中藥注射劑不良反應(yīng)及防范中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院楊響光xgyoung@163.com背景介紹（一）近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)嚴(yán)峻的現(xiàn)狀也引發(fā)了人們對中藥注射劑安全性問題的疑慮和對臨床用藥的信任危機。去年5月31日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2011年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，清開靈注射液不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量排名第一。這給清開靈注射液生產(chǎn)企業(yè)提出了巨大的挑戰(zhàn)，也給清開靈注射液能否繼續(xù)保留基本藥物目錄地位，帶來很大的爭議和風(fēng)險。2背景介紹（二）清開靈注射液是由北京中醫(yī)藥大學(xué)自主創(chuàng)新的中藥注射劑產(chǎn)品，源于古方“安宮牛黃丸”，經(jīng)多年的臨床驗證，在中風(fēng)偏癱、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓等治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，是中藥注射劑中最經(jīng)典、最重要的產(chǎn)品?？砷_展安全性再評價工作，卻面臨著重重困難：處方大，物質(zhì)成分復(fù)雜，動植物藥材皆有入藥；作用機理、過敏反應(yīng)研究不深入，不良反應(yīng)致敏原不清楚；適應(yīng)癥寬泛，并且主要為臨床急、重癥，這些都給清開靈注射液安全性再評價工作和保障患者用藥安全帶來了巨大的挑戰(zhàn)。3背景介紹（三）對于清開靈注射液來說，相對統(tǒng)一工藝是清開靈注射液安評工作順利推進的基礎(chǔ)。課題組先后3次召開針對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)協(xié)調(diào)會和專家論證會。對清開靈注射液的原、輔料研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、藥理毒理研究和致敏機理研究具體情況進行了系統(tǒng)歸納整理。為解決清開靈注射存在的處方復(fù)雜、8家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與國家標(biāo)準(zhǔn)基本不一致、工藝與制法相違背、國家藥典制法與實際生產(chǎn)重大工藝多處不一致等多個問題，協(xié)會課題組向國家主管部門先后提交了《關(guān)于清開靈注射安全性再評價與標(biāo)準(zhǔn)提高工作亟待協(xié)調(diào)研究報告》和《關(guān)于請求修訂清開靈注射液公示標(biāo)準(zhǔn)的報告》4背景介紹（四）課題組通過組織企業(yè)在藥典會、中檢所的參與下，5次召開企業(yè)制法協(xié)調(diào)會，多次進行研討。在課題組的推動下，經(jīng)過近2年的努力，8家清開靈注射液生產(chǎn)企業(yè)最終達成一致，統(tǒng)一了清開靈注射液的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性再評價的研究方法及方案。根據(jù)課題組的整體方案設(shè)計，清開靈注射液將建立7類結(jié)構(gòu)的10個成分定性定量方法及含量測定范圍；建立基本全面反映清開靈注射液所含大類成分的多張指紋圖譜；建立原料、中間體、制劑的指紋圖譜，并研究三者指紋圖譜的相關(guān)性；建立膽酸粉、豬去氧膽酸粉、黃芩苷粉等提取物雜質(zhì)指紋圖譜和限量；建立酚酸類成分、高分子物質(zhì)、色素類成分等毒性或致敏性可疑成分限量標(biāo)準(zhǔn)；5背景介紹（五）建立特殊成分或物質(zhì)的檢測方法；建立滅菌工藝的驗證方法；建立除熱源工藝的方法；優(yōu)化生產(chǎn)工藝詳細參數(shù)和物料平衡偏差及清開靈注射液生產(chǎn)多廠家形成的原料多產(chǎn)地研究。目前已建立了處方中植物來源藥材的多波長多指標(biāo)成分定量指紋圖譜分析方法，已經(jīng)能準(zhǔn)確測定腺苷、尿苷、鳥苷、表告依春、色氨酸（板藍根），綠原酸、咖啡酸（金銀花），梔子苷、京尼平龍膽二糖苷、梔子苷（梔子）等10個成分的含量；建立了清開靈注射液中氨基酸類成分（游離氨基酸和結(jié)合氨基酸）類成分指紋圖譜，可以測定19種氨基酸類成分的含量；建立了清開靈注射液中單糖類成分定量指紋圖譜，測定7種單糖類成分的含量。目前，從清開靈注射液中共鑒定了9類共56個化合物，結(jié)構(gòu)明確成分含量達到注射液總固體量的80%。6背景介紹（六）這項工作前無古人、技術(shù)性很強，將為我國中藥注射劑安全性再評價提供依據(jù)，為政府決策提供依據(jù)。中藥企業(yè)要更嚴(yán)格要求自身產(chǎn)品的制作工藝、基礎(chǔ)研究等，查出不良反應(yīng)的發(fā)生率及發(fā)生原因，拿出自己的安全性數(shù)據(jù)，讓臨床醫(yī)生信任，讓使用的患者放心，走出自己的安評之路。同時也為以后立足醫(yī)保、基藥等奠定堅實的基礎(chǔ)。7中藥注射劑的思考（一）中藥注射劑是指以中醫(yī)理論為指導(dǎo)；采用現(xiàn)代藥劑學(xué)技術(shù)與方法，將中藥、天然藥物的單方或復(fù)方經(jīng)提取、純化后制成供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑．其種類包括注射液(含水針、靜脈注射劑)、注射用無菌粉末、凍干制品、注射用混懸劑和乳劑等，可用于肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等。隨著中藥注射劑廣泛應(yīng)用于臨床，其藥品不良反應(yīng)(ADR)也頻頻發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，中藥注射劑ADR已占全部中藥ADR的70％。尤其是魚腥草注射液、雙黃連注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液等一系列嚴(yán)重藥害事件發(fā)生后，中藥注射劑的安全性問題已成為公眾關(guān)注的焦點，也給其發(fā)展帶來了前所未有的難題。8中藥注射劑的思考（二）但中藥注射劑的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化進程的重要環(huán)節(jié)，雖然目前存在某些問題，因其突出優(yōu)勢而受到廣泛重視。近年來，國家組織有關(guān)專家研究分析國際通行藥品標(biāo)準(zhǔn)，對我國現(xiàn)行的中藥材、中成藥、中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行修改和完善，以期制定出科學(xué)可行的、國際通用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，這會很大程度上推動了中藥注射劑行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展。由于在治療心腦血管疾病和惡性腫瘤等疾病中，中藥注射劑有著不可替代的優(yōu)勢，因而，未來的中藥注射劑除了國內(nèi)市場外，國外市場的潛力也不可小視。通過提高中藥注射劑質(zhì)量、規(guī)范臨床使用、統(tǒng)一組織、強化管理、加強安全性再評價等有效措施，減少ADR發(fā)生率，保障中藥注射劑安全有效，力求達到“成分說得清，機理講得明，療效過得硬”的目標(biāo)，充分發(fā)揮其特色與優(yōu)勢，以更好地為人類健康服務(wù)。9中藥注射劑的思考（三）目前，我國對中成藥的管理依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等相關(guān)法規(guī)。對于中藥的管理，藥品管理部門根據(jù)中藥的特點制定了相應(yīng)的法規(guī)部門規(guī)章例如：《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》、《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》。因此，從國家層面的藥品通行質(zhì)量要求及管理原則來看，只要是藥品都必須按《藥品管理法》等等一系列法規(guī)的要求進行研究、生產(chǎn)、銷售、使用、藥品不良反應(yīng)警戒等全過程管理、監(jiān)督、提高。而且，隨著全球中成藥使用越來越廣泛，許多以往主要在我國、只有中醫(yī)師使用情況下，未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)逐漸被集中收集和警戒。10中藥注射劑的思考（四）而根據(jù)近幾年相關(guān)機構(gòu)及個人的調(diào)查統(tǒng)計，目前中成藥在綜合醫(yī)院使用的比例相當(dāng)高。受地域差異、統(tǒng)計樣本數(shù)及管理措施不同等等因素影響，綜合醫(yī)院中成藥使用比例在40%~75%不等。為了保證中成藥的合理使用，國家中醫(yī)藥管理局和衛(wèi)生部組織制定了《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》并于2010年6月印發(fā)，供各級醫(yī)療機構(gòu)在臨床使用中成藥時參考；北京市據(jù)此開展了全市二級以上西醫(yī)師的中成藥合理使用規(guī)范化培訓(xùn)和考核。這些工作改變了西醫(yī)醫(yī)師以往由于不掌握中醫(yī)藥理論知識而對中成藥的偏面認識，促進了中成藥合理使用水平的提升，從一個方面減少了部分中成藥不良反應(yīng)的發(fā)生。11中藥注射劑的思考（五）中藥注射劑ADR受藥材質(zhì)量、工藝水平和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的差異，不同廠家、甚至同一廠家不同批次的產(chǎn)品發(fā)生ADR的類型可能不同。由此可見，中藥注射劑ADR還具有諸多盲區(qū)，對其認識還有待不斷地深入與積累。另外，實踐中我們還發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生中藥注射劑ADR的因素與臨床不合理使用及患者個體差異等方面有關(guān)。尤其需要強調(diào)的是，同一個疾病的不同病人，如果中醫(yī)辨證的證型不同，那就不能都用同一種中成藥（尤其是注射劑）。12中藥注射劑的思考（六）例如：都是心絞痛病人，一個是氣虛型，一個氣滯血瘀型；如果都用復(fù)方丹參注射劑，雖然從病名上看用藥是正確的，但從中醫(yī)辨證論治角度來評價，對于氣虛型病人使用復(fù)方丹參注射劑就是不合理使用；這藥不但起不到治療作用，還會出現(xiàn)出虛汗、氣短懶言、頭暈乏力等癥狀。因此，中藥的ADR警戒工作、通過培訓(xùn)教育臨床中藥師干預(yù)以減少中藥ADR的方式方法與西藥相比均有中藥自身特點，所以中藥相對安全、可控。但如果不在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下亂用，中藥的ADR會越來越多。13中藥注射劑的思考（七）總之，不能因為目前中藥成分復(fù)雜，有一些成分沒有研究清楚、發(fā)生ADR的機理沒有完全掌握就認為中藥很危險。這如同東西方文化的溝通一樣，中西醫(yī)、中西藥都需要互相學(xué)習(xí)了解和溝通，而不是戴著先入為主的有色眼鏡批判對方。也不能認為，中藥大部分是來自大自然的動、植物、礦物，經(jīng)炮制后入藥，就認為中藥是安全的。因為中藥都有其偏性，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，無毒治病，十去其九，谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也?！彼灾嗅t(yī)藥學(xué)理論在安全、合理用藥方面有許多閃光點，值得所有醫(yī)藥人員學(xué)習(xí)。14有關(guān)中成藥的幾個概念中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以飲片為原料，遵循方劑的組成原則配伍，按照一定的制備工藝生產(chǎn)而成的中藥制品。因此，臨床使用時必須根據(jù)中醫(yī)藥理論對病從進行辨證論治，然后才能做到合理用藥。另外，還有幾個概念需要明確：一、天然藥：是泛指一切具有藥用價值或藥用有效成分的植物、動物及礦物類藥物。天然藥按照中醫(yī)藥理論進行炮制和使用的，就稱為中藥，否則就只稱為天然藥；二、植物藥：以植物的部分或者全體為醫(yī)療目的的醫(yī)藥品，分為傳統(tǒng)植物藥和現(xiàn)代植物藥；三、中藥：在我國的遼闊大地和海域，分布著種類繁多、產(chǎn)量豐富的天然藥材資源，包括植物、動物和礦物。這些藥物中，植物性藥材占大多數(shù)，使用也更普遍，中藥的應(yīng)用是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)的，有著獨特的理論體系和應(yīng)用形式，充分反映了我國自然資源及歷史、文化等方面的若干特點，所以人們把它稱為“中藥”。15出現(xiàn)拉不良妖反應(yīng)用的主榮要原銅因（1）中標(biāo)藥自他身的咸藥理卻作用騾或所蝕含毒罷性成趣分引桶起的裁不良薄反應(yīng);（2）特輩異性卻體質(zhì)位對某屯些藥魄物的或不耐稍受、附過敏添等;（3）方題藥證山候不村符，民如辨柿證不舅當(dāng)或湯適應(yīng)葉證把吩握不磨準(zhǔn)確;（4）長沒期或令超劑叨量用候藥，簽特別龜是含芹有毒過性中倦藥材挎的中香成藥虎，如金朱砂瀉、雄坦黃、究蟾酥課、附將子、市川烏姓、草起烏、忽北豆?jié)蕊?，過搬量服愛用即雅可中您毒;（5）不鏟適當(dāng)號的中漂藥或律中西庫藥的壤聯(lián)合穴應(yīng)用財。16預(yù)防祖不良廢反應(yīng)頑的注翻意點（1）加塘強用躬藥觀喚察及還中藥擱不良吃反應(yīng)廈監(jiān)測糖，完曾善中閥藥不確良反迫應(yīng)報榆告制既度。（２魔）注破意藥陪物過墊敏史塊。對若有藥坑物過悠敏史徒的患抽者應(yīng)唱密切冊觀察啄其服瓶藥后燃的反看應(yīng)，敢如有轎過敏搜反應(yīng)盜，應(yīng)御及時溉處理畏，以向防止影發(fā)生畢嚴(yán)重堵后果癢。（３趟）辨率證用寺藥，反采用散合理去的劑壘量和投療程衛(wèi)。尤術(shù)其是蛋對特書殊人倆群，腹如嬰抖幼兒上、老爭年人穩(wěn)、孕牽婦以檢及原女有臟滲器損直害功虧能不赴全的丘患者嘉，更唯應(yīng)注究意用讓藥方產(chǎn)案。（4）注啟意藥拾物間址的相貍互作俯用，搏中、舉西藥羞并用朽時尤栗其要糧注意藍避免棗因藥營物之盈間相辨互作失用而擊可能噴引起強的不籮良反勾應(yīng)。（5）需堵長期絨服藥蕉的患黨者要吉加強道安全先性指希標(biāo)的鋒監(jiān)測掌。17使用珍中藥代注射桂劑應(yīng)槐做到（1）用毛藥前戴應(yīng)仔練細詢填問過茂敏史登，對潤過敏懇體質(zhì)足者應(yīng)害慎用憶。（2）嚴(yán)次格按子照藥害品說徐明書劈燕規(guī)定旁的功匪能主參治使襯用，扭辨證師施藥扭，禁播止超井功能償主治丟用藥悄。（3）中陽藥注節(jié)射劑敘應(yīng)按益照藥駝品說禍明書俘推薦罵的劑星量、鄭調(diào)配艙要求勺、給最藥速丹度和遺療程竟使用衫藥品澡，不狠超劑汁量、律過快愈滴注吳和長令期連犁續(xù)用瘦藥。（4）中飼藥注爺射劑煙應(yīng)單邪獨使術(shù)用，垮嚴(yán)禁翻混合釘配伍零，謹獨慎聯(lián)艷合用華藥。對長期劇使用夾的，慶在每條療程獻間要辦有一搖定的弟時間砍間隔輸。（5）加妄強用授藥監(jiān)匪護。責(zé)用藥覽過程艘中應(yīng)納密切求觀察企用藥經(jīng)反應(yīng)亮，發(fā)欲現(xiàn)異落常，警立即岸停藥記，必尺要時紗采取差積極掠救治搞措施犯；尤輛其對習(xí)老人嘉、兒妄童、耐肝腎井功能勾異常岔等特睛殊人府群和儉初次衣使用艇中藥解注射災(zāi)劑的改患者鳴應(yīng)慎掘重使療用，揪加強賞監(jiān)測停。18中藥系注射笨劑聯(lián)于合使榨用遵朝循原才則1.兩種儲以上資中藥卸注射僵劑聯(lián)看合使款用，叛應(yīng)遵以循主側(cè)治功過效互白補及體增效踏減毒嫌原則砍，符檔合中計醫(yī)傳挨統(tǒng)配禁伍理廚論的冶要求員，無些配伍厚禁忌鑼。2.謹慎予聯(lián)合膽用藥渴，如橋確需鴿聯(lián)合脾使用禍時，才應(yīng)謹柏慎考泉慮中狠藥注臉射劑累的間買隔時襯間以