卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2014年5月1日

AHA/ASA更新缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南Stroke.publishedonlineMay1,2014;第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南開宗明義：

推薦基于證據(jù)，目的直指預(yù)防卒中再發(fā)

Theaimofthisupdatedguidelineistoprovidecomprehensiveandtimelyevidence-basedrecommendationsonthepreventionoffuturestrokeamongsurvivorsofischemicstrokeortransientischemicattack.

指南的更新旨在提供綜合的、及時(shí)的、基于循證的推薦，目的是預(yù)防缺血性卒中/TIA患者未來的卒中再發(fā)。Stroke.publishedonlineMay1,2014;第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南的更新：

與ACC/AHA膽固醇新指南的精神一致不再設(shè)立LDL-C目標(biāo)值無大型隨機(jī)對(duì)照研究具體地驗(yàn)證卒中/TIA患者應(yīng)達(dá)到怎樣的LDL-C目標(biāo)值為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標(biāo)值的獲益尚未明確建立不再推薦升高HDL-C的藥物治療AIM-HIGH、HPS-2THRIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多項(xiàng)研究證實(shí)升高HDL-C未能帶來獲益Stroke.publishedonlineMay1,2014;第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五指南強(qiáng)調(diào)：

他汀治療應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)LDL-C水平尚需探索SPARCL的事后分析提示LDL-C降至<70mg/dL使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低28%（P=0.0018），LDL-C降幅≥50%卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。由于該分析為探索性亞組分析，這些結(jié)果僅能提示帶來更多獲益的LDL-C水平（而非靶目標(biāo)水平）正在進(jìn)行的治療卒中達(dá)標(biāo)研究（TreatStroketoTarget(TST)trial(ClinicalT,uniqueidentifier:NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評(píng)估達(dá)到LDL-C靶標(biāo)水平對(duì)血管事件的影響，該研究應(yīng)該能提供更好的解決方案Stroke.publishedonlineMay1,2014;第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南針對(duì)兩類重要人群分別進(jìn)行推薦：

卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者卒中/TIA新指南針對(duì)兩類重要人群分別進(jìn)行推薦顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中/TIA：

直接推薦使用高強(qiáng)度他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C≥100mg/dl的患者，無論是否存在其他臨床ASCVD的證據(jù)，推薦使用高強(qiáng)度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險(xiǎn)（I類推薦，證據(jù)級(jí)別B）。（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C<100mg/dl的患者，無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦使用高強(qiáng)度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險(xiǎn)（I類推薦，證據(jù)級(jí)別C）。（新推薦）Stroke.publishedonlineMay1,2014;第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五針對(duì)缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：

推薦依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南進(jìn)行管理對(duì)缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD發(fā)的患者，應(yīng)根據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南進(jìn)行管理包括改變生活方式、飲食控制和推薦的藥物治療（I類推薦，證據(jù)級(jí)別A）（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）2013ACC/AHA指南定義的ASCVD：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA動(dòng)脈粥樣硬化源性周圍動(dòng)脈疾病推薦使用高強(qiáng)度他汀治療Stroke.publishedonlineMay1,2014;StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2013ACC/AHA膽固醇治療指南

明確了不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度高強(qiáng)度他汀治療中等強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療LDL-C降幅≥50%的日劑量LDL-C降低30-50%的日劑量LDL-C降幅<30%的日劑量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80*mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg劑量在中國未獲批準(zhǔn)

瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2014AHA/ASA指南對(duì)卒中/TIA患者

強(qiáng)化他汀治療的推薦源于SPARCL研究Intheonlytrialtodatededicatedtotheevaluationofsecondarystrokerisk,theStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)study,指南強(qiáng)調(diào)：SPARCL是唯一評(píng)估他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防的研究Stroke.publishedonlineMay1,2014;第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL：評(píng)估高強(qiáng)度阿托伐他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防的療效阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無冠心病史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl4731名患者雙盲階段主要終點(diǎn)首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時(shí)間AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五阿托伐他汀顯著減少卒中再發(fā)，

同時(shí)使全身動(dòng)脈獲益卒中：↓16%（P=0.03）主要冠脈事件：↓35%(P=0.003)血管重建：↓45%（P<0.001)AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)SPARCL卒中亞型分析：

各缺血性卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致降低第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL卒中性別亞組分析：

不同性別的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致降低風(fēng)險(xiǎn)降低（%）P=0.99P=0.64Stroke.2008Sep;39(9):2444-8第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL老年亞組分析：

老年人群再發(fā)卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)同樣降低阿托伐他汀（%)安慰劑（%）卒中（全部人群）卒中（頸動(dòng)脈狹窄）卒中（無頸動(dòng)脈狹窄）卒中/TIA（全部人群）主要冠脈事件（全部人群）CHD事件（全部人群）血管重建（全部人群）全因死亡（全部人群）阿托伐他汀更好安慰劑更好Neurology?2009;72:688–694Neurology.2009;72:688–694第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五截至目前：

阿托伐他汀(立普妥）唯一有循證證實(shí)預(yù)防卒中再發(fā)他汀針對(duì)卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亞組分析：未獲益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)1

針對(duì)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防，新指南推動(dòng)他汀治療模式的改變治療目標(biāo)是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達(dá)標(biāo)不再設(shè)定目標(biāo)LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療指南對(duì)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的推薦基于SPARCL研究，阿托伐他?。⑵胀祝┦俏ㄒ槐谎C證實(shí)降低卒中再發(fā)的他汀第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南針對(duì)兩類重要人群分別進(jìn)行推薦：

卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者卒中/TIA新指南針對(duì)兩類重要人群分別進(jìn)行推薦顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南推薦

顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化患者強(qiáng)化他汀治療新指南新增主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化章節(jié)，認(rèn)為其是缺血性卒中和TIA的重要病因。對(duì)缺血性卒中或TIA并存主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者，推薦他汀治療（I類推薦，證據(jù)級(jí)別B）顱外頸動(dòng)脈疾?。簩?duì)所有頸動(dòng)脈狹窄合并TIA或缺血性卒中患者，推薦優(yōu)化藥物治療包括抗血小板治療、他汀治療和糾正危險(xiǎn)因素（I類推薦，證據(jù)級(jí)別A）顱外椎基底動(dòng)脈疾病：對(duì)所有近期發(fā)生癥狀性顱外椎基底動(dòng)脈狹窄的患者，推薦進(jìn)行常規(guī)防治治療，重點(diǎn)為抗栓治療、降脂、控制血壓和優(yōu)化生活方式（I類推薦，證據(jù)級(jí)別C）顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：對(duì)有主要顱內(nèi)動(dòng)脈50%-99%狹窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推薦血壓維持在140mmHg以下和強(qiáng)化他汀治療（I類推薦，證據(jù)級(jí)別B）（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南修訂）Stroke.publishedonlineMay1,2014;第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五PosteriorInferiorCerebellarArteryInternalCarotidArteryVertebralArtery動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血栓形成栓子脫落血栓栓塞顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化

是缺血性卒中和TIA的重要病因斑塊的穩(wěn)定性是影響其危險(xiǎn)性的主要因素AorticArch第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五他汀通過多種途徑影響斑塊進(jìn)展，

從而預(yù)防卒中發(fā)生LDL-C和TGHDL-C損傷進(jìn)程斑塊穩(wěn)定性脂質(zhì)核心氧化反應(yīng)炎癥反應(yīng)泡沫細(xì)胞形成抑制免疫反應(yīng)C-反應(yīng)蛋白

炎性細(xì)胞因子炎癥/免疫激活恢復(fù)內(nèi)皮功能NO產(chǎn)生抗氧化作用

補(bǔ)體損傷

內(nèi)皮細(xì)胞遷移損傷開始后的修復(fù)LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五既往研究評(píng)估以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療

對(duì)頸動(dòng)脈微栓子的影響2000－2007年，SPARC中心共入選468名無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為治療目標(biāo)，2003年后以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)（強(qiáng)化治療方案如下）評(píng)估不同治療方案對(duì)TCD觀測到的微栓子、心血管事件及頸動(dòng)脈斑塊面積進(jìn)展率的影響ArchNeurol.2010;67(2):180-186第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.瑞舒伐他汀40mg在中國未獲批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療后

TCD檢測到微栓子的患者比例顯著減少治療斑塊為目的2003年控制危險(xiǎn)因素為目的TCD檢測到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%ArchNeurol.2010;67(2):180-1862000年2007年第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五與存在微栓子的患者相比，

無微栓子的患者無事件存活概率更高ArchNeurol.2010;67(2):180-1861.000.950.900.850.800.750.700200400600800時(shí)間(天)無微栓子有微栓子P<0.001患者無事件存活概率事件包括：卒中、MI、死亡、CEAArchNeurol.2010;67(2):180-186第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2003年后以治療斑塊為目的

顯著提高無事件存活概率ArchNeurol.2010;67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P<0.0012003年后2003年前時(shí)間(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者無事件存活概率第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到直接治療斑塊可減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療啟示第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，他汀積累了豐富的證據(jù)

（其中包括治療CIMT）研究名稱治療干預(yù)評(píng)估手段研究時(shí)間對(duì)斑塊影響ASAP阿托伐80mgvs.辛伐40mgCIMT2年逆轉(zhuǎn)ARBITER阿托伐80mgvs.普伐40mgCIMT1年逆轉(zhuǎn)ATROCAP阿托伐20mgvs.安慰劑組織化學(xué)4.5個(gè)月穩(wěn)定GAIN阿托伐平均32.5mgvs.常規(guī)IVUS1年穩(wěn)定ESTABLISH阿托伐20mgvs.常規(guī)IVUS6個(gè)月逆轉(zhuǎn)REVERSAL阿托伐80mgvs.普伐40mgIVUS18個(gè)月阻斷進(jìn)展METEOR瑞舒伐他40mgvs.安慰劑CIMT2年阻斷進(jìn)展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身對(duì)照）IVUS2年逆轉(zhuǎn)SATURN瑞舒伐40mgvs.阿托伐80mgIVUS104周一致逆轉(zhuǎn)（組間無差異）阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均被證實(shí)影響斑塊進(jìn)展瑞舒伐他汀治療斑塊證據(jù)僅限于40mg劑量（中國未獲批準(zhǔn)且該劑量禁用于亞裔人群）第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五治療顱外動(dòng)脈粥樣硬化：ATROCAP評(píng)估

阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊致血栓形成能力的作用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組化分析雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄準(zhǔn)備分兩步做頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)阿托伐他汀20mg/日安慰劑CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.入選患者(n=59)第一次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)平均治療4.5個(gè)月第二次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)注：研究過程中所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定400mg/d。對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組化分析第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而減少斑塊不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細(xì)胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ASAP：阿托伐他汀與辛伐他汀

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程影響的研究研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行組研究與辛伐他汀的“頭對(duì)頭”研究隨訪2年0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日雜合子型高膽固醇血癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達(dá)到0.7mm或球部達(dá)0.9mm325名患者SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.主要終點(diǎn)：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ASAP：阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化治療

顯著改善頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017

P=0.0001第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五·大腦中動(dòng)脈（MCA）或基底動(dòng)脈（BA）狹窄·高脂血癥入選患者(n=40)基線MRA

治療后MRA治療顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：JNeurol.2009;256:187–193

首次探討他汀對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/天治療期≥6個(gè)月主要終點(diǎn)：觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(IAS)的變化

第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/日積極治