeriskofbecomingoverweightexceeds70percent,thatforobesityapproximates1in2.2006TheNationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLBI)oftheNationalInstitutesofHealthannouncesanewgenome-wideassociationstudyattheFraminghamHeartStudyincollaborationwithBostonUniversitySchoolofMedicinetobeknownastheSHAReproject(SNPHealthAssociationResource).2007Basedonevaluationofadenselyinterconnectedsocialnetworkof12,067peopleassessedaspartoftheFraminghamHeartStudy,networkphenomenaappeartoberelevanttothebiologicandbehavioraltraitofobesity,andobesityappearstospreadthroughsocialties.2008Basedonanalysisofasocialnetworkof12,067peopleparticipatingintheFraminghamHeartStudy(FHS),researchersdiscoverthatsocialnetworksexertkeyinfluencesondecisiontoquitsmoking.2008DiscoverybyFraminghamHeartStudyandpublicationoffourriskfactorsthatraiseprobabilityofdevelopingprecursorofheartfailure;new30-yearriskestimatesdevelopedforseriouscardiacevents.大型人群隊列研究的特點和意義大樣本：數(shù)萬乃至數(shù)十萬的人群樣本前瞻性：長期隨訪幾年乃至幾十年多學科：基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學和預防醫(yī)學等多學科的合作多病種：心血管疾病、糖尿病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等多因素：環(huán)境暴露、生活方式、遺傳因素、衛(wèi)生服務及其相互作用整合性：發(fā)病監(jiān)測系統(tǒng)、死亡登記系統(tǒng)、醫(yī)療服務信息系統(tǒng)、社區(qū)健康信息系統(tǒng)及醫(yī)療保障、保險信息系統(tǒng)的整合利用共享性：生物標本、數(shù)據(jù)資源庫的共享和建立共享信息平臺例:Doll和Hill

關于吸煙與肺癌關系的研究

(1948~1952年)回顧性病例-對照研究

組別不吸煙吸煙合計 OR

P男 病例 6222764914.0430.000

對照 647 2649女 病例2832602.4660.026

對照41196014例:Doll和Hill關于吸煙與肺癌關系的研究前瞻性研究(1951~1976年)

4次階段小結(jié)：1954,1956,1964,1976

共隨訪59600位醫(yī)生，得到40701位的滿意答復。吸煙者肺癌死亡率0.9‰，不吸煙者肺癌死亡率0.07‰，

RR＝12.86。

15研究設計分類實驗設計臨床試驗設計現(xiàn)場調(diào)查設計

平行組設計配對設計區(qū)組設計析因設計拉丁方設計交叉設計裂區(qū)設計不完全設計

新藥的臨床試驗設計臨床診斷試驗設計臨床隨訪研究設計

病例-對照研究設計橫斷面調(diào)查設計隊列研究設計現(xiàn)場干預設計16研究設計的三個要素處理對象效應觀察某藥物的降壓效果,采用陽性對照處理:服用試驗藥、對照藥(一個處理因素,兩個水平)對象:原發(fā)性，輕、中度高血壓效應:收縮壓、舒張壓的下降值

17研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標，與研究結(jié)果(效應)相聯(lián)系?；祀s因素：干擾研究結(jié)果的指標。18例：電針引產(chǎn)研究因素：產(chǎn)婦狀況。產(chǎn)婦狀況成功失敗合計成功率初產(chǎn)42817660470.9%

經(jīng)產(chǎn)1283916776.6%

P=0.14519例：電針引產(chǎn)混雜因素：胎膜狀況。胎膜狀況成功失敗合計成功率已破3188039879.9%

未破23813537363.8%

P=0.00020例：電針引產(chǎn)混雜因素在兩組的分布胎膜產(chǎn)婦狀況已破未破已破率初產(chǎn)33127354.80%

經(jīng)產(chǎn)6710040.12%

P=0.00121例：電針引產(chǎn)混雜因素不同狀態(tài)時，研究因素的分析。胎膜產(chǎn)婦狀況例數(shù)成功成功率P已破初產(chǎn)33125877.9%0.030

經(jīng)產(chǎn)676090.0%未破初產(chǎn)27317062.3%0.332

經(jīng)產(chǎn)1006868.0%

22常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別23對混雜因素的處理：采用良好的設計：排除，平衡；將混雜因素作為一個實驗條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡法，如患者的病情嚴重程度常常是影響藥物療效判定的一個混雜因素，若試驗組與對照組患者的病情嚴重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴重程度這個因素上就是可比的。24對混雜因素的處理設計時考慮：改為修飾因素(協(xié)變量)。轉(zhuǎn)為實驗因素，有時將明顯的混雜因素就作為一個實驗因素來對待。在資料分析階段用統(tǒng)計學手段控制或調(diào)整。標準化法分層分析協(xié)方差分析多元回歸分析等。25研究指標客觀指標與主觀指標定量指標與定性指標指標的連續(xù)性與非連續(xù)性26客觀指標與主觀指標客觀指標是指觀察對象之客觀狀態(tài)或經(jīng)儀器測定之結(jié)果計算的統(tǒng)計指標，是研究設計中應著重選取的主要指標。主觀指標包括研究者依據(jù)自己的判斷和觀察對象本身的感覺、記憶、陳述等所得結(jié)果計算的統(tǒng)計指標，在研究設計中僅可作為輔助指標。27定量指標與定性指標某地方病研究中，用兩種食物配方飼養(yǎng)大白鼠，測量其固定部位的心肌切片壞死面積，并以顯微鏡下占有格子數(shù)表達其嚴重程度，結(jié)果見表，試分析二組間的差異。28例：心肌壞死面積的格子數(shù)甲組乙組01.00001.600.202.200.202.600.203.300.304.300.405.100.405.400.905.500.906.101.30.26.201.70.39.702.80.413.807.40.436.0013.00.6用兩種食物配方作大白鼠實驗之結(jié)果（心肌壞死面積的格子數(shù)）2930資料的二組數(shù)據(jù)分布心肌壞死面積（格子數(shù)）甲組（n1=29）乙組（n2=28）501015202530353031分析思路首先，看作定量資料，采用成組設計的t檢驗比較組間差別其次，將定量資料轉(zhuǎn)化為定性資料，比較兩組心肌壞死率最后，視為等級資料，采用Wilcoxon秩和檢驗比較兩組心肌壞死嚴重程度的等級分布31定量分析定量分析結(jié)果顯示：兩組心肌壞死面積差別無統(tǒng)計學意義。32定性分析2=2.108，P=0.147。定性分析結(jié)果顯示：兩組心肌壞死率差異亦無統(tǒng)計學意義。組別無心肌壞死有心肌壞死心肌壞死率(%)甲組101965.52乙組151346.43合計253256.14資料的定性表達結(jié)果

33等級比較u=2.119，P=0.034等級比較結(jié)果顯示：兩組心肌壞死嚴重程度的等級分布差別有統(tǒng)計學意義。結(jié)合實例，可見甲組心肌壞死程度較嚴重。34指標的連續(xù)性與非連續(xù)性例：小兒成長過程之免疫水平變化組序：123456年齡段：0～3月～6月～1歲～3歲～7歲～14歲缺點：

(1)6個均數(shù)，未能形成免疫水平動態(tài)變化的完整概念；

(2)各組確切年齡分布不規(guī)范；

(3)免疫水平的變化趨勢不是簡單的線性趨勢，如IgG先降后升；分段不恰當可能看不到這種趨勢。

(4)總例數(shù)60名，而只得到了6個均數(shù)，設計效率低。35研究設計的基本原則1935年,Fisher系統(tǒng)介紹研究設計，首次提出研究設計的基本原則。TheDesignofExperimentsRAFisher(1890~1962)R.A.Fisher(1925)系統(tǒng)介紹近代統(tǒng)計學方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers36研究設計的基本原則對照(control)隨機(randomization)重復(replication)對照的作用對照的形式對照組設置的要求隨機化的作用隨機的含義分層隨機、分段隨機重復的作用重復的次數(shù)37基本原則之一：對照(control)吃黃金搭檔一年，小孩長高了5CM，起效了？38基本原則之一：對照(control)對照組的作用處理組處理因素+非處理因素處理效應+非處理效應對照組(無)非處理因素(無)非處理效應

比較結(jié)果處理因素

襯托處理因素的作用。 處理效應

39設置對照的基本要求均衡性(1)對等除處理因素外，對照組具備與實驗組對等的非處理因素。(2)同步對照組與實驗組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。(3)專設任何一個對照組都是為相應的實驗組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往的結(jié)果或其它研究的資料作為本研究之對照。40基本原則之二：隨機(random)客觀性(1)抽樣隨機每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來；(2)分組隨機每個實驗對象分配到不同處理組的機會相同；(3)實驗順序隨機每個實驗對象接受處理先后的機會相同。41隨機與隨意隨機：random機會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。42簡單隨機隨機分組隨機排列分層隨機隨機的方法43(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)簡單隨機分組示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871A B B B A B A A A B(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A組B組44隨機排列示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871排列(8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10) 45基本原則之三：重復(repeated)可靠性(1)整個實驗的重復。確保實驗的重現(xiàn)性，以提高實驗的可靠性；(2)用多個實驗單位進行重復(樣本含量)。避免把個別情況誤認為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復，使結(jié)論可信；(3)同一實驗單位的重復觀察。保證觀察結(jié)果的精度。46影響樣本含量的因素數(shù)據(jù)的種類個體的變異組間的差別I型錯誤和II型錯誤指標間的相關程度設計方法各組例數(shù)的分配研究的質(zhì)量47例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)：I類誤差，常取0.05：II類誤差，常取0.20，0.101-：把握度：標準差，個體變異：臨床上能接受的最小差別48例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組不等)50例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%時

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96時

Q1:Q2

1-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.651例：n1

固定，n2

增加時，Power的變化趨勢n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.68241:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.0552圖n1固定，n2增加時，Power的變化趨勢

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.953試驗組和對照組樣本含量不等兩組的比例不超過

1:4~4:154例：兩個率比較時樣本含量的估計55兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p0=0.2p1=0.8, N=n1+n2=32p1=0.7, N=n1+n2=46p1=0.6, N=n1+n2=70p1=0.5, N=n1+n2=116p1=0.4, N=n1+n2=238p1=0.3, N=n1+n2=824p1=0.25, N=n1+n2=3008研究設計兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p1-p0=0.2p1=0.5,p0=0.3, N=n1+n2=268p1=0.4,p0=0.2, N=n1+n2=238p1=0.3,p0=0.1, N=n1+n2=92p1=0.25,p0=0.05, N=n1+n2=75研究設計例：相關與回歸分析時的樣本含量估計58例：相關與回歸分析時的樣本含量估計＝0.05；＝0.10

相關系數(shù)n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n00200