關(guān)于遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)與分子基礎(chǔ)第1頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)染色體的形態(tài)特征與分子結(jié)構(gòu)一．染色質(zhì)與染色體※染色質(zhì)(chromatin)

：是指間期細(xì)胞核內(nèi)由DNA、組蛋白，非組蛋白及少量RNA組成的，易被堿性染料染色的一種無定形物質(zhì)，是間期遺傳物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的存在形式?！旧w(chromosome)：是染色質(zhì)在細(xì)胞分裂過程中經(jīng)過緊密纏繞、折疊、凝縮、精巧包裝而形成的，具有固定形態(tài)的遺傳物質(zhì)的存在形式。第2頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三染色質(zhì)常染色質(zhì)異染色質(zhì)兼性異染色質(zhì)組成性異染色質(zhì)組成性異染色質(zhì)：指各類細(xì)胞的全部發(fā)育過程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。大多位于著絲粒區(qū)和端粒區(qū)，不具有轉(zhuǎn)錄活性。兼性異染色質(zhì)：指在特定細(xì)胞的某一發(fā)育階段所具有的凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。第3頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三兼性異染色質(zhì)：巴氏小體（barrbody）第4頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三常染色質(zhì)異染色質(zhì)化學(xué)本質(zhì)相同，以不同的狀態(tài)存在，一定條件下可互相轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)松散結(jié)構(gòu)緊密著色較淺染色較深螺旋化程度低螺旋化程度較高在S期早、中期復(fù)制，轉(zhuǎn)錄活躍在S期后期復(fù)制，轉(zhuǎn)錄不活躍染色體大部分區(qū)域組成性異染色質(zhì)：著絲粒、端粒周圍兼性異染色質(zhì)：核膜附近由單一序列和中度重復(fù)序列組成組成性異染色質(zhì)：高度重復(fù)序列兼性異染色質(zhì)：失活的X染色質(zhì)※

常染色質(zhì)與異染色質(zhì)的異同第5頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三二．染色體的形態(tài)特征與超微結(jié)構(gòu)1．染色體的形態(tài)特征每一物種有其特定的染色體形態(tài)特征，以有絲分裂中期和早后期為最典型?！旧w的數(shù)目因物種而異，同一物種的染色體數(shù)目是相對穩(wěn)定的。第6頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（1）染色體形態(tài)和結(jié)構(gòu)相關(guān)的術(shù)語染色體單體(chromatid)長臂（q）短臂（p）

著絲粒(centromere)隨體（satellite）次縊痕（secondconstriction）端粒（telomere）主縊痕（primaryconstriction）第7頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（2）染色體分類染色體類型符號臂比著絲粒指數(shù)分裂后形態(tài)中央著絲粒染色體M1-1.70.5-0.375V近中著絲粒染色體SM1.7-30.374-0.25L近端著絲粒染色體ST3-70.249-0.125I端著絲粒染色體T﹥70.124-0I第8頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三中央著絲粒(M);V近中央著絲粒(SM);L近端著絲粒(ST);I頂端著絲粒(T);I中央著絲粒(M);V近中央著絲粒(SM);L近端著絲粒(ST);I頂端著絲粒(T);I第9頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（3）特殊形態(tài)染色體存在于雙翅目昆蟲幼蟲消化道細(xì)胞的、有絲分裂間期核中的、一種可見的、巨大的染色體。

雙翅目昆蟲的幼蟲唾腺細(xì)胞，多個染色質(zhì)（500～1000條染色線）重疊成類似染色體狀結(jié)構(gòu)。

比一般染色體長100～200倍，粗1000～2000倍。

※多線染色體(唾線染色體)第10頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三唾線染色體第11頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三最先在鯊魚中發(fā)現(xiàn)，后從魚類、兩棲類、爬行類、鳥類以及某些無脊椎動物的卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。呈環(huán)的DNA區(qū)域是RNA合成的活躍場所?！鶡羲⑷旧w第12頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三2．染色體的超微結(jié)構(gòu)※包括：一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)。

一級結(jié)構(gòu)：核小體是構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，是染色質(zhì)中DNA、RNA和蛋白質(zhì)組成一種致密的結(jié)構(gòu)。第13頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三核小體：八聚體/組蛋白（H3H4和H2AH2B）+140bpDNA分子（纏繞1.75圈）→核心顆?！g為60bp的連接DNA片段（linker)→直徑11nm圓盤狀顆粒→核小體。(壓縮1/7)第14頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三染色質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)——螺線管

H1參與下，核小體緊密連接、螺旋纏繞（6個/圈）→染色質(zhì)纖維（30nm）。(壓縮1/6)

第15頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

染色質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)——超螺線管

螺線管進(jìn)一步盤繞形成，直徑400nm

(壓縮1/40)染色質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)——染色單體

超螺線管再次折疊而成——chromatid

（長2—10uM）(壓縮1/5)5㎝/DNA→2-10μm/染色單體長度壓縮了近萬倍——四級結(jié)構(gòu)螺旋模型。第16頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第17頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)染色體在細(xì)胞分裂中的行為一．細(xì)胞周期二．有絲分裂中的染色體行為三．減數(shù)分裂中的染色體行為四．遺傳的染色體學(xué)說第18頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三一．細(xì)胞周期（cellcycle）細(xì)胞周期：由細(xì)胞分裂結(jié)束到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，所需的時間稱細(xì)胞周期。G1期S期G2期M期第19頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三二．有絲分裂中的染色體行為（一）有絲分裂的過程第20頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三Mitosisinaction!第23頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（二）有絲分裂的特點(diǎn)：染色體復(fù)制1次，細(xì)胞分裂1次，1次分裂1個細(xì)胞形成2個細(xì)胞，子細(xì)胞與母細(xì)胞一樣。（三）有絲分裂的意義：1、保證了細(xì)胞上下代之間遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性和連續(xù)性。2、維持個體的正常生長和發(fā)育第24頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三三．減數(shù)分裂中的染色體行為減數(shù)分裂：是一種特殊方式的細(xì)胞分裂，是在配子形成過程中發(fā)生的，包括兩次連續(xù)的核分裂，但染色體只復(fù)制一次，因而在形成的四個子細(xì)胞核中，每個核只含有單倍數(shù)的染色體，即染色體數(shù)減少一半。第25頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第26頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

1細(xì)線期

2偶線期

3粗線期

4雙線期

5終變期

6中期I

7后期I

8末期I

減數(shù)I

9前期II

10中期II

11后期II

12末期II

減數(shù)II減數(shù)分裂僅在性母細(xì)胞進(jìn)行。減數(shù)分裂有兩次分裂:減數(shù)第一次分裂和減數(shù)第二次分裂。前期I減數(shù)間期第27頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三1.減數(shù)第一次分裂（1）前期I①細(xì)線期（凝集期；花束期）:

細(xì)長線狀，核仁存在。②偶線期（配對期或合線期）:同源染色體開始聯(lián)會（聯(lián)會復(fù)合體），二價體（四分體）（一）減數(shù)分裂（成熟分裂）的過程第28頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)會復(fù)合體（SC）染色質(zhì)側(cè)體中體第29頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三③粗線期（重組期）:發(fā)生交換，可見二價體。④雙線期（合成期）:可見交叉。⑤終變期或稱濃縮期:交叉端化。③④⑤第30頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（2）中期I:核膜、核仁消失，著絲粒不分裂。（3）后期I:同源染色體分離，向兩極移動，染色體減半。（4）末期I:核膜、核仁重現(xiàn)。第31頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三2.減數(shù)第二次分裂（1）前期II:每條染色體含2條姊妹染色單體,染色體數(shù)是n。（2）中期II:染色體著絲粒排列在赤道板上。（3）后期II:著絲粒縱裂,姊妹染色單體向兩極移動。（4）末期II:核膜重新形成。第32頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

中期有絲分裂中期減數(shù)分裂中期I和后期I第33頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三水稻減數(shù)分裂1.粗線期2.終變期3.中期Ⅰ4.后期Ⅰ5.末期Ⅰ6.分裂間期7.前期Ⅱ8.中期Ⅱ9.后期Ⅱ10.末期Ⅱ11.四分體12.單核花粉13.單核分裂花粉14.二核花粉15.成熟花粉第34頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三★染色體復(fù)制1次，細(xì)胞連續(xù)分裂2次；

★

1次分裂1個細(xì)胞形成4個細(xì)胞，子細(xì)胞染色體是母細(xì)胞一半，每個子細(xì)胞遺傳信息的組合是不同；

★具有時空性；★前期長而復(fù)雜,同源染色體經(jīng)歷了配對、聯(lián)會、交換，從而使遺傳物質(zhì)發(fā)生了重組。（二）減數(shù)分裂的特點(diǎn)：第35頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三（三）減數(shù)分裂的意義1.保證了物種的相對穩(wěn)定性：第36頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三2.為子代的變異提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于進(jìn)化：后期I同源染色體的成員移向兩極是隨機(jī)的，非同源染色體的組合是自由的。第37頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三非姊妹染色單體交叉與片斷交換第38頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三四遺傳的染色體學(xué)說※由Sutton和Boveri在1902-1903年間首先提出，中心觀點(diǎn)是孟德爾的遺傳因子由染色體攜帶。第39頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第40頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第41頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)生活周期一．低等植物的生活周期二．高等植物的生活周期三．高等動物的生活周期第42頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三一．低等植物的生活周期粗糙脈孢霉（Neurosporacrassa）第43頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三二．高等植物的生活周期擬南芥（Arabidopsisthaliana）

第44頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三三．高等動物的生活周期黑腹果蠅（Drosophilamelanogaster）

第45頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三人類配子形成與生活周期第46頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第47頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第48頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)中心法則及其發(fā)展一．中心法則與遺傳信息流1958年

Crick提出Centraldogma。第49頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三二．中心法則的修正與發(fā)展RNA的復(fù)制RNA反向合成DNARNA的自催化剪接DNA水平上的基因重排RNA編輯基因中內(nèi)含子的切除和外顯子的連接朊粒的感染與繁殖問題第50頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三ReplicationRegulationRegulation第51頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三1981年，Cech研究組在研究四膜蟲時發(fā)現(xiàn)，后將這一類是具有催化功能的RNA分稱為核酶（ribozyme）。RNA的自催化剪接（self-splicingRNAs

）核酶研究的意義：核酶的發(fā)現(xiàn)打破了酶是蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)觀念，是對中心法則作了重要補(bǔ)充；；RNA作為生物催化劑，具有重要生物學(xué)意義，如利用核酶的結(jié)構(gòu)設(shè)計合成人工核酶，為治療或破壞有害基因、腫瘤等疾病提供手段;在生命起源問題上，為先有核酸提供了依據(jù)。

第52頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三四膜蟲rRNA內(nèi)含子的二級結(jié)構(gòu)四膜蟲rRNA的剪接采用自我剪接方式5′-端核苷酸序列第53頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三GOH3′G5′OH5′3′GOH414G3995′3′3955′3′E1E2I四膜蟲RNA的自我剪接5′3′L19RNA具有催化活性的片段第54頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三人類免疫球蛋白基因的重排和肽鏈合成DNA水平上的基因重排（generearangement）第55頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三H鏈：分γ、α、μ、δ、ε五類，基因位于第14號染色體L鏈λ鏈：位于第22號染色體κ鏈：位于第2號染色體第56頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三人類免疫球蛋白κ鏈的基因重排和肽鏈合成第57頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三某些mRNA的核苷酸序列 ，在生成轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物后還需插入、刪除或取代一些核苷酸殘基，方能生成具有正確翻譯功能的模板，這種遺傳信息在mRNA水平上的改變過程，稱為RNA編輯。例:血漿載脂蛋白ApoB的編輯作用。RNA編輯（RNAediting）第58頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第59頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三基因中內(nèi)含子的切除和外顯子的連接第60頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三雞卵清蛋白成熟mRNA與DNA雜交電鏡圖例1：卵清蛋白基因成熟過程。第61頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三雞卵清蛋白基因hnRNA首、尾修飾hnRNA剪接成熟的mRNA雞卵清蛋白基因及其轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾第62頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三例2:同一轉(zhuǎn)錄本,在不同的組織,因剪接差異產(chǎn)生各自不同的mRNA。第63頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三1982年P(guān)rusinerS.B.以敘利亞倉鼠為實(shí)驗(yàn)材料，發(fā)現(xiàn)羊瘙癢?。╯crapie）的病原體是一種蛋白質(zhì)，不含核酸，命名為prion，意即ProteinnaceousInfectionONly，譯為蛋白質(zhì)感染因子或朊病毒，Prusiner因此項發(fā)現(xiàn)更新了醫(yī)學(xué)感染的概念，獲1997年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎。朊粒的感染與繁殖問題第64頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第65頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三對蛋白質(zhì)感染因子的增殖方式有兩種解釋，一種是重折疊模型（refoldingmodel），一種是晶種模型（Seedingmodel）。第66頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三三．表觀遺傳變異（epigeneticvariation）※表觀遺傳變異：在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化?！碛^遺傳學(xué)（Epigenetics）：1942年的時候,WaddingtonC.H.首次提出。幾十年后，霍利迪(HolidayR.)提出系統(tǒng)性論斷，即表觀遺傳學(xué)研究沒有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達(dá)改變的一門學(xué)科。它提供了何時、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息的指令。第67頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三※表觀遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)相對應(yīng)的概念：遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如基因突變、基因雜合丟失及基因重組擴(kuò)增等；表觀遺傳學(xué)則是指基于基因序列不發(fā)生改變所導(dǎo)致的基因表達(dá)水平變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等。第68頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三X染色體失活※目前已發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳變異主要有：基因組印記組蛋白修飾DNA甲基化RNA編輯（略）第69頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三X染色體失活在哺乳動物中，雌雄性個體X染色體的數(shù)目不同,這類動物需要以一種方式來解決X染色體劑量的差異。在雌性哺乳動物中,兩條X染色體有一個是失活的，稱為X染色體的劑量補(bǔ)償(dosagecompensation)

。X染色體失活的選擇和起始發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期,這個過程被X失活中心(X-inactivationcenter,Xic)

所控制，是一種反義轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式。第70頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

X-失活中心存在著X染色體失活相關(guān)的特異性轉(zhuǎn)錄基因Xist(X-inactive-specifictranscript)

，當(dāng)失活的命令下達(dá)時,這個基因就會產(chǎn)生一個17kb不翻譯的RNA與X染色體結(jié)合，引發(fā)失活。X失活中心還有“記數(shù)”的功能，即保持每個二倍體中僅有一條X染色體有活性，其余全部失活。X染色體的失活狀態(tài)需要表觀遺傳修飾如DNA甲基化來維持。這種失活可以通過有絲分裂或減數(shù)分裂遺傳給后代。第71頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三XistRNA結(jié)合在Ｘ染色體上（見箭頭），從而關(guān)閉整個Ｘ染色體基因的表達(dá)第72頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三DNA甲基化

所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘-C共價鍵結(jié)合一個甲基基團(tuán)。在脊椎動物中，CpG二核苷酸是DNA甲基化發(fā)生的主要位點(diǎn)。

CpG常成簇存在，人們將基因組中富含CpG的一段DNA稱為CpG島(CpGisland),通常長度在1kb～2kb左右。第73頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，并且總是處于甲基化狀態(tài)，與之相反，CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近，且在正常生理情況下，CpG

島是非甲基化的。甲基化一般會使基因失活即基因沉默，去甲基化又可以使基因重新恢復(fù)活性。體內(nèi)甲基化狀態(tài)有三種:持續(xù)的低甲基化狀態(tài)，如持家基因;誘導(dǎo)的去甲基化狀態(tài)，如發(fā)育階段中的一些基因;高度甲基化狀態(tài)，如女性的一條縊縮的X染色體。第74頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三DNA甲基化影響到基因的表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，甲基化狀態(tài)的改變是致癌作用的一個關(guān)鍵因素。人類的一些癌癥常出現(xiàn)整個基因組DNA的低甲基化和CpG島局部甲基化程度的異常升高，這將導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定(如染色體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表達(dá))。當(dāng)CpGs異常甲基化會導(dǎo)致所在基因沉默，這與56％的人類基因組編碼基因相關(guān)，特別是CpG島甲基化可能會導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問題。第75頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

有專家指出，可以使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來治療人和小鼠的癌癥，其療效可能是由于這些抑制劑恢復(fù)了腫瘤抑制基因的活性。但是這種導(dǎo)致DNA低甲基化的治療方式，可能在防止一些癌癥發(fā)生的同時，也會造成基因組的不穩(wěn)定并增加其他組織罹患癌癥的風(fēng)險。這些都是需要繼續(xù)深入研究的問題。DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容。第76頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三組蛋白修飾----乙酰化和去乙?；婧思?xì)胞基因組和組蛋白緊密地包裝在一起，形成一個個核小體，核小體是構(gòu)成染色質(zhì)的基本單位。基因的表達(dá)需要改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)：染色質(zhì)壓縮程度高時基因沉默（即無轉(zhuǎn)錄活性），染色質(zhì)壓縮程度較低時基因表達(dá)（即有轉(zhuǎn)錄活性）。染色質(zhì)這種動態(tài)構(gòu)象轉(zhuǎn)換是靠DNA甲基化和組蛋白乙酰化修飾可逆調(diào)節(jié)的。第77頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三染色質(zhì)活性區(qū)域即壓縮程度低的區(qū)域均有去甲基化DNA和高水平的乙?；M蛋白，相反在染色質(zhì)非活性區(qū)域即壓縮程度高的區(qū)域，有甲基化DNA和高水平的去乙?；M蛋白。這種可逆的修飾使得基因表達(dá)可以受激素、飲食以及藥物等外界因素的調(diào)控。第78頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三左圖組蛋白乙?；瘯r與DNA的結(jié)合松弛，染色質(zhì)壓縮程度低，有轉(zhuǎn)錄活性，右圖則相反，去乙酰化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密無轉(zhuǎn)錄活性。第79頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三基因組印記人們在研究中發(fā)現(xiàn),來自雙親的某些等位基因,在子代的表達(dá)不同,有些只有父源的基因有轉(zhuǎn)錄活性,而母源的同一基因則始終處于沉默狀態(tài),另一些基因的情況則相反。這是由于二倍體細(xì)胞中來自某一親本的等位基因或它所在染色體發(fā)生了表觀遺傳修飾,導(dǎo)致不同親本來源的兩個等位基因只有一個可以表達(dá)，另一個因甲基化而沉默。在基因組中的這類現(xiàn)象就是基因組印記(genomicimprinting)

。研究者在植物、昆蟲和哺乳動物中都發(fā)現(xiàn)了基因組印記現(xiàn)象。第80頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三

印記發(fā)生原因：等位基因的抑制(allelicrepression)被印記控制區(qū)(imprintingcontrolregi