腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制腎臟科顧勇腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ)腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質(zhì)纖維化大量臨床與基礎(chǔ)研究問(wèn)題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展危險(xiǎn)因素高血壓高磷高脂血癥性別高蛋白飲食種族腎單位數(shù)少交感神經(jīng)活性相關(guān)因素糖尿病藥物：腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎單位破壞腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）結(jié)構(gòu)代償：腎臟肥大生化改變細(xì)胞生長(zhǎng)/肥大腎臟重量增加腎小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加小球容積增加上皮細(xì)胞系膜區(qū)基質(zhì)增加小球毛細(xì)血管長(zhǎng)度血流動(dòng)力學(xué)改變所致?lián)p害上皮細(xì)胞改變腎小球損害硬化系膜細(xì)胞/基質(zhì)區(qū)改變小管間質(zhì)改變PGC上升腎小球毛細(xì)血管機(jī)械張力增加內(nèi)皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成上皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型內(nèi)皮細(xì)胞：受壓細(xì)胞表面粘附分子：ICAM-1等細(xì)胞/生長(zhǎng)因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等血小板粘附屏障功能破壞毒物炎癥影響足突細(xì)胞免疫機(jī)械足突細(xì)胞代償肥大形成多核巨細(xì)胞受損后早期：正常形態(tài)改變，足突消失中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞機(jī)制小球基底膜通透性增加→大分子物質(zhì)→小管毒性小球血流動(dòng)力學(xué)改變→腎灌注下降→小管缺血免疫機(jī)制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞生長(zhǎng)因子：從小球→小管代謝機(jī)制小管上皮細(xì)胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細(xì)胞濾過(guò)蛋白對(duì)小管的影響內(nèi)飲→代謝→過(guò)量→溶酶體破裂蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化抗原提取小管細(xì)胞激活：炎癥因子：補(bǔ)體，TNF-α，IL-1αmcp-1單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞TGF-β1：ECM積聚小管間質(zhì)病變→GFR下降1、小管萎縮→致密斑→TGF2、球后毛細(xì)血管堵塞→RBF下降3、管周毛細(xì)血管壓迫→小管萎縮腎小球固有細(xì)胞：不僅是結(jié)構(gòu)細(xì)胞、被動(dòng)受害者主動(dòng)參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制I、系膜細(xì)胞的增強(qiáng)II、分泌合成、降解細(xì)胞外基質(zhì)III、趨化因子IV、粘附分子細(xì)胞因子與粘附因子巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子新有腎臟細(xì)胞在IL1、TNFα作用下都可產(chǎn)生細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子上述作用在AngII作用下加劇

T細(xì)胞單核/巨噬纖維性細(xì)胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生長(zhǎng)因子（PDGF、FGF、TGF-）小管細(xì)胞宿主纖母細(xì)胞肌纖母細(xì)胞ECM產(chǎn)生間質(zhì)纖維形成TGF生物功能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)ECM基因生成促進(jìn)PAI-I生成抑制MMP促進(jìn)TIMP促進(jìn)1整合素表達(dá)促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及近端腎小管細(xì)胞）AII的非血流動(dòng)力學(xué)作用NFkB：細(xì)胞粘附因子細(xì)胞因子醛固酮醛固酮心肌細(xì)胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護(hù)作用醛固酮的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)

調(diào)節(jié)水鹽代謝

血壓Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992蛋白尿腎小球基底膜通透性免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失detachment：內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞AII可使通透性增加：血流動(dòng)力學(xué)/非血流動(dòng)力學(xué)蛋白尿參與腎臟損害腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加NF-kB轉(zhuǎn)錄增加溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補(bǔ)體HDL/LDL

IGF-1轉(zhuǎn)鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積脂代謝異常腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對(duì)LDL的作用原發(fā)病腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異常膽固醇甘油三酯HDL腎病綜合征

慢性腎衰血液透析CAPD腎移植高脂血癥是否確實(shí)參與腎臟病變

進(jìn)展？高脂血癥腎臟影響的證據(jù)1、遺傳性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常：慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔機(jī)制：1、ROS：reactiveoxygenspecies2、炎癥過(guò)程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害：抑制NO所致擴(kuò)血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高血流減慢高血脂腎損害的特征腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高臨床上：飲食/藥物抑制不同結(jié)果缺大系列RCT材料高蛋白攝入：血流動(dòng)力學(xué)：

腎血流/GFR增加腎血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有關(guān)非血流動(dòng)力學(xué)：氧化損傷,氨過(guò)高蛋白飲食對(duì)腎病的影響高血流動(dòng)力學(xué)RAS興奮高分解代謝尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激過(guò)多水、鈉鉀ANP、利鈉因子、醛固酮高磷PTH酸中毒糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝限制蛋白攝入動(dòng)物試驗(yàn)效果明確臨床上：缺乏較信服資料病人數(shù)，隨訪時(shí)間腎功能變化的精確評(píng)估m(xù)eta分析：危險(xiǎn)性下降67%限制蛋白：降低腎小球高濾過(guò)減少腎小球肥大TGF-β表達(dá)下降PGDF表達(dá)下降動(dòng)物：低蛋白攝入可降低進(jìn)展速率人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg注意營(yíng)養(yǎng)不良及補(bǔ)充必需AA高血壓高危因素嚴(yán)格控制起動(dòng)腎臟病變？高血壓對(duì)慢性腎病影響發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求ACEI：降血壓降蛋白尿機(jī)制：降低身體及小球高壓以致腎小球的肥大增生降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感约?xì)胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少降解增多減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性隨機(jī)雙盲對(duì)照409病人開(kāi)博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平

LewisNEnglJMed1993；329：1456AIPRI研究：病人小球：192、間質(zhì)：105、高血壓：97、多囊腎：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組：benazepil安慰劑同時(shí)用：CCB，β-block，loop利尿終點(diǎn)：1）Scr上升二倍；2）需透析結(jié)果：3年后，ACEI減一半在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)非糖尿?。弘S機(jī)雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939血管緊張素II受體阻滯劑：AII：許多重要生理作用：血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、心肌肥厚心衰、進(jìn)行性腎功能衰竭需要進(jìn)一步臨床資料#RENAAL總結(jié)(I)對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(diǎn)(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩ESRD的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進(jìn)展(1/sCr斜率).科素亞減少因心衰所致的住院.所有這些益處都不依賴其降壓作用.Dataonfile,MSDRENAAL總結(jié)(II)對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Dataonfile,MSD抗高血壓作用：與其它降壓藥基本相似與雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無(wú)提高心率作用需長(zhǎng)時(shí)間的研究CCBA：與其它血管擴(kuò)張劑比：無(wú)水鈉潴留與ACEI比：無(wú)高鉀CCBA：雙氫吡啶Phenylalklamines（異博定）benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常高血壓ＣＣＢ能降低糖尿病腎病蛋白尿ＣＣＢ能改善腎功能必須嚴(yán)格降壓其它：抑制Ca2+減輕血管損害減緩系膜細(xì)胞增生特異：入球動(dòng)脈收縮缺血，如CSACCB對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)細(xì)胞增生、纖維化的影響對(duì)細(xì)胞因子的影響CCB廣泛應(yīng)用與腎臟疾病降壓作用快、效果好不引起GFR下降主要為在降壓基礎(chǔ)上對(duì)腎臟保護(hù)作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達(dá)到最好效果高磷的影響鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統(tǒng)糖耐受脂代謝降磷：限磷飲食/磷結(jié)合劑降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有疊加效應(yīng)性別/種族男性>女性慢性腎炎/ADPKD高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重基因：社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)糖尿病/高血壓發(fā)生腎單位的數(shù)目平均：60萬(wàn)/腎，標(biāo)準(zhǔn)差：20萬(wàn)腎單位少：

基因遺傳先天發(fā)育：環(huán)境，營(yíng)養(yǎng)，藥物等（低出生兒）對(duì)腎病及高血壓的易感增加大多時(shí)間較長(zhǎng)腎移植的例子供腎者/獨(dú)腎：GFR：70%活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70%受腎者，身高/體重交感神經(jīng)活性貧血抽煙