第三代(80年代)：氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等?？诜孜?、廣譜、抗菌活性增強(qiáng)，用于尿道或腸道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。藥理學(xué)合成抗菌藥第1頁[體內(nèi)過程]

(1)口服吸收好、血藥濃度相對較高；(2)半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，Vd值較大；(3)體內(nèi)分布廣，組織藥濃等于或大于血濃。經(jīng)肝代謝、由腎排出。藥理學(xué)合成抗菌藥第2頁【抗菌作用】

喹諾酮類為殺菌劑。第二代：抗菌譜窄，對G-菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，對衣原體，支原體，軍團(tuán)菌及結(jié)核菌都有較強(qiáng)活性。第四代：抗菌譜較廣，對部分厭氧菌、G+菌和銅綠假單胞菌抗菌活性顯著提升，并含有PAE。藥理學(xué)合成抗菌藥第3頁[機(jī)制]

主要是經(jīng)過抑制細(xì)菌DNA盤旋酶（包含拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

），而影響細(xì)菌DNA復(fù)制。

DNA盤旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功效，而妨礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA盤旋酶。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。

普通治療濃度喹諾酮對人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝。藥理學(xué)合成抗菌藥第4頁【耐藥性】常見耐藥菌包含金葡菌，腸球菌和假單胞菌等。產(chǎn)生原因:

（1）基因突變：包含：①靶酶(細(xì)菌DNA盤旋酶)結(jié)構(gòu)改變；②胞漿膜通透性降低，對藥品攝取量降低；③主動(dòng)排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排。（2）DNA盤旋酶與藥品親和力下降。

藥理學(xué)合成抗菌藥第5頁【臨床應(yīng)用】常用第三代產(chǎn)品。

氟喹諾酮類適合用于治療敏感G-菌、G+菌引發(fā)感染。包含：泌尿道感染、腸道感染、呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)感染（骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染）、皮膚軟組織感染等各種感染。藥理學(xué)合成抗菌藥第6頁【不良反應(yīng)】發(fā)生率僅為5%①胃腸道反應(yīng)②CNS反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴(yán)重時(shí)偶見復(fù)視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視；③過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個(gè)別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；④軟骨損害：少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。藥理學(xué)合成抗菌藥第7頁[藥品相互作用]

(1)抗酸藥(含多價(jià)金屬離子)降低本類藥F；

(2)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞興奮反應(yīng)。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結(jié)合)。藥理學(xué)合成抗菌藥第8頁二、慣用喹諾酮類藥品（小字排）環(huán)丙沙星

抗菌譜廣，為臨床慣用喹諾酮類中體外抗菌最強(qiáng)者，對G-作用強(qiáng)于G+菌。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥G+、G-對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。諾氟沙星尿、腸道藥濃度高，對G+、G-引發(fā)無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥急性淋病有效。藥理學(xué)合成抗菌藥第9頁氧氟沙星在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕V較諾氟沙星強(qiáng)。主要用于敏感菌所致泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星1/2，其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。藥理學(xué)合成抗菌藥第10頁

第二節(jié)

磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類特點(diǎn)：①廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②化學(xué)合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價(jià)廉；③對流腦、鼠疫有顯著療效；④與TMP適用由抑菌變?yōu)闅⒕?。藥理學(xué)合成抗菌藥第11頁[構(gòu)效關(guān)系]磺胺藥基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺。SO2NHR1

R2HN1.對位游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)；2.R1上一個(gè)氫原子被雜環(huán)取代，則抗菌作用增強(qiáng)；3.R2上一個(gè)氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。藥理學(xué)合成抗菌藥第12頁[作用機(jī)理]

磺胺類與PABA化構(gòu)相同，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，經(jīng)過干擾細(xì)菌葉酸代謝而抑菌。藥理學(xué)合成抗菌藥第13頁二氫蝶啶

+PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質(zhì)人及動(dòng)物磺胺藥作用點(diǎn)對磺胺藥敏感微生物TMP、乙胺嘧啶作用點(diǎn)葉酸藥理學(xué)合成抗菌藥第14頁應(yīng)用注意:1.首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃3.禁與普魯卡因適用

4.人體可直接利用外源性葉酸，故不受普通磺胺類及TMP影響。[耐藥性]以葡萄球菌多見，鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌次之。藥理學(xué)合成抗菌藥第15頁

口服快而完全，SD易經(jīng)過血腦屏障，適合用于治療流腦。用于腸道感染磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后含有抗菌活性。

主要在肝臟代謝，游離氨基被乙酰化后失去抗菌活性。【體內(nèi)過程】

主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，脂溶性高易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙?；停匚丈?，主要以原形排出，尿中濃度高，適合用于尿路感染。

藥理學(xué)合成抗菌藥第16頁【抗菌作用】廣譜。敏感菌有：lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺米?。⊿ML）局部應(yīng)用可抗銅綠假單胞菌感染。l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。藥理學(xué)合成抗菌藥第17頁1.全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選取SIZ、SMZ或含TMP復(fù)方制劑；流腦首選SD；2.腸道感染：SMZ復(fù)方用于細(xì)菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，SML不受膿液及壞死組織影響，但抗菌作用弱，刺激性強(qiáng)，會(huì)引發(fā)局部燒灼痛；SD-Ag對綠膿桿菌強(qiáng)、刺激性小，又含有收斂作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【臨床應(yīng)用】藥理學(xué)合成抗菌藥第18頁【不良反應(yīng)】泌尿系統(tǒng)：引發(fā)結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會(huì)出現(xiàn)。2.過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，用藥前需問詢過敏史。預(yù)防辦法：（1）用等量NaHCO3（2）多飲水（3）防止長久用藥，定時(shí)檢驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)（4）采取兩種以上磺胺藥（5）老年及腎功效不良者，以及脫水、休克者慎用或不用（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療（2）問病人是否有過敏史3.造血功效反應(yīng)：偶見粒細(xì)胞降低，再障及血小板降低癥。4.肝損害：黃疸、肝功效減退，嚴(yán)重者可見急性肝壞死。5.其它：中樞抑制，胃腸道反應(yīng)，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。

藥理學(xué)合成抗菌藥第19頁1.用于全身性感染：口服易吸收，依據(jù)t1/2分：短效類（＜10h）:如SIZ，治療泌尿道感染。中效類（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。長期有效類（＞24h）:如磺胺間甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。2.用于腸道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰鈉(SA-Na)。用于創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。

[藥品分類]

：依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用分三類。藥理學(xué)合成抗菌藥第20頁【抗菌作用】

抗菌譜與磺胺類相同，但抗菌作用較強(qiáng)，單用易產(chǎn)生耐藥性?！究咕鷻C(jī)制】抑制二氫葉酸還原酶，妨礙四氫葉酸合成和利用。TMP與磺胺藥適用，可使細(xì)菌四氫葉酸合成受到雙重阻斷，使磺胺藥抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性產(chǎn)生。TMP還可增強(qiáng)其它抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）抗菌作用。二、甲氧芐啶（TMP）—抗菌增效劑藥理學(xué)合成抗菌藥第21頁【臨床應(yīng)用】

常與SMZ或SD適用或制成復(fù)方制劑，如復(fù)方甲惡唑片（復(fù)方新諾明片）。用于敏感細(xì)菌引發(fā)各種感染。

藥理學(xué)合成抗菌藥第22頁①TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相同；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌葉酸代謝，抗菌作用大大增強(qiáng)，甚至呈殺菌。③聯(lián)適用藥降低耐藥性產(chǎn)生。TMP和SMZ適用可增效，為何？藥理學(xué)合成抗菌藥第23頁【不良反應(yīng)】

可逆性血象改變，如白細(xì)胞和血小板降低、巨幼紅細(xì)胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫葉酸治療?？梢l(fā)惡心、過敏性皮疹等；動(dòng)物試驗(yàn)可致畸胎，孕婦禁用。

藥理學(xué)合成抗菌藥第24頁一