心率增快在心衰中的預后意義心率降低與心衰預后β-受體阻滯劑Ivabradine各國指南對心率控制的認識心率在心力衰竭時的變化超過50%的CHF患者HR≥70bpm.IMPACTRECOIII1407patientsHFOUTCOME*3480patientsESCPILOTHF**2450patientsHR70bpmHR>75bpmHR>80bpm54.63122.553.429.717.255.633.720.7*CourtesyofProfTavazzi**CourtesyofProfMaggioniPatients(%)CIBIS-II研究

心率升高預示心力衰竭患者死亡率增加Circulation.2001;13:1428-1433.CIBIS研究對照組，n=1268，慢性心力衰竭患者，NYHAII~III，LVEF≤35%186204810121416基線心率≤72bpm72<基線心率≤84bpm基線心率

>84bpm安慰劑組1年死亡率%CHARM研究

靜息心率與心力衰竭預后顯著相關(guān)

60bpm為最佳心率JAmCollCardiol2012;59:1785–95n=7599,心衰患者,NYHAII~IV級,隨機分為ARB或安慰劑兩組,隨訪38個月thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH全因死亡心血管死亡/心衰惡化入院0.400.300.200.100.000.400.300.200.100.000612182430364206121824303642月月57–6470–7580–91事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp<0.001HR

慢性收縮性心衰患者

55bpm與75bpm起搏心率對心功能的作用EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,53–57慢性收縮性心衰患者，12例，LVEF<35%，交叉研究55bpm與75bpm起搏3月對心功能的作用EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,53–57EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,53–5755bpm與75bpm起搏3月對心功能的作用心率增快對心衰預后產(chǎn)生不利作用

心率在心衰中增快及其預后意義心率降低與心衰預后β-受體阻滯劑Ivabradine各國指南對心率控制的認識US

Carvedilol

TrialsProbabilityofSurvivalCarvedilol(n=696)Placebo

(n=398)DaysP<.0010.0010020030040035%1.00.80.70.934%CumulativeMortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)MetoprololCR/XL(n=1,990)Placebo(n=2,001)MERIT-HF6000400300200100500PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349-1355.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001-2007.

CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9-13.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651-1658.Survival(%)100908060700MonthsCarvedilol(n=1,156)Placebo(n=1,133)180129631535%P=.0014(adjusted)COPERNICUSDays0.01.00.80.6P<.000134%Bisoprolol(n=1,327)Placebo

(n=1,320)CIBIS-II2004008000600Survival21Additionof-BlockadetoACEInhibitionReducesMortalityinHeartFailure起始治療前病人已無明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。達最大耐受量或靶劑量后長期維持。b-阻滯劑的起始和維持治療

開始劑量用法目標劑量用法目標劑量用法

(mg)(次/日) <75歲(次/日)>75歲(次/日)美托洛爾6.25 250 250-75 2比索洛爾1.251 5.0 110.0 1 卡維地爾3.0 2 25 250 2 b-阻滯劑拮抗交感激活，發(fā)揮生物學效應(yīng)量—效關(guān)系？β-抑制劑量與心衰預后MERIT-HF與藥物治療3個月后

劑量相關(guān)的回顧性亞組分析

<100mg(低劑量組)

>100mg(高劑量組)

JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.每個劑量組的病人數(shù)低劑量組 604 412高劑量組 1202 1433其他 184 156總計 1990 2001

美托洛爾 安慰劑 (n) (n)與研究藥物治療3個月后的劑量相關(guān)的回顧性亞組分析13個月隨訪前死亡或失訪(RR=0.60)劑量組JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.4周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基線基線2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg)8周與3月(76mg)心率(次/分)美托洛爾控釋片劑量6570758085050100150200與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析3月(192mg)小劑量組大劑量組JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.總死亡率隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p=0.0096降低危險=44%安慰劑美托洛爾p=0.0067降低危險=36%百分比低劑量組每3個月隨訪

(n=1016)高劑量組每3個月隨訪

(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析201510500369121518JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.隨訪月百分比0369121518安慰劑美托洛爾p=0.001安慰劑美托洛爾p=0.019百分比低劑量組每3個月隨訪時(n=1016)高劑量組每3個月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析猝死

0369121518降低危險=55%降低危險=38%036912036912JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001與藥物治療3個月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低劑量組高劑量組

住院總?cè)藬?shù)安慰劑美托洛爾隨訪的病人年JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001與藥物治療3個月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高劑量組

研究藥物的年撤藥率

低劑量組安慰劑美托洛爾百分比JAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.DoseofmetoprololCR/XLandclinical:MERIT-HFJAmCollCardiol.2002;40(3):491-498.doi:10.1016/S0735-1097(02)01970-8CIBISII

thelowestBHRandthegreatestHRCbeingassociatedwithbestsurvivalandreductionofhospitaladmissionsCirculation.2001;103:1428-1433.β-抑制劑量與心衰預后：薈萃分析

？Meta分析，入選23項β受體阻滯劑研究，19209例心衰患者McAlisteretalAnnInternMed2009;150:784-794心衰患者HR每降低5bpm，死亡風險降低18%而與β受體阻滯劑使用的劑量無關(guān)β受體阻滯劑改善預后

與心率降低幅度有關(guān),與β-阻滯劑量無關(guān)P<0.006McAlisterFAetal.AnnInternMed.2009;150:784-794β受體阻滯劑改善預后與劑量、性別、年齡、心衰病因、LVEF等無關(guān)18%Meta分析，入選23項β受體阻滯劑研究，19209例心衰患者β-抑制劑量與心衰預后：前瞻研究

？Kaplan–MeiercurvesofHRat2visitEuropeanJournalofHeartFailuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060Kaplan-Meiercurvesofbeta-blockerdoseEuropeanJournalofHeartFailuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060心率是更好的靶點β受體阻滯劑改善預后與心率降低幅度有關(guān)β-阻滯劑量無關(guān)β-受體阻滯劑：降低心率β-受體上調(diào)抗氧化擴張血管作用貢獻比？單純減低心率？血流動力學效應(yīng)：縮血管物質(zhì)對血管的收縮去甲腎上腺素、腎素、內(nèi)皮素兒茶酚胺對心肌直接毒性β-受體下調(diào)心肌缺血心律失常心率增快

心率在心衰中增快及其預后意義心率降低與心衰預后β-受體阻滯劑Ivabradine各國指南對心率控制的認識竇房結(jié)細胞If電流：心率的決定因素RobinsonRB,DiFrancescoD.FundamentalandClinicalCardiology;NY;MarcelDecker;2001:151-170.T-型Ca通道L-型Ca通道K通道If

通道竇房結(jié)竇房結(jié)

離子通道If電流是動作電位4期內(nèi)向電流，內(nèi)流離子主要為Na+，也有K+參與，決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制連續(xù)動作電位的間隔mVpA500-50ms0-50

Drug2004;64(16):1757JGenPhysiol.2002;120:1-13.關(guān)閉開放抑制Na+K+If通道伊伐布雷定單純減慢心率的作用機制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期

動作電位自發(fā)除極曲線的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定單純減慢心率細胞外細胞內(nèi)竇房結(jié)細胞國際多中心研究歐洲

德國

葡萄牙比利時

希臘

西班牙丹麥

愛爾蘭

瑞典芬蘭

意大利

土耳其法國

荷蘭

英國

保加利亞

捷克共和國

愛沙尼亞

匈牙利

南美洲阿根廷巴西智利北美洲加拿大亞洲中國香港印度韓國馬來西亞澳洲拉脫維亞

立陶宛

挪威

波蘭

羅馬尼亞俄羅斯

斯洛伐克

斯洛文尼亞

烏克蘭6505例患者,37個國家,677個中心入選標準EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.≥18歲心力衰竭NYHA分級II–IV級缺血性∕非缺血性病因左室收縮功能不全(EF35%)心率≥70次∕分竇性心律12個月內(nèi)有因心力衰竭惡化而住院的病史伊伐布雷定5mg，2次/日安慰劑，2次/日每4個月隨訪一次D0 D14D28M4根據(jù)心率及耐受性可調(diào)整伊伐布雷定劑量為7.5、5或2.5mg,bid3.5年篩選期

7-30天研究設(shè)計方案EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰劑組心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1bpm，風險增加3%心率每加快5bpm，風險增加16%Lancet.2010;376:886-894.一、β受體阻滯劑治療后

心率加快仍是心衰患者預后的獨立危險因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，中位數(shù)隨訪22.9個月，主要終點事件為心血管死亡及心衰入院二、在標準治療基礎(chǔ)上，伊伐布雷定進一步改善心衰患者預后隨訪時間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001心率（bpm）0第2周148121620242832908070605067757564隨訪時間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個月心源性死亡/心衰入院心衰死亡等其它次要終點獲益終點事件HR95%CIp值全因死亡0.90[0.80;1.02]p=0.092心衰死亡0.74[0.58;0.94]p=0.014全因入院0.89[0.82;0.96]p=0.003心血管入院0.85[0.78;0.92]p=0.0002心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院0.82[0.74;0.89]p<0.0001Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.1.00主要終點心血管死亡因心衰惡化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.0001PHazardratio1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡、心衰死亡顯著降低基礎(chǔ)心率HR75bpm組FavorsivabradineFavorsplacebo95%CIB?hmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.三、心率降低不同幅度產(chǎn)生不同效果06121824401002030Day28Time(months)Patientswithprimarycompositeendpoint(%)0bpm-10to<0bpm<-10bpmB?hmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.單純控制心率

可以改善心衰預后

心率在心