第28章

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

THandAnti-thyroidagents

第29章

降血糖藥

Hypoglycemicagents

Thedepartmentofpharmacology：辛志偉目前一頁\總數(shù)五十頁\編于十三點Tobemaster：硫脲類、大劑量碘劑、胰島素和磺酰脲類藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。Tobefamiliarwith：甲狀腺激素的合成、貯存、釋放及調(diào)節(jié)；雙胍類藥物的特點和用途。Tobeknown：胰島素增敏劑、葡萄糖苷酶抑制劑的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。Professionalterms：Thyroidhormone（TH）；Anti-thyroidagents；thioureas；Hypoglycemicagent；insulin目的和要求目前二頁\總數(shù)五十頁\編于十三點第28章

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

THandAnti-thyroidagents第1節(jié)甲狀腺激素（Thyroidhormone）【合成、貯存、釋放與調(diào)節(jié)】

【作用】1、促進生長發(fā)育：促生長激素的釋放并增強其作用；促長骨及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。2、促進代謝：促進能量代謝，使產(chǎn)熱、耗氧增加；維持正常糖、脂、蛋白及水鹽代謝。Fig.目前三頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲狀腺激素23、對心血管的影響：提高機體對兒茶酚胺的敏感性→興奮心血管系統(tǒng)。作用機制:【臨床應(yīng)用】1、甲低：替代治療呆小病、黏液性水腫、單純性甲狀腺腫2、治療甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺病。負反饋抑制TSH的分泌→抑制甲狀腺腺泡的生長?！静涣挤磻?yīng)】過量致甲亢。GoFig.Fig.目前四頁\總數(shù)五十頁\編于十三點第2節(jié)抗甲狀腺藥（Anti-thyroidagents）一、硫脲類（Thioureas）

硫氧嘧啶類：甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑、卡比馬唑【體內(nèi)過程】吸收：口服易吸收。分布：廣泛。可隨乳汁排泄，可透過胎盤。消除：主經(jīng)肝代謝，少量以原形經(jīng)腎；卡比馬唑需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲巰咪唑后才有活性。目前五頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥2【藥理作用】1、抑制過氧化物酶→抑制TH合成2、丙基硫氧嘧啶抑制脫碘酶→抑制T4轉(zhuǎn)化為T3（迅速降低T3水平，顯效快）3、抑制免疫：可降低血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白，故有一定對因治療作用。特點:顯效慢，一般1~2W顯效，2~3M控制癥狀（丙基硫氧嘧啶除外）【臨床應(yīng)用】甲亢1、內(nèi)科治療：為首選藥，部分病人可不再復(fù)發(fā)。Fig.目前六頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥32、術(shù)前準備：常規(guī)使用，并于術(shù)前2周加用大劑量碘劑。3、甲亢危象的搶救：與大量碘劑配合(宜選丙基硫氧嘧啶)，以減少復(fù)發(fā)。【不良反應(yīng)】1、常見反應(yīng)：皮疹，發(fā)熱、瘙癢等，可自消。2、嚴重反應(yīng)：粒缺，再障，黃膽，中毒性肝炎等需立即停藥，定期查血象。3、其它：過量→甲低，甲狀腺腫大，突眼加重；頭痛，肌痛，關(guān)節(jié)痛，淋巴結(jié)腫大等。孕婦慎用，哺乳婦禁用。目前七頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥4【藥物相互作用】1、本類藥可增強口服抗凝血藥的作用。2、磺胺類、磺酰脲類、對氨基水楊酸、對氨基苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑啉、維生素B12等可抑制甲狀腺功能，可增強本類藥抗甲狀腺作用?！境Ｓ盟幬铩勘蜓踵奏ぃ╬ropylthiouracil）；甲巰咪唑（thiamazole,他巴唑）；卡比馬唑（carbimazole,甲亢平）Tab.目前八頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥5二、碘及碘化物（iodineandiodide）【藥理作用】1、小劑量（100g/d）：促進T3、T4合成。用于防治因缺碘所致的單純性甲狀腺腫。2、大劑量（5~10mg/d）（1）抑制蛋白水解酶→T3、T4釋放↓。（2）拮抗TSH作用→甲狀腺縮小、變硬、血流↓。（3）抑制過氧化物酶→抑制TH合成特點:作用強、快（1~2d顯效，10～15d達高峰）、不持久（久用“脫逸”）目前九頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥6【臨床應(yīng)用】1、小劑量：防治單純性甲狀腺腫。2、大劑量：治療甲亢（1）術(shù)前準備：在用硫脲類的基礎(chǔ)上，術(shù)前2周加用。（2）甲狀腺危象搶救：2周內(nèi)漸減，并與硫脲類合用。（3）防止放射性碘的核污染：體內(nèi)高碘可阻止機體吸收（放射性）碘。每天攝入30~100mg碘。目前十頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥7【不良反應(yīng)】1、過敏：皮疹、發(fā)熱、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等。停藥可消退，必要時用抗過敏藥。2、慢性中毒：咽喉燒灼感，唾液分泌增加，結(jié)膜刺激癥等。3、誘發(fā)甲亢：久用脫逸可致。因可透過胎盤，進入乳汁，影響胎兒、嬰幼兒，故孕婦、哺乳婦禁用?！境Ｓ盟幬铩?/p>

復(fù)方碘溶液（Lugo’ssolution,盧戈氏液）：含碘量12.65％；碘化鉀（potasiumiodid）：含碘量67.5％目前十一頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥8三、放射性碘（Radioiodine,

131I）【藥理作用與臨床應(yīng)用】射線（99％，射程0.5~2mm）：適于不宜手術(shù)或其它藥無效的甲亢。

射線（1％，體外可測）：用于甲狀腺攝碘功能檢查及形態(tài)檢查。特點：顯效慢（3~4周后顯效），故早期宜合用硫脲類。【不良反應(yīng)】過量致甲低。白細胞減少者、兒童、孕婦、哺乳婦、肝腎功能不全者禁。目前十二頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥9四、-R阻斷藥（-Rblockers）【抗甲狀腺作用】1、對抗甲亢時伴有的交感神經(jīng)過度興奮癥狀。2、對抗交感神經(jīng)興奮所致的甲狀腺激素分泌↑。3、抑制脫碘酶→抑制T4向

T3轉(zhuǎn)化?！九R床應(yīng)用】甲亢輔助治療，以緩解癥狀。五、其他藥物（Otherdrugs）胍乙啶：滴眼可松馳眼瞼平滑肌，緩解突眼。糖皮質(zhì)激素：通過抗炎緩解突眼。目前十三頁\總數(shù)五十頁\編于十三點第29章

胰島素與口服降血糖藥

Hypoglycemicagent

血糖的調(diào)節(jié)：糖尿病的分型：1型：胰島素依賴型2型：非胰島素依賴型抗糖尿病藥的分類：★胰島素★口服降血糖藥：磺酰脲類；雙胍類；-葡萄糖苷酶抑制藥；胰島素增敏藥；其它類Fig.目前十四頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥2第1節(jié)胰島素（Insulin）【來源】胰島細胞；藥用者可從動物胰腺中提取，或半合成或用基因工程技術(shù)生產(chǎn)。【化學(xué)】

由51個氨基酸組成的多肽激素。【體內(nèi)過程】吸收：口服無效；注射給藥吸收速度及維持時間與制劑有關(guān)。分布：血漿蛋白結(jié)合率1%~10%。消除：主經(jīng)肝、腎、肌肉的胰島素酶滅活（還原二硫鍵為巰基）。Tab.目前十五頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥3【藥理作用】1、調(diào)節(jié)代謝作用（1）降血糖：減少來路，增加去路。作用機制：1）增加去路：①促進葡萄糖入胞；②促進葡萄糖的氧化與酵解；③促進糖原合成；④促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸2）減少來路：抑制糖異生特點：可降正常人及各種糖尿病人的血糖（2）促進脂肪合成并抑制其分解Fig.目前十六頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥4（3）促進蛋白質(zhì)合成并抑制其分解（4）促K+入胞：同時降低血K+2、促生長作用：胰島素與IGF-1受體結(jié)合，促進生長3、其他作用：興奮交感神經(jīng)→心率加快、心肌收縮力增強、骨骼肌血管擴張、腎血流量減少?！九R床應(yīng)用】1、各型糖尿病：對1型為唯一有效藥物；2型在口服降糖藥不能有效控制時加用；急重病人可靜脈注射普通胰島素。目前十七頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥52、強壯療法：用于久病體弱者，促其康復(fù)。3、糾正高鉀血癥或細胞內(nèi)失鉀：胰島素+葡萄糖（+氯化鉀）4、輔助治療重危病人：胰島素+ATP+CoA（能量合劑）【不良反應(yīng)】1、低血糖：見于過量，未按時進食，進食過少，體力活動↑；輕者：口服糖水；重者：50％葡萄糖液i.V.目前十八頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥62、過敏：少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，偶見休克。3、局部反應(yīng)：注射局部瘙癢，腫脹，紅斑，硬結(jié)等。需經(jīng)常更換注射部位。4、耐受性（胰島素抵抗）：急性耐受與應(yīng)激有關(guān)，應(yīng)加大用量，并消除應(yīng)激；慢性耐受原因復(fù)雜，與產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或胰島素受體下調(diào)或葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常等有關(guān)。應(yīng)更換制劑或加用胰島素增敏藥，并避免間歇使用。目前十九頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥7第2節(jié)口服降血糖藥Oralhypoglycemicagents包括：磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥等。主用于輕、中度2型糖尿病。一、磺酰脲類

（Sulfonylurea）已發(fā)展了兩代：第1代（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲）；第2代（格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特等），因效價較高，不良反應(yīng)較少目前常用。目前二十頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥8【體內(nèi)過程】吸收：口服易吸收，但食物及高血糖可減少其吸收。分布：血漿蛋白結(jié)合率高（90%~99%），分布容積?。s0.2L/kg），可透過胎盤。消除：主經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出。【藥理作用】1、降血糖作用機制：目前二十一頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥9（1）刺激胰島細胞釋放胰島素（2）抑制胰島素與血漿蛋白的結(jié)合（3）抑制肝對胰島素的消除（4）促生長抑素釋放→抑制胰高血糖素分泌特點：①可降低正常人及殘存胰島功能﹥30%的糖尿病人的血糖；②作用慢而持久2、氯磺丙脲尚促進抗利尿激素分泌【臨床應(yīng)用】1、胰島功能未全喪失之2型輕、中度糖尿病Fig.目前二十二頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥102、對胰島素有耐受性的糖尿?。簻p少胰島素用量。3、氯磺丙脲可用于治療尿崩癥?！静涣挤磻?yīng)】1、胃腸反應(yīng)（4%）：上腹不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2、過敏：皮疹,光敏性皮炎,可與磺胺交叉過敏。3、其它：（1）少數(shù)人出現(xiàn)粒細胞、血小板減少，溶血性貧血，肝損害。宜定期查血象和肝功。目前二十三頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥11（2）大量可致持久性低血糖：格列苯脲較明顯。肝腎功不良者、孕婦、白細胞減少者、對磺胺過敏者禁用?！境Ｓ盟幬铩柯然潜澹╟hlorpropamide）、格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）、格列美脲（glimepiride）、格列齊特（gliclazide）等作用類似藥：瑞格列奈（repaglinide）其特點是顯效快，維持時間短，適于每餐前用藥，以防止餐后血糖過高。Tab.目前二十四頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥12二、雙胍類（Biguanides）【藥理作用】1、降血糖作用機制：（1）抑制腸道對葡萄糖的吸收（2）促進周圍組織對葡萄糖的攝取和酵解（3）提高靶組織對胰島素的敏感性（4）抑制胰高血糖素的釋放或胰島素拮抗物的作用。目前二十五頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥13特點：不降正常人血糖；降血糖作用不依賴于胰島功能。2、二甲雙胍可降低血中LDL和VLDL水平【臨床應(yīng)用】1、2型肥胖的輕、中度糖尿病2、與胰島素或其它口服降血糖藥合用于其它糖尿病人【不良反應(yīng)】1、胃腸反應(yīng)：多見食欲下降、口苦、嘔吐、腹瀉等。目前二十六頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥142、低血糖：初期可出現(xiàn)，后期少見(降糖作用隨血糖水平下降而逐漸減弱)3、乳酸血癥與酮血癥：與增加糖酵解有關(guān)，二甲雙胍較少見。原有心、肝、腎疾病尤易發(fā)生?！境Ｓ盟幬铩慷纂p胍（metformin,甲福明）三、-葡萄糖苷酶抑制藥【藥理作用】主降餐后血糖作用機制：在小腸刷狀緣競爭性抑制-葡萄糖苷酶→抑制糖類的分解吸收。Fig.目前二十七頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥15特點：不引起低血糖【臨床應(yīng)用】各型糖尿病【不良反應(yīng)】胃腸反應(yīng)（與糖類在腸道被細菌酵解產(chǎn)氣有關(guān)）：腹脹、腹痛、腹瀉等。【常用藥物】阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose)四、胰島素增敏藥（Thiazolidone,噻唑烷酮類）【藥理作用】1、降低外周組織對胰島素的耐受性目前二十八頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥162、促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白合成→促進葡萄糖入胞。3、抑制肝產(chǎn)生葡萄糖4、促進和調(diào)節(jié)外周脂肪代謝作用機制：激活過氧化物酶增殖體-激活受體(PPAR)【臨床應(yīng)用】

與胰島素或其他口服降血糖藥合用于2型糖尿病。Fig.目前二十九頁\總數(shù)五十頁\編于十三點降血糖藥17【不良反應(yīng)】1、神經(jīng)系癥狀：嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛等。2、消化系癥狀：3、其他：增加體重、水腫、血容量增加等?！境Ｓ盟幬铩苛_格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）目前三十頁\總數(shù)五十頁\編于十三點Summary1、抗甲狀腺藥硫脲類；碘及碘化物；放射性碘；-R阻斷藥2、甲亢的治療與選藥3、降血糖藥胰島素口服降血糖藥：磺酰脲類；雙胍類；-葡萄糖苷酶抑制藥；胰島素增敏藥等4、三類主要降血糖藥比較Tab.Tab.目前三十一頁\總數(shù)五十頁\編于十三點Questions1、為什么搶救甲亢危象時常需同時合用大劑量碘劑、硫脲類藥物和-R阻斷藥？2、硫脲類藥物最重要的不良反應(yīng)是什么?3、治療胰島功能完全喪失的2型糖尿病人宜用哪些藥物?目前三十二頁\總數(shù)五十頁\編于十三點ToprepareLessons

forNextClassChapter30IntroductionforchemotherapeuticdrugsChapter35Artificialsyntheticantibacterialagents目前三十三頁\總數(shù)五十頁\編于十三點I0下丘腦TRH垂體前葉TSH促碘攝取促T3、T4合成與釋放促腺體增生I-I-過氧化酶MITDIT過氧化酶T3T4球蛋白大劑量碘劑

硫脲類酪氨酸T3T4脫碘酶-R阻斷藥丙硫氧嘧啶Back水解酶目前三十四頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲狀腺激素作用機理1、基因機制：TH+TH-R核→調(diào)控基因表達→多種酶及細胞活性增強2、非基因機制：1)與膜受體結(jié)合→促進葡萄糖及氨基酸入胞2)與線粒體受體結(jié)合→促進能量代謝3)T3可直接激活Na+-K+-ATPase→促進Na+、K+轉(zhuǎn)運及氧的利用。說明：①TH-R存在于：胞膜、線粒體、胞核。②T3對核受體的親和力>>T4Back目前三十五頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲狀腺功能減退替代治療1、呆小?。?盡早診治*終身治療2、黏液性水腫3、單純性甲狀腺腫：*預(yù)防為主*補充治療Back目前三十六頁\總數(shù)五十頁\編于十三點血液中碘化物碘泵甲狀腺細胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類T4外周組織脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象Back目前三十七頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲亢的治療與選藥治療方法選藥內(nèi)科治療危象搶救術(shù)前準備放射治療硫脲類+受體阻斷藥大量碘劑+硫脲類+受體阻斷藥硫脲類+受體阻斷藥+大量碘劑(術(shù)前半月)131IBack目前三十八頁\總數(shù)五十頁\編于十三點抗甲狀腺藥的應(yīng)用表2硫脲類＋＋＋＋

無機碘－＋＋＋＋放射性碘破壞甲狀腺及攝碘功能測定受體阻斷藥＋＋＋內(nèi)科治療術(shù)前準備甲亢危象

目前三十九頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲狀腺功能低下的臨床表現(xiàn)Back目前四十頁\總數(shù)五十頁\編于十三點甲亢表現(xiàn)Back目前四十一頁\總數(shù)五十頁\編于十三點血糖的調(diào)節(jié)

食物中的糖甘油、氨基酸

血糖糖異生糖原胰島素腎上腺素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素入胞，氧化、酵解合成分解Back目前四十二頁\總數(shù)五十頁\編于十三點胰島素作用機理示意圖

胰島素+胰島素受體催化蛋白磷酸化連鎖反應(yīng)降低血糖★胰島素受體為一種具有酪氨酸激酶活性的受體胞膜葡萄糖載體蛋白數(shù)量增加促基因表達，DNA、RNA合成增加胞膜對葡萄糖的通透性增加與降低血糖有關(guān)的酶數(shù)量增加與降血糖有關(guān)的酶活性增加Back目前四十三頁\總數(shù)五十頁\編于十三點胰島素增敏藥的作用機理激活胞核內(nèi)過氧化物酶增殖體受體(PPAR)脂肪細胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細胞脂肪細胞總量增加對胰島素敏感性增加增強胰島素信號傳遞或胰島素受體數(shù)量阻止或逆轉(zhuǎn)胰高血糖素作用胰島素作用增強降低脂肪細胞瘦素及TNF-的表達改善胰島細胞功能增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1和4的轉(zhuǎn)錄促進葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運激活胰島素反應(yīng)基因胰島中島素含量增加Back目前四十四頁\總數(shù)五十頁\編于十三點磺酰脲類促胰島素釋放的機理

磺酰脲受體阻滯IK(ATP)K+外流減少膜電位下降電壓依賴性鈣通道開放鈣內(nèi)流增加[Ca2+]i增加胰島素釋放增加Back磺酰脲類目前四十五頁\總數(shù)五十頁\編于十三點常用硫脲類藥物類別藥物相對強度顯效維持不良反應(yīng)硫氧嘧啶類咪唑類甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巰咪唑(他巴唑)卡比馬唑(甲亢平)111010慢快(抑制脫碘酶)慢更慢(需轉(zhuǎn)化為甲巰咪唑才起效)短短長長多(13.8％)已少用較少(3.3％)少(1.9)較多(7.1％)Back目前四十六頁\總數(shù)五十頁\編于十三點胰島素的常用制劑分類藥物給藥作用時間(h)途徑顯效高峰維持

給藥時間短效胰島素

VH立即0.52急救0.5~12~36~8每餐前0.5h,3~4次/d中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素

HH2~48~1218~24早或晚餐前1h,qd2~46~1012~18必要時,bid

長效精蛋白鋅胰島素H

3~616~1824~36早或晚餐前1h,qd

Back目前四十七頁\總數(shù)五十頁\編于十三點常用磺酰脲類藥代別藥物降糖等效量(mg)維持(h)不良反應(yīng)其它1122222甲苯磺丁脲(甲糖寧,D860)氯磺丙脲（P607）格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列齊特100025057.52306~1236~6010~2412244-612-24較少較多少