關(guān)鍵詞：核糖磷酸戊糖途徑心臟功能 摘要磷酸戊糖途徑在所有動物心臟中的發(fā)育都是不好的。心肌缺血之后重新灌流時，其心肌ATP水平要經(jīng)過好幾天才能恢復(fù)到正常水平。文章綜述了核糖溶液灌注心肌細胞，可明顯提高ATP的恢復(fù)速度，促進ATP合成，改善心臟功能。文章還就核糖的臨床應(yīng)用作了闡述。 EffectofRiboseonProtectingGlobalHeartFunction D-核糖(D-Ribose)是自然界存在的一種五碳醛糖，于1909年首先為萊文(Levene)和雅各布斯(Jacobs)所鑒定。五十年代后采用以葡萄糖為原料的有機合成法或由核苷水解法生產(chǎn)，八十年代國外開始用發(fā)酵法生產(chǎn)?，F(xiàn)在，發(fā)酵法已達到很高的水平，為今后探索核糖新用途創(chuàng)造了條件［1，2］。 以前D-核糖主要用作合成維生素B2的原料，近年來又報道可用于合成抗病毒、抗腫瘤核苷類藥物。此外，它本身還可用于治療心臟局部缺血，提高心臟耐受缺血的能力，改善心臟的總體功能；治療運動引起的肌肉酸痛，腺苷酸脫氨酶缺陷造成的僵硬，以及胞內(nèi)缺乏磷酸化酶造成的肌肉疼痛等［3］。下面主要介紹核糖在保護心臟功能中的作用。1磷酸戊糖途徑的生理功能 磷酸戊糖途徑是糖、脂肪酸、嘌吟核苷酸和嘧啶核苷酸代謝的樞紐。由糖原分解或細胞攝取葡萄糖所產(chǎn)生的葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)主要通過糖酵解和有氧代謝氧化。但有一小部分G-6-P進入磷酸戊糖途徑。這條途徑的第一個酶，葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PDH或G-6-PD)是限速酶。 這條途徑主要有兩個功能：(1)產(chǎn)生還原當(dāng)量。以NADPH的方式應(yīng)用于合成脂肪酸和將氧化型谷胱苷肽(GSSG)轉(zhuǎn)變成還原型(GSH)。后者對通過谷胱甘肽過氧化酶使氧自由基解毒非常重要。(2)生成核糖-5-磷酸(R-5-P)：R-5-P是磷酸戊糖途徑的重要中間產(chǎn)物。R-5-P可以轉(zhuǎn)變成5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，后者是嘌吟核昔酸從頭合成、乳清酸轉(zhuǎn)變成UTP的前體物質(zhì)。它還有利于嘌吟堿(腺嘌吟和次黃嘌吟)通過“補救途徑”重新利用。 2心肌的磷酸戊糖途徑 有人進行了比較性研究，來估計大鼠幾種器官的磷酸戊糖途徑的能力。其方法主要是測定組織中的G-6-PD的活力，PRPP代謝庫的大小和嘌吟核苷酸合成的速率。研究發(fā)現(xiàn)，在所有被研究的器官中，三個參數(shù)有平行關(guān)系。其中最高的是腎臟，以下依次為肝臟、心臟和骨骼肌。所以，骨骼肌中磷酸戊糖途徑的能力很低。心肌磷酸戊糖途徑的能力也相當(dāng)?shù)?。比較研究各種動物(包括人)后證明，磷酸戊糖途徑活力低并不是大鼠心臟唯一的特征［4］。測定數(shù)據(jù)表明，在被研究的各種動物心臟中，G-6-PD活力總是低于6-PGD(6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶，磷酸戊糖途徑的第二個酶)；人心肌的G-6-PD活力與大鼠心肌G-6-PD活力相當(dāng)?？梢娦呐K的磷酸戊糖途徑在所有動物心臟中的發(fā)育都是不好的。由于心肌磷酸戊糖途徑的代謝活力低，心肌就出現(xiàn)了一個特征性的代謝性質(zhì)，這就是它生成PRPP的速度很慢。研究表明，在狗和大鼠心肌缺血之后重新灌流時，其心肌ATP水平要經(jīng)過好幾天才能恢復(fù)到正常水平［5］。其原因可能是：在缺血時，ATP大量分解，ATP分解的產(chǎn)物，如腺苷、肌苷和次黃嘌吟核苷酸可以滲出細胞膜而被“洗掉”丟失，這樣心臟就不能利用補救途徑來重新利用它們，ATP代謝庫的恢復(fù)就只能依靠磷酸戊糖途徑提供的PRPP進行腺苷酸的從頭合成來完成。又因為心肌磷酸戊糖途徑活性很低，ATP代謝庫的恢復(fù)就很慢。所以當(dāng)心臟嚴重缺血后，其功能的恢復(fù)非常需要恢復(fù)ATP代謝庫。在這種情況下，PRPP代謝庫就變成腺嘌吟合成以及腺嘌吟和次黃嘌吟轉(zhuǎn)變成AMP和IMP的限制因素。［!--empirenews.］ 有兩種途徑可以升高心臟中可利用的PRPP代謝庫：(1)刺激心臟G-6-PD的活性，因為這個酶是調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑的第一個酶兼限速酶；(2)用核糖來跳過磷酸戊糖途徑的限速步驟，增加PRPP的生成。實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，核糖可以增加心肌中腺苷酸的合成，改善心臟的功能。表1心肌磷酸戊糖途徑中最前面兩個酶的活性［4］動物數(shù)目酶(U/mg蛋白質(zhì))G-6-PDH6-P-葡萄糖酸脫氫酶P1豚鼠86.0土0.4611.6±0.36<0.0005大鼠284.0±0.1511.2±0.25<0.0005兔43.4±0.7712.2±0.21<0.0005狗61.5土0.198.8土0.43<0.0005牛41.6土0.359.3土0.50<0.0005猴52.4±0.595.0土0.56<0.0250人163.4±0.155.9±0.27<0.00051無效假說的概率3使用核糖改善試驗動物的心臟功能使用核糖可以跳過磷酸戊糖途徑的限速步驟，產(chǎn)生的R-5-P可促進PRPP的合成，因而也增加腺苷酸的生物合成，對促進ATP的合成，改善心臟功能有很大幫助。目前已有許多動物試驗證明通過這種代謝干預(yù)能夠改善動物心臟的功能?，F(xiàn)列舉如下。在分離的心肌細胞培養(yǎng)液中加入核糖(0.5mmo1/L)，在37°C培養(yǎng)40min，可使腺嘌吟核苷酸(AN，即ATPADPAMP)合成增加10倍；大鼠心臟被異丙腎上腺素(25mg/kg)刺激后ATP耗竭，此時如灌流核糖(100mg/kg)，則動物心臟AN合成增加，PRPP代謝庫增加，高劑量核糖(200mg/kg)甚至可防止異丙腎上腺素刺激引起的ATP耗竭；在離體心臟經(jīng)歷暫時缺氧時，例如大鼠心臟暫時缺血15min后，用核糖250mg/kg重新灌流20min，可改善心臟功能，增加ATP水平；豚鼠心臟缺血2h，后用腺苷(0.1mmol/L)加核糖(15mmol/L)灌注，可抑制心肌腺嘌吟核苷酸和嘧啶核苷酸的損失；大鼠心臟局部缺血15min后，用核糖200mg/(kg*h)灌流72h，在灌流12h后ATP水平恢復(fù)到缺血前水平；狗的心臟局部缺血15min后，用核糖200mg/(kg*h)重新灌流24h，可改善局部的收縮力，增加ATP和AN水平；大鼠永久結(jié)扎冠狀動脈分枝后出現(xiàn)的心肌梗塞，用核糖200mg/(kg*h)灌流可增加非梗塞區(qū)ATP水平，改善總體的心臟功能。上述這些研究均證明核糖的應(yīng)用可以減輕或完全阻止實驗性心肌ATP代謝庫的降低。如果不用核糖，大鼠可逆性局部缺血15min可使ATP減少40%，在重灌后，ATP含量只有少許恢復(fù)，這可能是ADP重新磷酸化所致，但是即使3d后，還是低于對照組水平。當(dāng)用核糖作靜脈灌流時，ATP在12h之后則恢復(fù)正常，比不用核糖者的代謝恢復(fù)期至少縮短了60h［3］。 整體大鼠在某些病理情況下，其心肌ATP代謝庫與心臟功能有很好的相關(guān)性。例如，通過壓迫腹主動脈和皮下注射異丙腎上腺素的聯(lián)合作用可誘導(dǎo)大鼠各項血液動力學(xué)參數(shù)低下，這種聯(lián)合干預(yù)之后24h，僅通過連續(xù)灌注0.9%NaCl的動物的心臟ATP水平和心臟功能均變壞。如果給予核糖24h，心臟腺嘌吟核苷酸的生物合成就被刺激到某種程度，即ATP和總腺嘌吟核苷酸代謝庫的降低都被防止。同時代謝的正常也伴隨著受壓制的左心室壓力和左心室壓力增加的最大速率的正常化。可見核糖能夠恢復(fù)心臟的總體功能并伴隨著心肌腺苷酸代謝庫的復(fù)原［6］。［!--empirenews.］ 當(dāng)心臟由于結(jié)扎大鼠冠狀動脈左降枝而誘發(fā)實驗性心肌梗塞時，心臟功能受到嚴重損害，此時，左心室收縮壓，左心室壓力增加的最大速率和壓力一心率一輸出都逐步下降。左心室末端舒張壓升高，心輸出量和每搏輸出量下降。非梗塞區(qū)的ATP在24h后比對照組低，此后在3d之內(nèi)恢復(fù)到對照組水平。連續(xù)灌注核糖可減少上述多項指標(biāo)的下降，升高非梗塞區(qū)ATP水平，改善心臟的總體功能［7］。 4應(yīng)用核糖的臨床經(jīng)驗 核糖已經(jīng)被應(yīng)用于病人。1982年首次報道是將核糖用于治療肌肉腺苷酸脫氨酶缺陷的病人(MAD)［8］。MAD是一種骨骼肌代謝性疾病，病人感到肌肉無力、疲勞、疼痛，抽搐，鍛煉時加重。核糖治療可使病人靜態(tài)肌力平均增加29%，特別是手臂和腿部的近端肌肉。服用核糖的病人，面部彈性和健康狀況也有所改善。對于這種病人的用藥劑量為每天50?60g。這種劑量耐受性好，無副作用。有McArdle，s病(糖原貯積病，V型)的病人應(yīng)用核糖后最大容量從60W提高到100W，鍛煉后的抽搐幾乎完全消失［9］。 最近用豬實驗還發(fā)現(xiàn)，用核糖后可改善冠心病心肌缺血區(qū)的檢出。核糖可以促進210鉈的再分布。1或4h檢測鉈的再分布，都可發(fā)現(xiàn)使用核糖組能檢測出比用生理鹽水組大幾乎2倍的可逆鉈缺陷區(qū)】10］。可見核糖能夠改善存活的心肌缺血區(qū)的檢出。 5核糖與藥物或核苷酸前體聯(lián)合應(yīng)用 核糖的最大優(yōu)點是它通過影響代謝而起作用，又是天然物質(zhì)。當(dāng)人們關(guān)心心臟和循環(huán)系統(tǒng)的功能時可考慮使用核糖。核糖與其他治療心血管疾病的藥物聯(lián)合用藥，如鈣通道阻滯劑維拉帕米(Verapamil)，g-受體阻滯劑莫普洛爾(Motoprolol)，不會相互干擾［11，12］。所以核糖也是治療心血管疾病時的重要輔助藥物。 有研究發(fā)現(xiàn)，核糖與腺苷合用可達到最大保護心臟的功能。在大鼠用異丙腎上腺素來降低心臟的ATP代謝庫的水平，連續(xù)靜脈注射核糖5h，不能完全對抗異丙腎上腺素的影響。但如果核糖與腺苷合用，則ATP水平可以完全恢復(fù)到正常。這個結(jié)果表明，單獨增加腺苷酸生物合成（使用核糖）或單獨增加補救途徑（使用腺苷或肌苷）都不能在5h內(nèi)恢復(fù)異丙腎上腺素引起的ATP水平降低。只有當(dāng)核糖使PRPP代謝庫升高之后（約12h），ATP才能恢復(fù)到原有水平［13］。所以