一、注射劑生產(chǎn)工藝流程注射劑為無菌制劑，不但要按照生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行生產(chǎn)，還要嚴(yán)格按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)管理，以確保注射劑質(zhì)量和用藥安全。注射劑普通生產(chǎn)過程包含：原輔料和容器前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢驗(yàn)、包裝等步驟。液體安瓿劑普通生產(chǎn)工藝流程如圖：注射劑的制備講義專家講座第1頁

注射用水制備安瓿前處理注射液配制成品制備注射劑的制備講義專家講座第2頁注射劑容器和處理方法注射液配制注射液濾過注射劑灌封注射劑滅菌和檢漏注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)注射劑印字與包裝注射劑的制備講義專家講座第3頁注射劑用玻璃容器或塑料容器均應(yīng)符合國家相關(guān)注射用容器標(biāo)準(zhǔn)要求，容器密封性需用適宜方法驗(yàn)證。二、注射劑容器和處理方法（一）注射劑容器1.安瓿2.西林小瓶注射劑的制備講義專家講座第4頁安瓿樣式包含曲頸安瓿和粉末安瓿兩種。曲頸易折安瓿使用方便，可防止折斷后玻璃屑和微粒對(duì)藥液污染，故SFDA已強(qiáng)制推行使用該種安瓿。曲頸易折安瓿有點(diǎn)刻痕易折安瓿和色環(huán)易折安瓿兩種。粉末安瓿用于分裝注射用固體粉末或結(jié)晶性藥品，現(xiàn)已基本淘汰。安瓿顏色有沒有色透明和琥珀色兩種，無色安瓿有利于藥液澄明度檢驗(yàn)，琥珀色安瓿可濾除紫外線，適合于盛裝光敏性藥品，但因?yàn)楹醒趸F，應(yīng)注意與所灌裝藥品之間可能發(fā)生配伍改變。1.安瓿注射劑的制備講義專家講座第5頁注射劑的制備講義專家講座第6頁當(dāng)前制造安瓿玻璃主要有三類：（1）中性玻璃：低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性很好，適合用于pH近中性或弱酸性注射劑；（2）含鋇玻璃：耐堿性好，適合用于堿性較強(qiáng)注射劑；（3）含鋯玻璃：化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、堿，不易受藥液腐蝕，耐高溫高壓，適合用于酸堿性強(qiáng)藥液鈉鹽類注射液等。注射劑的制備講義專家講座第7頁包含管制瓶與模制瓶兩種。管制瓶瓶壁較薄，厚薄比較均勻，而模制瓶恰好相反。2.西林小瓶常見容積為10mL和20mL，應(yīng)用時(shí)需配有橡膠塞，外面有鋁蓋壓緊，有時(shí)鋁蓋上再外加一個(gè)塑料蓋。主要用于分裝注射用無菌粉末，如青霉素粉針。注射劑的制備講義專家講座第8頁安瓿屬于二類藥包材，除去外包裝后經(jīng)洗滌后使用，洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水。洗滌方法：甩水洗滌法、加壓氣水噴射洗滌法和超聲洗滌法。其中，超聲洗滌法是采取超聲波洗滌與氣水噴射式洗滌相結(jié)合方法，具清洗潔凈度高、速度快等特點(diǎn)。（二）安瓿處理1.安瓿洗滌注射劑的制備講義專家講座第9頁小量生產(chǎn)時(shí)，用新鮮注射用水洗凈后，能夠直接灌裝藥液，但要控制余水，確保藥液濃度。普通安瓿洗凈后要在烘箱內(nèi)120~140℃溫度下進(jìn)行干燥，若用于無菌操作或低溫滅菌安瓿還需180℃干熱滅菌1.5小時(shí)。大量生產(chǎn)時(shí)必須進(jìn)行干燥，多采取隧道式干熱滅菌機(jī)，以防止存放時(shí)滋長微生物。干燥或滅菌操作時(shí)，均應(yīng)防止空氣中微粒污染，可配置局部層流裝置以保持空氣潔凈。滅菌后安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超出24小時(shí)。2.安瓿干燥或滅菌注射劑的制備講義專家講座第10頁供注射劑生產(chǎn)所用原料必須到達(dá)注射用規(guī)格，符合《中國藥典》及國家相關(guān)對(duì)注射劑原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。輔料也應(yīng)符合《中國藥典》或國家其它相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選取注射用規(guī)格。按處方計(jì)算投料量，稱量時(shí)均應(yīng)兩人查對(duì)，防止差錯(cuò)。藥品若含結(jié)晶水，應(yīng)注意處方是否要求換算成無水藥品用量?？梢姰愇锱c穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出問題，而原輔料質(zhì)量優(yōu)劣與此有直接關(guān)系，所以生產(chǎn)中改換原輔料生產(chǎn)廠家時(shí)，在生產(chǎn)前均應(yīng)作小樣試制，檢驗(yàn)合格后方能使用。三、注射液配制（一）原輔料準(zhǔn)備與投料注射劑的制備講義專家講座第11頁配液用具和容器材料宜采取玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采取鋁、鐵、銅制器具。大量生產(chǎn)時(shí)慣用不銹鋼夾層配液罐，既可通蒸汽加熱，又可通冷水冷卻。配液全部用具和容器在使用前均應(yīng)用硫酸重鉻酸鉀清洗或其它適宜洗滌劑清洗，然后用純化水重復(fù)沖洗，最終用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后使用。配制油性注射液時(shí)，其器具必須干燥，注射用油在應(yīng)用前需經(jīng)150~160℃、1~2小時(shí)滅菌，冷卻后使用。（二）配制用具選擇與處理注射劑的制備講義專家講座第12頁配液方法有兩種：稀配法和濃配法。1.稀配法將全部原料藥品及其輔料加入全量溶劑中，馬上配成所需濃度，過濾后灌裝。應(yīng)用：適合用于不易發(fā)生可見異物問題質(zhì)量好原料配液。（三）注射液配制注射劑的制備講義專家講座第13頁稀配法操作圖示：原料所需濃度注射液全部注射用水過濾注射劑的制備講義專家講座第14頁2.濃配法將全部原料藥品加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后（再加入其它輔料）稀釋至需要濃度后灌裝，可使溶解度小雜質(zhì)濾過除去。應(yīng)用：易產(chǎn)生可見異物問題原料。注射劑的制備講義專家講座第15頁原料濃溶液注射液部分注射用水濾過稀釋剩下注射用水濃配法操作圖示：（除去雜質(zhì)?。┳⑸鋭┑闹苽渲v義專家講座第16頁對(duì)于不易濾清藥液，可加0.1%~0.3%注射用活性炭處理，其吸附、助濾和脫色等作用。但要注意可能對(duì)主藥產(chǎn)生吸附而使含量下降?；钚蕴吭谒嵝詶l件下吸附能力強(qiáng)，普通均在酸性環(huán)境中使用。配制所用注射用水，其儲(chǔ)存時(shí)間不得超出12小時(shí)。配制藥液，需經(jīng)過pH、含量等項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后進(jìn)入下一工序。注射劑的制備講義專家講座第17頁濾過是確保注射液澄明關(guān)鍵工序。因?yàn)椴灰粯訛V器濾過性能不一樣，故應(yīng)依據(jù)詳細(xì)情況合理選擇，才能到達(dá)最正確效果。（一）注射劑生產(chǎn)中慣用濾器有：四、注射液濾過垂熔玻璃濾器微孔濾膜濾器鈦濾器板框壓濾機(jī)砂濾棒注射劑的制備講義專家講座第18頁有垂熔玻璃濾球、垂熔玻璃濾棒和垂熔玻璃漏斗三種。在注射劑生產(chǎn)中主要用于精濾或膜濾前預(yù)濾。垂熔玻璃濾器不一樣廠家規(guī)格、型號(hào)不一樣如表4-2。垂熔玻璃濾器化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，吸附性低，普通不影響藥液pH，每次使用前要用純化水反沖，并于1%~2%硝酸鈉硫酸溶液中浸泡12~24小時(shí)。1.垂熔玻璃濾器注射劑的制備講義專家講座第19頁微孔濾膜是用高分子材料制成薄膜過濾介質(zhì)，其孔徑為0.025~14mm，使用時(shí)將其安裝在圓盤形膜濾器或圓筒形膜濾器中。慣用于注射液精濾和過濾除菌（0.22mm）。微孔濾膜孔徑小，孔隙率高，截留能力強(qiáng)，濾速快，不影響藥液pH，不滯留藥液，有利于提升注射液澄明度。其缺點(diǎn)是易于堵塞。使用前應(yīng)進(jìn)行膜與藥品溶液配伍試驗(yàn)，確認(rèn)無相互影響才能選取。2.微孔濾膜濾器注射劑的制備講義專家講座第20頁注射劑的制備講義專家講座第21頁慣用微孔濾膜材質(zhì)有：硝酸纖維膜：適合用于藥品水溶液、油溶液、稀酸、稀堿等濾過，不可用于濾過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及有機(jī)溶劑，此膜對(duì)熱穩(wěn)定，可耐受121℃熱壓滅菌；醋酸纖維膜：適合用于無菌濾過、檢驗(yàn)分析，如濾過低分子量醇類、藥品水溶液、油類等；醋酸纖維和硝酸纖維混合酯膜：適合用于pH為3~10范圍水溶液等；聚四氟乙烯膜：熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性均好，可耐260℃高溫，適合用于強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑；聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。注射劑的制備講義專家講座第22頁是用粉末冶金工藝將鈦粉加工制成過濾材料，包含鈦濾棒和鈦濾片。慣用于注射液預(yù)濾。3.鈦濾器注射劑的制備講義專家講座第23頁由多個(gè)濾板和濾框交替排列組成，濾過面積大，截留固體多，經(jīng)濟(jì)耐用，適于大生產(chǎn)，慣用于濾過黏性、微粒較大浸出液，也可用于注射液粗濾。4.板框壓濾機(jī)注射劑的制備講義專家講座第24頁分粗號(hào)、中號(hào)和細(xì)號(hào)三種規(guī)格。普通用于注射液粗濾。5.砂濾棒注射劑的制備講義專家講座第25頁注射劑生產(chǎn)中濾過，普通采取預(yù)濾與精濾相結(jié)合方法。如板框壓濾機(jī)→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。濾過動(dòng)力壓差，可采取高位靜壓濾過、減壓濾過或加壓濾過：1.高位靜壓濾過裝置利用液位產(chǎn)生靜壓力進(jìn)行濾過，其特點(diǎn)是壓力穩(wěn)定，濾過質(zhì)量好，但流速稍慢；2.減壓濾過裝置濾過速度快，但壓力不夠穩(wěn)定，濾層易松動(dòng)，影響質(zhì)量；3.加壓濾過裝置濾過速度快，壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好。注射液生產(chǎn)中濾過多采取高位靜壓濾過或加壓濾過。（二）濾過方法注射劑的制備講義專家講座第26頁灌封即灌注藥液和熔封，這是注射劑生產(chǎn)中非常關(guān)鍵操作。藥品生產(chǎn)企業(yè)多采取全自動(dòng)灌封機(jī)。灌注藥液均由以下動(dòng)作協(xié)調(diào)進(jìn)行：安瓿傳送至軌道，灌注針頭下降，藥液灌裝并充氣、封口、再由軌道送出產(chǎn)品。灌液部分裝有自動(dòng)止灌裝置，當(dāng)灌注針頭降下無安瓿時(shí)，藥液不再輸出，防止污染機(jī)器與浪費(fèi)。罐封室是注射液制備關(guān)鍵區(qū)域，潔凈度要求到達(dá)100級(jí)。五、注射劑灌封注射劑的制備講義專家講座第27頁灌封包含手動(dòng)灌封和機(jī)械灌封。機(jī)械灌封時(shí)，自動(dòng)灌注藥液后馬上進(jìn)行熔封，在同一臺(tái)機(jī)器上完成。安瓿熔封方法分為拉封和頂封兩種，因?yàn)槔夥饪趪?yán)密，頸端圓整光滑，所以當(dāng)前要求必須用拉封封口，即拉絲封口。注射劑的制備講義專家講座第28頁100級(jí)層流罩下無菌灌裝線注射劑的制備講義專家講座第29頁灌裝藥液時(shí)應(yīng)注意：（1）劑量準(zhǔn)確：要做到劑量準(zhǔn)確，注入量應(yīng)比標(biāo)示量稍多。（2）藥液不沾瓶：為預(yù)防灌封器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細(xì)孔，可使針頭掛水滴縮回并調(diào)整灌封速度，過快時(shí)藥液易濺至瓶壁而沾瓶。（3）通惰性氣體時(shí)既要求不使藥液濺至瓶頸，又要使安瓿空間空氣除盡。普通采取空安瓿先充惰性氣體，灌封藥液后再充一次效果很好。注射劑的制備講義專家講座第30頁注射劑從配液到滅菌普通須在12小時(shí)內(nèi)完成，注射劑滅菌主要采取濕熱滅菌法。滅菌條件：1~5ml安瓿用流通蒸氣滅菌100℃、30min；10~20ml安瓿用流通蒸汽滅菌100℃、45分鐘；對(duì)熱不穩(wěn)定產(chǎn)品可適當(dāng)縮短滅菌時(shí)間，如Vc、地塞米松磷酸鈉等產(chǎn)品縮短為15分鐘；對(duì)熱穩(wěn)定品種應(yīng)采取115℃、30分鐘熱壓滅菌；以油為溶劑注射劑，選取干熱滅菌。六、注射劑滅菌和檢漏（一）注射劑滅菌注射劑的制備講義專家講座第31頁滅菌與保持藥品穩(wěn)定性是矛盾兩個(gè)方面，溫度高、滅菌時(shí)間長，輕易把微生物殺死，但不利于藥液穩(wěn)定。所以在選擇滅菌方法，必須注意這兩個(gè)方面，依據(jù)詳細(xì)藥品性質(zhì)，選擇不一樣滅菌方法和時(shí)間。采取流通蒸汽滅菌，雖不能確保殺滅全部芽胞，但只要在注射劑生產(chǎn)過程中嚴(yán)格控制微生物污染，室內(nèi)空氣經(jīng)濾過和層流潔凈技術(shù)處理，用具等均用要求方法處理后經(jīng)大量新鮮注射用水清洗或干燥滅菌后使用，產(chǎn)品中微生物污染量將降低。這是注射劑生產(chǎn)中主動(dòng)性預(yù)防注射液被污染辦法之一。注射劑的制備講義專家講座第32頁完成滅菌產(chǎn)品必須進(jìn)行檢漏，以確保用藥安全。普通于滅菌后待溫度降低，抽氣減壓至真空度85.3~90.6kPa，如漏氣空氣將被抽出。停頓抽氣，將有色溶液（普通用亞甲藍(lán)溶液或曙紅溶液）注入滅菌器并浸沒安瓿，然后通入空氣，此時(shí)若有漏氣安瓿，因?yàn)槠鋬?nèi)為負(fù)壓，有色溶液便可進(jìn)入，即可檢出。（二）注射劑檢漏注射劑的制備講義專家講座第33頁制備注射劑必須經(jīng)過質(zhì)量檢驗(yàn)，每種注射劑都有詳細(xì)要求，包含含量、pH以及特定檢驗(yàn)項(xiàng)目。除此之外，尚需符合《中國藥典》現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下各項(xiàng)要求，包含裝量、可見異物、無菌檢驗(yàn)、熱原或內(nèi)毒素檢驗(yàn)等。七、注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)注射劑的制備講義專家講座第34頁完成滅菌產(chǎn)品，每支安瓿或每瓶注射液均需及時(shí)印字或貼簽，內(nèi)容包含注射劑名稱、規(guī)格及批號(hào)等。當(dāng)前廣泛使用印字包裝機(jī)，為印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)成一體半自動(dòng)生產(chǎn)線，提升了安瓿印包效率。包裝盒內(nèi)應(yīng)放入說明書，盒外應(yīng)貼標(biāo)簽。說明書和標(biāo)簽上必須注明藥品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、同意文號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、使用期、主要成份、適應(yīng)證、使用方法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等。八、注射劑印字與包裝注射劑的制備講義專家講座第35頁例1：維生素C(抗壞血酸)注射液

(VitaminCInjection）處方維生素C104g

依地酸二鈉0.05g

碳酸氫鈉49g

亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml注射劑的制備講義專家講座第36頁(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以防止疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)整pH作用，以增強(qiáng)本品穩(wěn)定性。(2)本品易氧化水解，原輔料質(zhì)量，尤其是維生素原料和碳酸氫鈉，是影響Vc注射液關(guān)鍵?？諝庵醒鯕?、溶液pH和金屬離子（尤其是銅離子）對(duì)其穩(wěn)定性影響較大。所以，處方中加入抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡(luò)合劑（依地酸二鈉）及pH調(diào)整劑，工藝中