RDS與表面活性物質(zhì)替換治療浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院杜立中.8.東莞RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第1頁RDS發(fā)?。涸绠a(chǎn)兒vs足月近足月兒RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第2頁RDS流行病學(xué)●是極早早產(chǎn)兒患病和死亡主要原因●在活產(chǎn)嬰兒，發(fā)病率約為

1%

●在美國每年約有30,000–40,000例●出生前應(yīng)用皮質(zhì)激素可降低發(fā)病率及減輕RDS嚴(yán)重程度●RDS在24–30周新生兒中發(fā)病率約為50%大于30周者約為25%RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第3頁

RDS病因和發(fā)病機(jī)理

--II型細(xì)胞與表面活性物質(zhì)表面活性物質(zhì)成份：脂類、蛋白、碳水化合物。脂類占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D18-20周開始產(chǎn)生，35-36周快速增加RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第4頁表面張力與RDS發(fā)病吸氣呼氣RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第5頁選擇性早產(chǎn)(indicated)自然早產(chǎn)RDS風(fēng)險(xiǎn)胎齡（周）RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第6頁肺液和新生兒適應(yīng)RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第7頁肺液吸收與呼吸窘迫發(fā)生率

Helveetal,Neonatology;95:347RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第8頁剖宮產(chǎn)與肺液吸收大量肺液轉(zhuǎn)運(yùn)是經(jīng)過上皮細(xì)胞鈉通道(ENaC)完成傳統(tǒng)認(rèn)為機(jī)械性（產(chǎn)道擠壓）僅起部分作用選擇性剖宮產(chǎn)缺乏體液（激素）改變，使胎兒-產(chǎn)后過渡發(fā)生障礙鼻上皮細(xì)胞鈉吸收降低與TTN相關(guān)(Barker,JPediatr,1997)RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第9頁后期早產(chǎn)兒肺液吸收與呼吸困難肺液生理分泌：有效液體分泌(4-6ml/kg/h)

對(duì)于肺發(fā)育是必要液體分泌紊亂會(huì)引發(fā)肺發(fā)育不良RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第10頁圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動(dòng)分泌和吸收均依賴于離子轉(zhuǎn)移上皮細(xì)胞鈉離子通道

(ENaC)與肺液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，在肺液去除中起到限速作用出生時(shí)從分泌轉(zhuǎn)為吸收ENaC表示和活性受激素調(diào)整RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第11頁胎齡與ENaC

表示

Helveetal,Pediatrics

AlphaBetaRDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第12頁皮質(zhì)激素與肺液吸收ENaC在肺上皮細(xì)胞高峰表示時(shí)間是足月兒！近足月兒(Nearterm)ENaC表示降低，使肺液吸收延遲大劑量激素能使ENaC轉(zhuǎn)錄增加，使近足月兒肺液吸收增加（試驗(yàn)研究）但臨床產(chǎn)后激素應(yīng)用對(duì)肺液去除效果較差RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第13頁選擇性剖宮產(chǎn)與RDS發(fā)生率37周選擇性剖宮產(chǎn)，RDS發(fā)生率為73.8/100038周為42.3/100039周為17.8/1000美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）在年已推薦選擇性剖宮產(chǎn)應(yīng)該在胎齡39周后，或等宮縮開始后進(jìn)行RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第14頁RDS預(yù)防問題RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第15頁歐洲指南RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第16頁歐洲RDS指南

--關(guān)于臍帶延遲結(jié)扎仍有爭(zhēng)議出生時(shí)有二分之一血液在胎盤延遲結(jié)扎30-45秒,增加8-24%血容量Meta分析提醒:增加Hct降低后期輸血降低IVHRDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第17頁歐洲RDS指南

--關(guān)于表面活性物質(zhì)劑量最少100mg/kg磷脂藥動(dòng)學(xué)提醒:100mg/kg磷脂半衰期更長,急性期反應(yīng)更加好多數(shù)采取一次性注入對(duì)于<31周者預(yù)防性應(yīng)用:降低死亡率降低氣胸RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第18頁歐洲RDS指南

--關(guān)于目標(biāo)SaO2指南:85%-93%,不超出95%降低ROP和BPD沒有證據(jù)表明早產(chǎn)兒對(duì)高氧耐受也沒有證據(jù)提醒氧能耐受什么程度低氧最近證據(jù)**RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第19頁關(guān)于早產(chǎn)兒目標(biāo)血氧飽和度爭(zhēng)議20RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第20頁關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度爭(zhēng)議相對(duì)低的目標(biāo)SaO2可降低ROP的發(fā)生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有爭(zhēng)議研究方法：對(duì)象：1316例，24W-27+6W早產(chǎn)兒隨機(jī)分為高SaO2和低SaO2預(yù)后觀察：ROP需外科干預(yù)住院期死亡21NEJM,May27RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第21頁關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度爭(zhēng)議—結(jié)果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2(85-89%)28.319.98.6高SaO2(91-95%)P值0.210.04<0.00122NEJM,May27RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第22頁歐洲RDS指南

--關(guān)于CPAP和機(jī)械通氣早期CPAP(COINStudy)最少5cmH2OHFOV:能募集肺,降低氣胸,增加IVH?不一樣呼吸模式vs使用技術(shù): “Techniqueismoreimportantthanmodeof ventilationandthemethodthatismostsuccessfulinanindividualunitshouldbeemployed“RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第23頁24RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第24頁病人入選標(biāo)準(zhǔn)與隨機(jī)分組25RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第25頁36周校正胎齡臨床預(yù)后呼吸機(jī)CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8026RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第26頁生后28天臨床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或機(jī)械通氣64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6227RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第27頁最終臨床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)P值表面活性物質(zhì)38%77%<0.001機(jī)械通氣（天）34<0.001氣胸9.3%3%<0.00128RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第28頁肺氣漏發(fā)生率29P=0.001RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第29頁COINStudy與早期表面活性物質(zhì)CURPAPStudy（Curosurf?200mg/kg早期治療并結(jié)合nCPAP研究）與COINStudy（延遲給予PS加nCPAP研究）臨床效應(yīng)比較觀察BPD、氣胸等并發(fā)癥及死亡率30RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第30頁固爾蘇200mg/kg早期治療結(jié)合非創(chuàng)傷性機(jī)械通氣新策略以降低BPD、氣胸等并發(fā)癥及死亡率31#SandriFetal.;AbstractpresentedatAPSCongress,May?MorleyCJetal.;NEJM;358:700-8.?VerderHetal.;ActaPaediatr.;98(9):1400-8$ThenCPAPandearlyrescueCurosurf?arm(FiO2>0.4)oftheCURPAPtrialiscomparedtothenCPAPandlaterescuesurfactantarm(FiO2>0.6)oftheCOINtrial.RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第31頁歐洲RDS指南

--關(guān)于主動(dòng)撤機(jī)CPAP或NIPPV應(yīng)用允許性高碳酸血癥:pH7.22SIMV應(yīng)用,常頻：6-7cmH2O高頻：8-9cmH2OCaffein應(yīng)用：降低呼吸暫停,降低BPD,降低神經(jīng)系統(tǒng)異常RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第32頁RDS預(yù)防問題預(yù)防早產(chǎn)?產(chǎn)前皮質(zhì)激素后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素?產(chǎn)后表面活性物質(zhì)應(yīng)用RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第33頁產(chǎn)前應(yīng)用激素能降低選擇性剖宮產(chǎn)兒呼吸窘迫和RDS？產(chǎn)前應(yīng)用激素已證實(shí)能降低早產(chǎn)兒RDS和IVH發(fā)生對(duì)(>35周)選擇性剖宮產(chǎn)兒產(chǎn)前應(yīng)用激素研究較少：近足月兒（34-37周）產(chǎn)前激素：降低呼吸窘迫降低NICU入院率隨機(jī)研顯示：產(chǎn)前48小時(shí)用激素降低選擇性剖宮產(chǎn)兒RDS發(fā)生(Stutchfield,BMJ)RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第34頁對(duì)選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素

Stutchfield,BMJRDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第35頁對(duì)選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素

Stutchfield,BMJ37-39周，選擇性剖宮者998例新生兒進(jìn)行RCT研究治療組產(chǎn)前48h應(yīng)用倍他米松，對(duì)照組不用結(jié)果：兩組NICU入院數(shù)分別為11和24例呼吸窘迫發(fā)生率分別為2.4%和5.1%RDS分別為0.2%和1.1%濕肺分別為2.1%和4.0%RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第36頁后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素問題

PAS資料后期早產(chǎn)兒(34-37周)產(chǎn)前用1個(gè)療程皮質(zhì)激素(倍他米松q12h,產(chǎn)前7天-6小時(shí))生后72小時(shí)肺功效檢測(cè)(用表面活性物質(zhì)前)RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第37頁P(yáng)AS資料RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第38頁39RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第39頁40RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第40頁表面活性物質(zhì)蛋白、表面活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與RDS發(fā)病

RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第41頁人類肺表面活性物質(zhì)組成成份磷脂:有各種組分脫輔基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C先天性免疫磷脂吸附和分布DPPCPCPGPLcholproteinRDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第42頁II型細(xì)胞表面活性物質(zhì)合成RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第43頁SP-B和SP-C作用部位RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第44頁SP-B和SP-B遺傳性缺點(diǎn)在早產(chǎn)兒RDS肺泡灌洗液中缺乏活化SP-B肽遺傳性SP-B缺點(diǎn)相關(guān)呼吸衰竭對(duì)常規(guī)治療包含表面活性物質(zhì)替換療法、輔助通氣和ECMO是難以起效當(dāng)前僅一小部分SFTPB-相關(guān)疾病嬰兒經(jīng)過肺移植能延長存活RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第45頁慢性肺部疾病與部分SP-B缺點(diǎn)

(partialSP-Bdeficiency)在慢性肺疾病中發(fā)覺不太常見突變SP-B產(chǎn)生降低SP-B功效降低常因肺功效不全而需要間歇用氧細(xì)胞外蛋白堆積、非經(jīng)典巨噬細(xì)胞、肺纖維化有個(gè)例報(bào)道：該病用皮質(zhì)激素治療有效，其機(jī)理可能與激素促進(jìn)SP-B基因表示相關(guān)RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第46頁遺傳性SP-C缺點(diǎn)

在人類SFTPC基因突變與新生兒急性呼吸衰竭和嬰兒及兒童慢性間質(zhì)性肺部疾病相關(guān)SP-C相關(guān)肺部疾病可因?yàn)椴《靖腥净蚱渌尾繎?yīng)激而加重

RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第47頁關(guān)于ABCA3遺傳性缺點(diǎn)ABCA3是ABC家族一個(gè)組員高度選擇性地表示在肺泡2型細(xì)胞板層小體能利用水解ATP能量對(duì)脂類進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響板層小體形成以及肺表面活性物質(zhì)合成和功效ABCA3基因突變是造成嚴(yán)重新生兒呼吸窘迫綜合征一個(gè)主要原因RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第48頁MikkoHallman.NEJM..350;13，RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第49頁正常ABCA3突變ABCA3突變RDS和表面活性物質(zhì)替代治療專家講座第50頁ABCA3基因突變與新生兒嚴(yán)重呼吸衰竭Shulenin研究了337例嚴(yán)重足月新生兒呼吸窘迫患兒基因突變（NEJM;350:1296）47例屬遺傳性SP-B缺乏6例SP-C缺乏其它21例患兒有不明原因嚴(yán)重表面活性物質(zhì)缺乏,其中發(fā)覺16例有ABCA3突變(占76%)多數(shù)患兒在生后1個(gè)月內(nèi)死亡83%有家族性板層體缺點(diǎn)，影響表面活性物質(zhì)生成