激素調(diào)整在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)保胎治療中的應(yīng)用商微;王藹明;呂立波;張雷;舒明明;趙勇【摘要】目的：通過排卵后即開始對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的激素水平進行調(diào)整，探討一種安全、高效、實用的臨床保胎方案。方法選取復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者172例。所有患者自然流產(chǎn)均發(fā)生在孕12周或孕12周之前，并均有孕酮保胎失敗史。排卵后開始根據(jù)測定的激素水平給予相應(yīng)的夕卜源性雌激素、孕激素和（或）促黃體生成素進行保胎治療并定期檢測激素水平，看到胎心時開始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個月。結(jié)果復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期保胎成功率為95.32%。結(jié)論從排卵后即開始有針對性地進行激素調(diào)整保胎治療可以提高孕早期保胎成功率。%OcjectiVeTodiscussasafe,efficientandpracticalclinicalmiscarriageplan,byadjustingthehormonelevelsofrecurrentspontaneousabortionpatientsafterovulation.MethodsThestudyenrolled171recurrentspontaneousabortionpatientsandallpatientswithspontaneousabortionoccurredbefore12weeksor12weeksofpregnancy,andhadahistoryofprogesteroneabortionfailure.Onthebasisofthedeterminedhormonelevels,appropriateexternallyestrogen,progesteroneandluteinizinghormonewereusedtopreventmiscarriageafterovulationandthehormonelevelsweredeterminedperiodically.Thedosebegantoreducegraduallywhenthefetalheartwasobserveduntil12weeksofpregnancy.Followuplastedtillthreemonthsafterbirth.ResultsPatientswithrecurrentmiscarriageinearlypregnancymiscarriagegotthesuccessrate95.32%bythetreatment.ConclusionTargetedtoadjustmenthormonelevelsafterovulationcanenhancetheearlystagesofmiscarriagessuccessrate.【期刊名稱】《河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》【年(卷)，期】2014(000)009【總頁數(shù)】3頁(P1022-1024)【關(guān)鍵詞】流產(chǎn)習(xí)慣性;激素替代療法;治療【作者】商微;王藹明;呂立波漲雷;舒明明;趙勇【作者單位】中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京100048;中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京100048;中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京100048;河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，河北石家莊050017;河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，河北石家莊050017;中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京100048【正文語種】中文【中圖分類】R714.21在中國，已婚夫婦不孕不育可達10%~15%［1］，嚴重影響了家庭幸福、社會穩(wěn)定。自然流產(chǎn)發(fā)生率占臨床妊娠的10%-20%，近年來自然流產(chǎn)發(fā)生率呈上升趨勢，且大多數(shù)自然流產(chǎn)都發(fā)生在孕12周前［2］。懷孕后的保胎治療一一避免流產(chǎn)的發(fā)生也逐漸受到人們的重視。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指與同一性伴侶發(fā)生自然流產(chǎn)連續(xù)3次或3次以上者［3］。RSA病因復(fù)雜，主要包括遺傳缺陷、解剖異常、內(nèi)分泌紊亂、免疫因素、感染、全身性疾病及環(huán)境因素，而其中超過一半的患者找不到發(fā)病原因,是臨床上難以處理的不育癥。正常人排卵后第2天雌激素水平在150ng/L左右，孕激素在16pg/L左右，促黃體生成素在6。兒左右［4-6］。本研究根據(jù)患者自身黃體期各項激素水平的高低，在準備妊娠周期排卵后參照標準激素曲線開始給予相應(yīng)藥物進行激素調(diào)整保胎治療，提高了保胎成功率和活產(chǎn)率，希望最終能夠明確一種安全、高效、實用的保胎方案。1.1—般資料：2009年4月一2012年11月于中國人民解放軍海軍總醫(yī)院進行保胎治療并保存病歷的RSA患者171例。所有患者自然流產(chǎn)均發(fā)生在孕12周或孕12周之前，均有孕酮保胎失敗史，部分有免疫治療失敗史。夫婦雙方染色體核型正常，無生殖系統(tǒng)畸形及感染疾病，無免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無結(jié)核及心血管疾病家族史，無有毒、有害物質(zhì)接觸史。1.2方法：對所有患者前期進行黃體期激素測定，月經(jīng)第8~10天開始每天行經(jīng)陰道超聲檢測卵泡發(fā)育，直至發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢卵泡消失（排卵）。分別測定排卵后第3天及第5天雌二醇、孕酮及促黃體生成素水平。測定方法為免疫發(fā)光法，測定儀器為SIEMENSIMMULITE2000，試劑為測定激素相應(yīng)的西門子IMMULITE2000試劑盒。并與設(shè)定的正常值比較，準備妊娠時在排卵后即開始根據(jù)其各項激素水平不足應(yīng)用夕卜源性激素藥物補充相應(yīng)的雌激素、孕激素及（或）促黃體生成素，同時測定激素水平，至其相應(yīng)的激素水平達到本研究前期研究所設(shè)定正常標準（雌二醇150ng/L,孕激素16pg/L，促黃體生成素6U/L）［4-6］,—但發(fā)現(xiàn)懷孕再次測定激素水平，根據(jù)激素的正常發(fā)展趨勢進行調(diào)整激素藥物的應(yīng)用，直至看到胎心開始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個月。日，入患者171例進行保胎治療，孕早期保胎成功163例，孕早期保胎率成功率為95.32%，活產(chǎn)160例活產(chǎn)率為93.57%。保胎成功患者進行了定期隨訪至出生后3個月。其中有2例晚期流產(chǎn)胎兒染色體正常，1例染色體異常（21三體）引產(chǎn)，其余均健康正常。子宮內(nèi)膜只在特定的〃著床期”才允許胚胎植入，而著床期雌、孕激素水平與子宮內(nèi)膜容受性密切相關(guān)。雌激素和孕激素可以通過激活半乳糖凝集素3(galectin-3)參與抑制子宮內(nèi)膜的細胞凋亡，在胚胎植入中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［7］。適當(dāng)?shù)拇?、孕激素水平可促進胚胎和內(nèi)膜發(fā)育同步性，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高種植率［8］。魏艷秋等［9］發(fā)現(xiàn)雌、孕激素聯(lián)合作用可使正常人早孕蛻膜基質(zhì)細胞中B淋巴細胞激活因子受體表達顯著上調(diào)，認為B淋巴細胞激活因子受體可能參與胚胎植入的調(diào)控及早孕期母-胎界面的免疫調(diào)節(jié)。而正常激素水平對子宮內(nèi)膜的作用是持續(xù)的過程，一般妊娠至少已經(jīng)是排卵后第14天，著床第7天，此時再開始應(yīng)用激素保胎治療對于有些患者可能已經(jīng)有些晚了。女性卵泡期的雌激素和促黃體生成素等水平不會增加反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生率［10］。因此，我們認為保胎的起始時間應(yīng)從排卵后開始而不是發(fā)現(xiàn)妊娠時開始。從而在胚胎著床期就能及時對有流產(chǎn)高風(fēng)險的患者進行有效保胎治療。胚胎植入就是一個母-胎界面的免疫應(yīng)答反應(yīng)，母體和胎兒具有不同的組織相容性抗原，但在整個妊娠過程中胎兒并不被母體排斥，其機制包含著極其復(fù)雜的免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程。雌激素及孕激素在妊娠的維持中起著相當(dāng)重要的作用，它們可以決定和抑制妊娠期間及分娩時子宮肌層靜止和收縮［11］。雌激素與孕激素的作用密切相關(guān)，在缺少雌激素的情況下，孕激素對生殖器官作用微弱，雌激素對保持黃體的期限有很大影響［5］。在激素測定中，我們發(fā)現(xiàn)有一部分人屬于小卵泡排卵，即卵泡直徑＜17mm，有可能排卵前卵泡發(fā)育異常，雌二醇分泌不足，致使子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩；排卵后，由卵泡發(fā)育而來的黃體分泌雌二醇的功能仍未得到改善，使孕激素不能充分作用于子宮內(nèi)膜，更加重了子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，致使胚胎著床受到障礙而致流產(chǎn)。deZiegler等［12］發(fā)現(xiàn)在卵泡期子宮內(nèi)膜的增生需要一定劑量的雌二醇，在黃體期孕激素升高后，分泌期子宮內(nèi)膜正常發(fā)育亦需要達到特定閾值的雌二醇濃度。Salazar等［13］研究顯示，有RSA史患者絨毛和蛻膜組織的胞質(zhì)與胞核中雌孕激素受體的水平極低，因低水平的雌激素導(dǎo)致蛻膜組織中孕激素受體減少，即使孕激素水平正常亦不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理效應(yīng)，導(dǎo)致蛻膜發(fā)育差，從而使胚胎營養(yǎng)不良而死亡。在RSA的治療方法中，近年來研究比較多的是免疫治療，但目前爭議比較大。Check［14］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用孕激素協(xié)同新鮮淋巴細胞主動免疫治療可以提高治療成功率。但目前尚無法達到很好的保胎結(jié)果。目前，國內(nèi)外已經(jīng)比較認可的是孕早期孕激素水平可以提示自然流產(chǎn)［15］。并且黃體酮治療RSA方面已有報道，雌激素水平偏低也可導(dǎo)致自然流產(chǎn)［16］。黃體酮聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素保胎治療RSA也已有應(yīng)用［17］。但是應(yīng)用藥物劑量和補充激素種類還沒有一個具體標準。近年來有報道［18］RSA患者檢測雌二醇水平對保胎治療有重要的指導(dǎo)作用，可適量外源補充雌激素。但所有這些關(guān)于雌激素與RSA的關(guān)系均處于基礎(chǔ)和動物實驗階段，均無相應(yīng)保胎方案臨床應(yīng)用的報道。而黃體期促黃體生成素水平與RSA的關(guān)系目前報道還較少，并存在爭議。具有促黃體生成素樣作用的藥物絨毛膜促性腺激素作為常規(guī)藥物用于臨床保胎，但為經(jīng)驗用藥，缺少對用藥指征的研究。另外，用藥安全性亦是需要關(guān)注的問題。本研究采用天然雌激素（補佳樂、芬嗎通）、孕酮、絨毛膜促性腺激素，其中孕酮與絨毛膜促性腺激素是常規(guī)保胎藥物，其安全性已得到證實。而雌激素已應(yīng)用于人類輔助生殖技術(shù)中冷凍胚胎解凍移植的患者，常規(guī)每天用8~10mg補佳樂（戊酸雌二醇），一般連續(xù)用藥2~4個月，妊娠期雌激素水平可以高達3000-4000ng/L,至今沒有增加新生兒出生缺陷風(fēng)險的報道。本研究保胎成功的患者生下的嬰兒亦沒有增加新生兒出生缺陷風(fēng)險。本研究初步說明應(yīng)用雌激素進行保胎治療是安全的。綜上所述，雌激素、孕激素、促黃體生成素水平異常均有可能導(dǎo)致RSA，目前保胎藥物仍以黃體酮保胎為主，無系統(tǒng)的多種激素綜合調(diào)整保胎方案，基于此，我們進行了研究，其結(jié)果初步表明黃體期低水平的雌激素、孕激素、促黃體生成素可能會導(dǎo)致RSA的發(fā)生，同時針對患者黃體期的激素水平制定了激素調(diào)整保胎方案，排卵后從雌激素、孕激素、促黃體生成素水平三方面綜合調(diào)整進行保胎治療，達到了良好的保胎率，但是仍需進一步規(guī)范治療方案和大樣本的對比研究以及分子機制研究?！鞠嚓P(guān)文獻】劉淑花，王世鋒,張國祥，等.937對不孕不育患者病因分析[J].中國計劃生育學(xué)雜志,2012,20(8):555-556.傅旭峰，楊幼易啟然流產(chǎn)病因研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2013,42(1):41-43.PIETROWSKID,BETTENDORFH,RIENEREK,etal.Recurrentpregnancyfailureisassociatedwithapolymorphisminthep53tumoursuppressorgene[J].HumReprod,2005,20(4):848-851.商微，湯曉蓉，劉曼，等.黃體期雌激素水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版2011,5(17):5222-5223.商微，劉曼，湯曉蓉，等.黃體期女性血清孕酮水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥,2011,33(20):3106-3107.商微，王藹明,舒明明，等.促黃體生成素水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(11):1275-1277.YANGH,LEIC,CHENGC,etal.Theantiapoptoticeffectofgalectin-3inhumanendometrialcellsundertheregulationofestrogenandprogesterone[J].BiolReprod,2012,87(2):39.方蘭蘭，孫瑩璞.子宮內(nèi)膜容受性研究進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2009,28(1):24-26.魏艷秋，董白樺,鄧碧萍，等.雌、孕激素對人早孕蛻膜基質(zhì)細胞中B淋巴細胞激活因子受體(BAFFR)表達的影響[J].生殖與避孕，2009，29(3):157-161.GURBUZB,YALTIS,FIQCIOLUC,etal.Basalhormonelevelsinwomenwithrecurrentpregnancyloss[J].GynecolEndocrinol,2003,17(4):317-321.WILLIAMSKC,RENTHALNE,GERARDRD,etal.ThemicroRNA(miR)-199a/214clustermediatesopposingeffectsofprogesteroneandestrogenonuterinecontractilityduringpregnancyandlabor[J].MolEndocrinol,2012,26(11):1857-1867.DEZIEGLERD,FANCHINR,DEMOUSTIERB,etal.Thehormonalcontrolofendometrialreceptivity:estrogen(E2)andprogesterone[J].JReprodImmunol,1998,39(1/2):149-166.SALAZAREL,CALZADAL.Theroleofprogesteroneinendometrialestradiol-andprogesterone-recept