第十章抗生素詳解演示文稿現在是1頁\一共有125頁\編輯于星期二優(yōu)選第十章抗生素現在是2頁\一共有125頁\編輯于星期二2、根據來源天然：大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚中的魚素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動植物提取現在是3頁\一共有125頁\編輯于星期二三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領域中的地位1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是影響人類健康的三大疾病★城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、糖尿病★農村情況：消化、呼吸、傳染病現在是4頁\一共有125頁\編輯于星期二2、感染疾病傳播途徑：呼吸道傳播（結核桿菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物經口）皮膚傳播（皮膚損傷）性傳播（淋病奈瑟菌感染）血液傳播（乙肝、愛滋?。┙佑|性傳播（沙眼衣原體引起沙眼）現在是5頁\一共有125頁\編輯于星期二3、感染藥物臨床應用術后預防感染疾病治療基礎疾病引發(fā)的合并感染4、藥物研發(fā)及市場份額

91—00年全球上市新藥441個其中抗感染藥103個，占23%；心血管68個，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個，占13%；神經、精神系統(tǒng)54個；消化系統(tǒng)30個?，F在是6頁\一共有125頁\編輯于星期二近年來有報道估計全球抗感染藥市場銷售額在340億美元。我國化學藥物制劑銷售前10位的產品中，有6位是抗感染藥物青霉素G、先鋒5號、阿莫西林、 氨芐西林、羅紅霉素、頭孢氨芐現在是7頁\一共有125頁\編輯于星期二第十章抗生素第一節(jié)：概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。

特點：由生物體產生或人工合成低濃度有機物質對他種生物體有抑制作用現在是8頁\一共有125頁\編輯于星期二Antibiotics和antibacterial，第四屆抗生素年會---七十年代以前2、名稱演變：抗菌素——抗生素

60-70年80年后現在是9頁\一共有125頁\編輯于星期二3、作用抗菌：真菌、細菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產生刺激植物生長：赤霉素現在是10頁\一共有125頁\編輯于星期二4、來源微生物、動植物提取、人工合成5、發(fā)展40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內酯類90年代：三代口服及四代頭孢類現在是11頁\一共有125頁\編輯于星期二1929年英國Fleminy發(fā)現青霉素未得到純品1941年英國Florey提取得到青霉素純品1945年意大利Broton撒丁島海灘土分離出頭孢菌素1955年英國Newton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C1962年半合成頭孢菌素的誕生70-80年代頭孢菌素的發(fā)展時期80年代后含酶抑制劑復合制劑及三代、四代頭孢現在是12頁\一共有125頁\編輯于星期二6、分類種類繁多，結構比較復雜多種分類方法產生菌，生物發(fā)酵和合成的條件抗菌譜化學結構現在是13頁\一共有125頁\編輯于星期二按抗生素的抗菌譜----適合臨床用藥按抗生素的化學結構 β-內酰胺抗生素大環(huán)內酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類現在是14頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成抗生素通過結構改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力現在是15頁\一共有125頁\編輯于星期二7、作用機制抑制細菌細胞壁

干擾核酸的復制作用細菌細胞膜作用機制干擾蛋白質合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素β-內酰胺類多烯類、多粘菌素現在是16頁\一共有125頁\編輯于星期二細菌對抗生素的耐藥機制使抗生素分解或是去活性使靶點發(fā)生改變細菌產生藥泵將進入細胞的抗菌素泵出細胞現在是17頁\一共有125頁\編輯于星期二8、生物合成發(fā)酵菌種篩選培養(yǎng)基：生長必須物質——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米餅等）；無機鹽類（S、P、Mg、Zn、K）前體物質：定向合成某種結構抗生素需無氧菌、攪拌、PH、t℃提純坐落成都的一家抗生素產生企業(yè)，生產6-APA、7-ACA現在是18頁\一共有125頁\編輯于星期二生產規(guī)模占地600畝；投資13億人民幣6-APA生產250噸/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生產60噸/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千噸玉米/每月現在是19頁\一共有125頁\編輯于星期二9、抗生素在農牧業(yè)方面的應用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農業(yè)，如豬的病毒性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快在動物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素現在是20頁\一共有125頁\編輯于星期二第二節(jié)β-內酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

現在是21頁\一共有125頁\編輯于星期二一、β-內酰胺抗生素的結構特征★指分子中含有由四個原子組成β-內酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團★和細菌作用時，內酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔靡种萍毦纳L?！镆颚?內酰胺由四個原子組成，分子張力較大，化學性質不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導致失活?，F在是22頁\一共有125頁\編輯于星期二β-內酰胺環(huán)四原子環(huán)組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素現在是23頁\一共有125頁\編輯于星期二二、分類：經典結構藥物青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)現在是24頁\一共有125頁\編輯于星期二1、兩者結構特征及性質比較均含COOH，酸性、與堿可成鹽均含內酰胺環(huán)，張力大、易水解五元氫化噻唑環(huán)六元部分氫化噻嗪環(huán)C6氨基側鏈R改變，活性不同C7氨基側鏈及C3R改變，活性不同、藥代不同抗菌譜窄抗菌譜廣現在是25頁\一共有125頁\編輯于星期二結構特征現在是26頁\一共有125頁\編輯于星期二立體化學稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1(C-6/N-1)軸折疊青霉素類2S,5R,6R頭孢類6R,7R現在是27頁\一共有125頁\編輯于星期二碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)單環(huán)的β-內酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亞胺培南（泰能）克拉維酸氨曲南分類：非典型結構藥物現在是28頁\一共有125頁\編輯于星期二三、青霉素及半合成青霉素Benzylphenicillin芐青霉素，青霉素G，盤尼西林現在是29頁\一共有125頁\編輯于星期二結構和化學名現在是30頁\一共有125頁\編輯于星期二（一）青霉素G，PG（青霉素鉀）1、來源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等其中PG的活性最高、產量最高2、結構：24561構型：2S，5R，6R現在是31頁\一共有125頁\編輯于星期二酰胺側鏈青霉素類結構組成β-內酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內酰胺環(huán)6-酰胺側鏈現在是32頁\一共有125頁\編輯于星期二3、Penicillins的結構性質★Penicillins類化合物母核由β-內酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力都比較大24561★Benzylpenicillin結構中β-內酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環(huán)破裂現在是33頁\一共有125頁\編輯于星期二青霉素發(fā)現以前，因為傷口細菌感染導致的傷口惡化，是困擾醫(yī)學界一個很大的難題，這讓即使手術成功的病人還是不得不承受著很大的生命危險。而金色葡萄球菌就是一種常見的病原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的傷口感染之后極易引起感染，傷口惡化。4、Penicillins的發(fā)現背景在科學史中有兩個極為有名的關于“偶然”的故事------機會總是給為有準備的人準備的?，F在是34頁\一共有125頁\編輯于星期二4、Penicillins的發(fā)現第一個臨床使用的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得1928年的夏天，英國細菌學家Fleming發(fā)現，四年的研究無化學知識現在是35頁\一共有125頁\編輯于星期二5研究歷程現在是36頁\一共有125頁\編輯于星期二現在是37頁\一共有125頁\編輯于星期二青霉素的發(fā)現始于一個現象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察----A.Fleming細心與協(xié)作精神的勝利現在是38頁\一共有125頁\編輯于星期二化學家和經過生物學訓練或具有生物學知識的行家之間的合作是非常關鍵之處，這也是在此之前對大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在----Flory細心與協(xié)作精神的勝利現在是39頁\一共有125頁\編輯于星期二

生產五種天然的Penicillins現在是40頁\一共有125頁\編輯于星期二1）白色結晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈

PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）穩(wěn)定性：內酰胺，水解水溶液，4℃時，可保質4-5天室溫，24h粉針劑，有效期2年臨床用粉針劑，現用現配5Penicillins理化性質現在是41頁\一共有125頁\編輯于星期二4）對堿或酶(β-內酰胺酶)不穩(wěn)定，水解OH-青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也發(fā)生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH-

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2現在是42頁\一共有125頁\編輯于星期二5）對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排；PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2對羰基親核反應分解重排現在是43頁\一共有125頁\編輯于星期二6）對強酸不穩(wěn)定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-環(huán)開裂,-CO2aHOOCbbβ-內酰胺環(huán)對水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失現在是44頁\一共有125頁\編輯于星期二為什么penicillin不可口服？為何臨床用葡萄糖配制不如生理鹽水為何靜脈輸注需在1h左右臨床用藥指導—注射給藥

說明β-內酰胺環(huán)的完整性與活性密切相關現在是45頁\一共有125頁\編輯于星期二40—70年代，PG療效確切，作用強幾十萬單位/1天；療程3-5天目前幾百--幾千萬單位/1天，療程7天左右因細菌產生耐藥性8）鑒別反應：羧酸衍生物具有異羥肟酸鐵鹽反應，用于鑒別（與NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反應：在生產、儲存中，內酰胺開環(huán)，發(fā)生分子間成酰胺的聚合反應成高聚物現在是46頁\一共有125頁\編輯于星期二6作用機制抑制細胞壁的合成現在是47頁\一共有125頁\編輯于星期二現在是48頁\一共有125頁\編輯于星期二乙酰葡糖胺Glc-Nac，乙酰壁氨酸Mur-Nac現在是49頁\一共有125頁\編輯于星期二與葡聚糖的D-Ala-D-Ala丙氨酸結構類似，轉肽反應終止，細胞壁形成受阻，細菌死亡現在是50頁\一共有125頁\編輯于星期二7、用途：G+引起的局部或全身感染優(yōu)點：安全、價廉、療效確切缺點：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素過敏-------皮試現在是51頁\一共有125頁\編輯于星期二內源性過敏源——生產、儲存、使用中

β-內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合產生的高聚物青霉素在臨床使用時，對某些病人易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。青霉素產生過敏原因：外源性過敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子使用前應進行皮試現在是52頁\一共有125頁\編輯于星期二8、吸收和排出注射給藥后，能快速吸收以游離酸的形式經腎臟排出現在是53頁\一共有125頁\編輯于星期二與丙磺舒合用:后者可延長酸性藥物的體內代謝，降低排泄速度，重新收1）如何解決在體內作用時間短問題COOH酯化—在體內緩慢釋放.普魯卡因青霉素與胺類的堿性物成難溶性鹽——現在是54頁\一共有125頁\編輯于星期二青霉素缺點：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素嚴重過敏反應-------皮試現在是55頁\一共有125頁\編輯于星期二耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素現在是56頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成青霉素自五十年代開始，研究了數以萬計的半合成Penicillins衍生物取得重大進展---口服的耐酸青霉素---廣譜---耐酶青霉素現在是57頁\一共有125頁\編輯于星期二6-APA為半合成的原料現在是58頁\一共有125頁\編輯于星期二1、耐酸青霉素結構特點：★R構型★氨芐西林阿莫西林R構型天然青霉素V對酸穩(wěn)定因C6側鏈含吸電子基團-O-降低側鏈羰基上氧的電子密度，不能對內酰胺進攻。R青霉素V現在是59頁\一共有125頁\編輯于星期二★

發(fā)現青霉素類似物側鏈含三苯甲基，對青霉素酶穩(wěn)定★人們設想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結合★又因空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，而降低分子與酶活性中心作用的適應性★加之R基比較靠近β-內酰胺環(huán)，也可能有保護作用苯唑西林C-6側鏈含大基團,空間位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素結構特點及設計原理現在是60頁\一共有125頁\編輯于星期二天然青霉素N結構側鏈含NH2對G-作用增強的特點1）合成了含NH2的吸電子基團，抗菌譜增加,阿莫西林等3、廣譜青霉素結構特點青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替換，得到羧芐和磺芐青霉素現在是61頁\一共有125頁\編輯于星期二3)側鏈的NH2與取代的酸酰化，得到哌拉西林等，抗菌譜更廣現在是62頁\一共有125頁\編輯于星期二（三）半合成青霉素的合成-了解6-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解PG6-APA

（6-氨基青霉烷酸）PG經青霉素?；?Penicillinacylase)進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，現在是63頁\一共有125頁\編輯于星期二得到6-APA后，再與相應的側鏈酸進行縮合

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法現在是64頁\一共有125頁\編輯于星期二臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備現在是65頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成青霉素典型藥物★阿莫西林(Amoxicillin)側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構型為R-構型共含4個手性C現在是66頁\一共有125頁\編輯于星期二阿莫西林的氨基側鏈引起聚合反應現在是67頁\一共有125頁\編輯于星期二青霉素的構效關系R基的不同影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道的吸收，半合成3個手性中心構型是必須基團3位二甲基為非活性基團6-位的-H被-OCH3取代增加對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性現在是68頁\一共有125頁\編輯于星期二因其存在共同的抗原決定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉過敏現象青霉素及半合成青霉素的交叉過敏率青霉素類藥物臨床用青霉素皮試，青霉素過敏，其他青霉素類藥物禁用現在是69頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成頭孢菌素四、半合成頭孢菌素現在是70頁\一共有125頁\編輯于星期二發(fā)現：頭孢菌素c四十-五十年代，意大利，Brotzu撒丁島，污水河，頭孢菌屬真菌，產生的天然Cephalosporins錢諾和弗洛里，與青霉素接近，1.5億英鎊的專利費現在是71頁\一共有125頁\編輯于星期二天然頭孢菌素C及頭霉素C結構兩者療效差、無臨床療效意義但其對酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結構拼合原因）與青霉素交叉過敏小毒性小頭孢菌素C(CephalosporinC)頭霉素C(CephamycinC)六元的氫化噻嗪環(huán)現在是72頁\一共有125頁\編輯于星期二頭孢菌素C的結構特點與穩(wěn)定性母核由β-內酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成;

四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小;環(huán)結構中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定;C-3乙酰氧基帶負電易失去，導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)，藥物失活現在是73頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成頭孢菌素合成方法頭孢菌素C7-ACA7-ADCA去乙酰氧基頭孢霉烷酸用化學方法：亞硝酰氯法或硅酯法；酶解法不適合—技術難度高合成PG氫化催化7-ACA及7-ADCA是合成半合成頭孢菌素的重要原料現在是74頁\一共有125頁\編輯于星期二半合成頭孢菌素結構改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動學及藥效學-活性降低3

41213456782現在是75頁\一共有125頁\編輯于星期二結構改造的位置決定抗菌譜影響對內酰胺酶的穩(wěn)定性影響抗菌效力影響抗生素效力和藥代動力學性質現在是76頁\一共有125頁\編輯于星期二與青霉素相比都是半合成藥物可修飾部位較多市場利益大上市藥物較多現在是77頁\一共有125頁\編輯于星期二交叉過敏低的原因半合成頭孢菌素的特點種類多：可變部位多抗菌譜廣：G+G-過敏反應?。核幍錈o明確皮試要求對酶穩(wěn)定，療效好：中、重度感染應用多數藥物可口服：一代、二代、三代均有價格較貴：三代口服及四代產品現在是78頁\一共有125頁\編輯于星期二DIANXING典型藥物：頭孢氨芐(Cefalexin)

–先鋒霉素IV結構：★構型：6R，7R；7位側鏈為R構型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位取代基的改變，得到好的藥物命名：（6R,7R）-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-2-甲酸現在是79頁\一共有125頁\編輯于星期二DIANXING發(fā)現-苯甘氨酸側鏈Penicillins結構改造的經驗將Ampicillin,amoxicillin的側鏈與7-ACA相接現在是80頁\一共有125頁\編輯于星期二能夠抑制絕大多數G+和奈瑟菌，大腸桿菌及奇異變形桿菌使用較高濃度在臨床上不再使用

易迅速代謝轉化成活性很差的去乙酰氧基代謝產物現在是81頁\一共有125頁\編輯于星期二構型：6R，7R；7位側鏈為R構型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位甲基，口服效果好，更穩(wěn)定，得到好的藥物結構：★發(fā)現-cephalexin,頭孢氨芐現在是82頁\一共有125頁\編輯于星期二過敏反應比青霉素過敏反應發(fā)生率低彼此不引起交叉過敏反應頭孢菌素過敏反應中沒有共同的抗原決定簇內酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基生成以側鏈（R）為主的各異的抗原簇現在是83頁\一共有125頁\編輯于星期二DIANXING作用用于敏感菌所致的感染治療

呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位現在是84頁\一共有125頁\編輯于星期二構效關系現在是85頁\一共有125頁\編輯于星期二第一代對G-的β-內酰胺酶抵抗力較弱，較易產生耐藥性。第二代

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。第三代

對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成頭孢菌素分類現在是86頁\一共有125頁\編輯于星期二典型藥物：頭孢噻肟(CefotaximeSodium)P277結構HH現在是87頁\一共有125頁\編輯于星期二作用：屬三代頭孢，對G-敏感；對酶穩(wěn)定順式OCH3，增加了對酶的穩(wěn)定性2-氨基噻唑增加了與PBP的結合，抗菌活性提高故耐酶、廣譜順式活性＞反式40-100倍，光照構型轉換，故注射時應避光、快速滴注C-7側鏈現在是88頁\一共有125頁\編輯于星期二拉氧頭孢(Latamoxef)5位S被O置換成氧頭孢烯類，屬非天然的β-內酰胺類抗生素，為全合成開辟的新路，如拉氧頭孢P279作用同三代頭孢。結構現在是89頁\一共有125頁\編輯于星期二β-內酰胺酶抑制劑

五、β-內酰胺酶抑制劑現在是90頁\一共有125頁\編輯于星期二β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺類抗生素療效降低的原因★產生β-內酰胺酶，滅活β-內酰胺類抗生素★改變細菌細胞外膜通透性，使抗生素無法進入菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使抗生素無法與之結合或降低抗生素對靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用★流出泵機制：將菌體內抗生素泵出而產生耐藥現在是91頁\一共有125頁\編輯于星期二80%因產β-內酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文獻：中國臨床藥理學雜志.1998；14（1）：53β-內酰胺類抗生素療效降低的原因現在是92頁\一共有125頁\編輯于星期二克拉維酸鉀/棒酸(ClavulanicAcid)，鏈霉菌

15432結構乙烯基醚結構的存在使β-內酰胺環(huán)更不穩(wěn)定構型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團不可逆結合，達到抑酶作用；本身無抗菌活性。是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑現在是93頁\一共有125頁\編輯于星期二他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶譜最強舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差β-內酰胺酶抑制劑現在是94頁\一共有125頁\編輯于星期二舒它西林(Sultamicillin)-互聯體前藥舒巴坦口服吸收少，其與氨芐青霉素以1:1以次甲基相連形成雙脂結構的前體藥物稱為舒它西林，口服具有較好的療效氨芐西林舒巴坦現在是95頁\一共有125頁\編輯于星期二阿莫西林/克拉維酸：5/1力百汀替卡西林/克拉維酸：15/1特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—內酰胺酶抑制劑的抗生素復合制劑現在是96頁\一共有125頁\編輯于星期二1、亞胺培南(Imipenem)本品抗菌活性和抑酶作用強，對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。其單獨使用，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin為腎肽酶抑制劑，保護Imipenem在腎臟中不被腎肽酶破壞六、非經典的β-內酰胺抗生素現在是97頁\一共有125頁\編輯于星期二2、單環(huán)β-內酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)第一個全合成單環(huán)β-內酰胺類抗生素對需氧G-有很強的活性（包括綠膿桿菌）對需氧G+和厭氧菌作用較小對β-內酰胺酶穩(wěn)定可透過血腦屏障副反應少現在是98頁\一共有125頁\編輯于星期二第三節(jié)氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)現在是99頁\一共有125頁\編輯于星期二這類抗生素的基本結構是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結構中均有氨基或其他堿性基團，故呈堿性，與無機酸及有機酸成鹽，臨床用其硫酸鹽?？咕V：G+、G-、霉菌抗菌機制：干擾蛋白質的合成臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、

阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等一、概述現在是100頁\一共有125頁\編輯于星期二二、典型藥物：鏈霉素結構特點：N-甲基葡萄糖+鏈霉糖+鏈霉胍含1個仲胺、2個胍基、1個醛基1.結構現在是101頁\一共有125頁\編輯于星期二2.性質：1)堿性：三個堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團[O]鏈霉酸無活性[H]雙氫鏈霉素仍有活性制劑中為什么避免與H+、OH-、O2接觸副作用：腎毒性、耳毒性耐藥原因：細菌產磷酸轉移酶等鈍化酶作用：抗結核、尿路等感染現在是102頁\一共有125頁\編輯于星期二三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）為半合成氨基糖苷類抗生素由天然卡那霉素+氨基羥丁酰基制備而的抗菌譜廣、對酶穩(wěn)定、毒性小、

L（-）活性＞D（+）目前臨床常用：對綠膿、大腸、金葡菌作用強硫酸依替米星（愛大霉素），自創(chuàng)一類新藥。慶大霉素的衍生物，半合成，副作用小慶大霉素：作用、毒性現在是103頁\一共有125頁\編輯于星期二阿米卡星(Amikacin)現在是104頁\一共有125頁\編輯于星期二第四節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)現在是105頁\一共有125頁\編輯于星期二苯并蒽環(huán)結構,C-4為α結構,是由放線菌產生的,天然有

一、天然四環(huán)素結構特點ABCD4R1R2R3R4四環(huán)素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到現在是106頁\一共有125頁\編輯于星期二二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克次體、病毒、原蟲等近年來四環(huán)素類抗生素新藥開發(fā)不理想三、作用機制:干擾細菌蛋白質的生物合成與細菌中的Mn+形成金屬離子絡合物現在是107頁\一共有125頁\編輯于星期二四、理化性質：黃色結晶性粉末1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性

C4

–N=為堿性?？扇芩釅A臨床用其堿，成HCl鹽現在是108頁\一共有125頁\編輯于星期二2、穩(wěn)定性：PH=2脫水產物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性條件下發(fā)生消除反應,失活現在是109頁\一共有125頁\編輯于星期二PH=2-6

差向異枸化（C4-N；由α→β）難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構化,失活現在是110頁\一共有125頁\編輯于星期二PH＞7成內酯（C環(huán)，C6-OH；C11=O）3)OH-下C環(huán)開裂,失活現在是111頁\一共有125頁\編輯于星期二五、臨床用缺點：耐藥性嚴重吸收不好，血藥濃度低影響骨骼生長孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長抑制4)和金屬離子的反應含OH、C=O、=C-OH等基團，可與Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe鹽等,生成不同色現在是112頁\一共有125頁\編輯于星期二1、C6-OH：是不穩(wěn)定（差向、脫水等）和吸收差的主要原因且不是必須基團去掉C6-OH，強力霉素（去羥基土霉素）穩(wěn)定性、活