HER2陽性乳腺癌診療專家共識HER2檢測和結(jié)果判定的意義

HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則1目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點

HER-2檢測和結(jié)果判定的意義

1.HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo),和預(yù)測靶向HER-2藥物療效的指標(biāo)2.靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽性乳腺癌HER-2：humanepidermalreceptor2，人表皮生長因子受體22目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌診療專家共識HER2檢測和結(jié)果判定的意義

HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療HER2陽性乳腺癌輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則3目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌

解救治療基本原則(1)HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，

治療應(yīng)該首選包含曲妥珠單抗的治療，其他內(nèi)容按常規(guī)要求選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負(fù)荷和患者一般情況。4目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點每周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71曲妥珠單抗單藥—化療失敗晚期病人新希望5目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療

進(jìn)一步延長MBC生存中位生存（月）IHC,免疫組化;P,紫杉醇；H,赫賽汀;D,多西他賽l;Carbo,卡鉑H0648g(IHC3+)M77001BCIRG007USOncology(IHC3+)Smithetal2001;Martyetal2005

Robertetal2006;Pegrametal20076目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點時間(月)H0648g:

赫賽汀一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著1.00.80.60.40.20時間(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率延長時間+40%7個月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92曲妥珠單抗+紫杉醇92例紫杉醇單藥96例7目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點M77001:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇

延長患者總生存期

Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.0325+8.5

個月22.7月31.2月0.80.60.40.20.033302724211815129630時間(月)曲妥珠單抗+多西紫杉醇92例多西紫杉醇單藥94例8目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點蒽環(huán)類失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選赫賽汀聯(lián)合紫杉醇或赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇作為一線方案。赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑比赫賽汀聯(lián)合紫杉醇更好赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇療效更好

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌

治療基本原則

(2)9目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點WardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱

一線治療比兩藥方案可顯著延長PFS赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱(PFS指疾病進(jìn)展事件或死亡)10目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HTX方案一線治療顯著延長患者TTPWardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇(TTP僅指疾病進(jìn)展)11目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，ORR和PFS顯著優(yōu)勢臨床終點赫賽汀,紫杉醇，卡鉑赫賽汀,紫杉醇ORR(%)5236p=0.04持續(xù)療效時間(月)1311P-valuenotprovided疾病進(jìn)展時間(月)13.8§7.6§p=0.005OS(月)41.5*30.6*p=0.5*§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;*OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-9212目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點赫賽汀多西紫杉醇+希羅達(dá)三藥聯(lián)合要比兩藥聯(lián)合好多西紫杉醇紫杉醇+卡鉑紫杉醇多西紫杉醇+卡鉑

兩者一樣多西紫杉醇輔助治療【TCH】比《AC至T》好。13目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點紫杉類化療藥物治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌

治療基本原則(3)曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療:長春瑞濱:68%RR(BursteinH,JCO2003)

吉西他濱:64%RR(BrufskyA,SABC2004)

卡培他濱:77%RR(Xu,SABC2004)14目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性、同時ER和/或PR陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，

赫賽汀可以聯(lián)合

芳香化酶抑制劑治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌

治療基本原則

(4)15目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點Wilcoxon檢驗較log-rank檢驗更注重早期時點總生存率月11.3月95%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2發(fā)生事件5820An+H(n=103)An(n=31)﹟TanDEM：

赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑顯著延長OSKaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.17.2月28.5月

單用阿那曲唑31例﹟剔除轉(zhuǎn)組后交叉的患者阿那曲唑+赫賽汀103例16目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后

繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?我們80年代提出的“效不更方，無效必改”的治療理念；在當(dāng)今受到部分沖擊。17目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略18目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則19目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER-2陽性乳腺癌輔助治療基本原則赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。因此NCCN和中國抗癌協(xié)會臨床實踐指南，都推薦赫賽汀作為HER2陽性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。20目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗輔助治療選擇的方案（1）多柔比星(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療

2mg/kg（首劑

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首劑8mg/kg），共

1年多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6每21天1個周期，共6個周期同時曲妥珠單抗周療,化療結(jié)束后曲妥珠單抗6mg/kg，3周1次，至1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時間為1年21目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點赫賽汀輔助治療選擇的方案（2）22目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點

曲妥珠單抗輔助治療用法用量4mg/kgIV90分鐘d1初次負(fù)荷劑量維持劑量2mg/kgIV30分鐘，每周1次8mg/kgIV90分鐘d16mg/kgIV90分鐘，每3周1次周療：三周療：持續(xù)1年先注射用水溶解，后置250毫升生理鹽水內(nèi)點滴23目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點

曲妥珠單抗輔助治療延遲使用問題HERA研究4年隨訪結(jié)果顯示，初始未接受赫賽汀治療，延遲使用也可以獲益，輔助化療已經(jīng)結(jié)束,但仍處于無病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗24目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性小腫瘤（0.6-1cm）的治療既往研究納入為原發(fā)灶大于1cm患者，但臨床回顧性研究證實，0.6-1cm的HER2陽性、小腫瘤使用曲妥珠單抗能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，原發(fā)灶較?。?.6-1cm）但伴高危因素者，如分級差、Ki67高、脈管癌栓等可考慮赫賽汀的輔助治療25目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點輔助赫賽汀治療小腫瘤的研究2002至2008年入選標(biāo)準(zhǔn)：浸潤性乳腺癌、1-10mm、HER2過表達(dá)排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、既往浸潤性乳腺癌史、腫瘤核心含80%導(dǎo)管原位癌、微侵潤灶和多病灶/多點病變共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠單抗輔助治療，通常為HR陰性、高Elston-Ellis分級、中/高度有絲分裂指數(shù)（MI）JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54226目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點赫賽汀輔助治療HER2陽性小腫瘤中

無一出現(xiàn)復(fù)發(fā)，RFS達(dá)100%JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54293.6%100%中位隨訪:29m未使用曲妥珠單抗輔助治療患者出現(xiàn)5例疾病復(fù)發(fā)4例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)1例復(fù)發(fā)后死亡3例早期復(fù)發(fā)目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點eBC患者輔助赫賽汀治療未使用輔助化療

DallP;PosterP1-12-21研究表明赫賽汀?單藥治療對某些eBC患者是一具有吸引力的選擇。RESPECT研究(N-SASBC07)將會闡明赫賽汀?單藥用于老年患者治療的地位。N=2422eBC單純赫賽汀?(n=180)赫賽汀?+化療(n=2242)ML20315研究分析單純接受赫賽汀?治療的患者單藥治療和聯(lián)合治療的無復(fù)發(fā)生存率相似(p=0.38)

給予赫賽汀?單藥治療的患者特征:高齡患者；低心臟風(fēng)險低腫瘤分級EBC/Smalltumours2011SABCS-EBC/小腫瘤28目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則29目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌新輔助治療應(yīng)考慮含赫賽汀的方案；可選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但是赫賽汀和蒽環(huán)同步使用不超過4周期。術(shù)前、后輔助赫賽汀治療總療程1年。30目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解

（pCR）是生存的重要指標(biāo)RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術(shù)后時間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術(shù)后時間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36p31目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點01020304050合用赫賽汀不合用赫賽汀HER2陰性pCR(%)HER2陽性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究：赫賽汀聯(lián)合AT/TC/CMF新輔助化療能顯著提高HER2陽性局部晚期乳腺癌pCR率

GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8432目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點HER2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則33目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(1)赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療可以增加心肌損害，嚴(yán)重者會發(fā)生心力衰竭。解救治療不推薦赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療輔助治療要在蒽環(huán)以后使用赫賽汀新輔助治療可以在嚴(yán)密觀察下，赫賽汀同步聯(lián)合短程蒽環(huán)類化療（＜4周期）34目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(2)在臨床試驗中，發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復(fù)，但應(yīng)該注意這批入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。臨床實踐中要全面評估后再開始應(yīng)用赫賽汀使用期間應(yīng)該每3個月監(jiān)測左室射血分?jǐn)?shù)若病人患無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高(如每6～8周1次)35目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3)暫停曲妥珠單抗治療至少4周左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)較治療前下降，≥16個百分位點或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較療前下降，≥10個百分位點并每4周檢測1次LVEF隨訪恢復(fù)使用曲妥珠單抗永久停止使用曲妥珠單抗36目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3)暫停曲妥珠單抗治療至少4周恢復(fù)使用曲妥珠單抗4～