醫(yī)學免疫學移植免疫七制第1頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月22β2β1α1α2α1α2α3抗原結合槽β2微球蛋白巨噬細胞細菌支架細菌分解第2頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月33第一部分：MHC及其編碼分子主要組織相容性復合體(MHC)的概念HLA（人MHC）的基因結構及遺傳特點（基因水平）HLA分子結構及生物學功能（蛋白質水平）HLA與臨床醫(yī)學第3頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月4主要組織相容性復合體：（基因水平）（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）：是一組決定移植組織是否相容、與免疫應答密切相關、緊密連鎖的基因群。主要組織相容性抗原：排斥反應---快、強烈次要組織相容性抗原：排斥反應---慢、較弱MHC命名：Human:HLA

(humanleukocyteantigen,人類白細胞抗原

)Mice:H-2Rat:RT1Rabbit:RLASwine:SLAChimpanzee（黑猩猩）:ChLA（~128個）概念：孟德爾:摩爾根：連鎖和互換定律第4頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月5MHC的發(fā)現1930-1940,不同近交系小鼠間進行皮膚(腫瘤)移植試驗，發(fā)現排斥現象。

排斥現象由細胞表面的某些蛋白質（抗原）決定

同種異型抗原、移植抗原/組織相容性抗原

組織相容性抗原由多基因控制：H-1、H-2、H-3…….H-21

其中，位于Chromosome

17的H-2，起主要作用。

把H-2稱“主要組織相容性復合體（Majorhistocompatibilitycomplex）”

，后簡稱MHC。

主要組織相容性抗原：H-2

次要組織相容性抗原：H-1、H-3…….H-21第5頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月6MHCII類分子α

鏈

β鏈β2微球蛋白第15號染色體4個組合：A1B1，A1B2A2B1，A2B2NK，MHCI類鏈相關分子β2-m母胎耐受第6頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月7細胞核內質網①②③抗原的加工與提呈HLA-DO第7頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月8MHC功能:

提呈抗原肽，激活T細胞，適應性免疫

自然條件下，能發(fā)生組織器官的移植嗎？現代分類：免疫相關基因：包括傳統的III類基因和新發(fā)現的基因經典的I類基因和經典的II類基因：參與抗原的加工提呈有豐富的多態(tài)性主要參與固有免疫，也參與抗原的加工提呈，有限的多態(tài)性2類第8頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月9Length:3600kbClassicalMHCgenes:共有224個基因座，其中96個假基因，128個功能基因。β2微球蛋白，第15號染色體細胞因子、補體等抗原的加工重復一次：第9頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月10Location:Chromosome17Length:1500kbβ2-m微球蛋白，第15號染色體細胞因子、補體等第10頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月11HLA-I:經典：

HLA-A,HLA-B,HLA-C(achain，重鏈)

非經典:HLA-Ilikegene:E/F/G

假基因:H/JHLA-II:經典：

HLA-DR,HLA-DQ,HLA-DP

非經典::DM,DO,TAP,LMP假基因:DPA2,DPB2,DQA2HLA-III:（immune-responserelatedgenes）基因分類編碼補體：C4、C2、B

炎癥相關蛋白：TNF：LTA/B（淋巴毒素）：NF-κB：

HSP70：MIC：NK，MHCI類鏈相關分子

第11頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月121經典MHC基因

經典MHCI類相關基因

HLA-A、B、C分別編碼對應的三個分子的α鏈，功能：提呈內源性抗原。

經典MHCII類相關基因

HLA-DP、DQ、DR每一亞區(qū)含有兩個或多個A/B基因座，

分別編碼對應分子的α/β鏈，功能：提呈外源性抗原?？乖Y合槽第12頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月13外顯子，CDS編碼序列第13頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月14II類III類I類2免疫功能相關基因：分4類抗原的加工、提呈相關基因；補體成分基因；炎癥相關基因；非經典I類基因①②③④第14頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月15（一）抗原的加工、提呈相關基因1.PSMB8、PSMB9

(proteasomesubunitbetatype,PSMB)：

蛋白酶體β亞單位；舊稱LMP2和LMP7，參與內源性抗原的酶解。2.TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)：

抗原加工相關轉運物；

TAP1和TAP2：內質網膜上的一個異二聚體分子，參與內源性抗原的抗原肽轉運,使其從細胞質進入內質網并與MHCI類分子結合。3.HLA-DM：參與外源性抗原的加工提呈。4.

HLA-DO:

是DM功能負調蛋白，可抑制DM。

5.TAP相關蛋白：（參考下一張ppt）第15頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月16細胞核內質網①②③抗原的加工與提呈HLA-DO第16頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月17（二）編碼血清補體成分的基因:C2、C4、Bf（三）炎癥相關基因:TNF,HSP70,

MIC：與NK細胞活性有關（四）非經典I類基因:

HLA-E、F、G（I類區(qū)）

HLA-E：在羊膜和滋養(yǎng)層細胞高表達，在病毒逃避

免疫監(jiān)視、母胎耐受起重要作用

HLA-G：分布在母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞，在母

胎耐受中發(fā)揮功能

第17頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月18HLA的遺傳特點高度多態(tài)性（復等位基因、共顯性遺傳）單體型遺傳連鎖不平衡第18頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月19復等位基因:在群體中，一個基因座位上存在3個以上不同等位基因的現象。多態(tài)性（polymorphism）A/B/iA/B/i以ABO血型為例：2個顯性基因(A、B)，1個隱性基因（i）基因型：AA、Ai表現型：A型血BB、BiB型血ABAB型血iiO型血同一座位，如3個顯性：6種第19頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月20HLA各類基因復等位基因數量（數據來源：http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html，2013年7月）復等位基因:是導致HLA復合體高度多態(tài)性的主要原因第20頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月21共顯性（co-dominant）：

兩條同源染色體對應的每一個等位基因均為顯性基因。如：AB型血每個人細胞表面：

六對12種經典I類和II類HLA分子HLA基因分型：

用PCR等技術，測定每個人

的“六對12種經典I類和II類HLA分子”的DNA/氨基酸

序列（主要是抗原結合槽），

得到屬于該個人的12種I類、

II類分子的編碼基因（序列）。236530041848器官移植親子鑒定抗原結合槽（12）236518483004第21頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月22單體型(haplotype)單體型：指一條染色體上HLA各基因座的基因緊密連鎖組成的一個遺傳單位（組合）；也稱單倍型或單元型。單體型遺傳：在遺傳過程中，MHC單體型（多個基因形成一個組合）作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代，很少發(fā)生同源染色體間的交換，即為單體型遺傳。第22頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月23完全連鎖摩爾根連鎖和互換定律

精子卵細胞A1B8A2B35A2B40A10B16第23頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月24連鎖不平衡(linkage

disequilibrium)

：在某一群體中，不同座位上某兩個等位基因出現在同一條染色體上的頻率高于“期望頻率”。B8A11A1B2717%11%若隨機組合，則出現Al-B8型的“期望頻率”為17%×11%≈1.9%

但實際觀察到的Al-B8型實際頻率是8.8%Al-B8處于連鎖不平衡

（基因連鎖的結果）完全不基因連鎖/自由組合第24頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月25MHC分子結構及生物學功能第25頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月26MHCⅠ類分子：

重鏈：α1、α2、α3輕鏈：β2m肽結合區(qū)（抗原結合槽）：α1、α2；可結合8-11個氨基酸殘基分布：

所有有核細胞表面MHC分子結構：蛋白質水平特別注意！T細胞CD8識別α3結構域第26頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月27MHCⅡ類分子：

α鏈：α1、α2β鏈：β1、β2肽結合區(qū)（抗原結合槽）：α1、β1可結合10-30個氨基酸殘基分布：

DC、MΦ、B細胞等APC（抗原提呈細胞）以及活化的T細胞表面T細胞CD4識別β2結構域第27頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月28抗原結合槽基因MHC限制性第28頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月29HLA與抗原肽的相互作用：

HLA的抗原結合槽與抗原肽特異結合的部位，稱錨定位（anchorposition）。

抗原肽中，與錨定位結合的氨基酸殘基稱為錨定殘基

(anchorresidue)。細菌、病毒…….人抗原結合槽第29頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月30同一個HLA分子可以選擇性結合不同抗原肽，但被結合的抗原肽含有相同或相似的錨定殘基，這個“相同或相似序列”被稱為共同基序（consensusmotif）。錨定殘基中不變的氨基酸序列236530041355L：亮氨酸R：精氨酸F：苯丙氨酸第30頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月31作為抗原提呈分子參與獲得性免疫應答（4方面）MHC的生物學功能

1加工和提呈抗原：（見后）

2TCR對抗原肽和MHC分子的雙重識別：（見后）

3參與T細胞在胸腺中的選擇分化：參與T細胞分化過程，陽性選擇、陰性選擇4是不同個體抗病能力差異的主要決定者：

第31頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月32321加工和提呈抗原：MHCI類分子提呈內源性抗原MHCII類分子提呈外源性抗原病毒第32頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月33332TCR對抗原肽和MHC分子的雙重識別：

實現T細胞在抗原識別和發(fā)揮效應中的MHC限制性β2β1α1α2β2m鏈α1α2α3α鏈α鏈β鏈CD4+T細胞CD8+T細胞第33頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月34作為調節(jié)分子參與固有免疫應答

1經典的Ⅲ類基因為編碼補體成分（C2，C4，B），參與補體反應的調控。2

非經典MHCⅠ類分子（MIC）可結合NK細胞表面抑制性受體，進而抑制NK細胞活性，防止正常自身細胞被NK細胞殺傷。3炎癥相關基因（TNF，LT，IκB，HSP70）參與啟動和調控炎癥反應，并在應激反應中發(fā)揮作用。第34頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月35HLA與臨床醫(yī)學HLA與器官移植HLA分子的異常表達和臨床疾病HLA和疾病關聯*

HLA與法醫(yī)學及親子鑒定

第35頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月36HLA和疾病關聯帶有某些特定HLA等位基因或單體型的個體，易患某種疾?。栃躁P聯）或抗某種疾?。幮躁P聯）。13553004第36頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月37HLA與法醫(yī)學鑒定的關系個體認定，親子鑒定

無親緣關系個體，HLA等位基因完全相同的概率幾乎為零。第37頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月38第二部分：第38頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月39一、移植的類型:1、自體移植(autologousgraft)2、同系移植(isograftorsyngraft):單卵雙生3、同種異體移植(allogenicgraft)：4、異種移植(xenograft)單卵雙生不發(fā)生“排斥”第39頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月40二、移植物的種類:1、組織:

角膜、骨、軟骨、筋膜、血管…（易長期存活）

2、器官:

皮膚、腎、肝、心…3、細胞:

①骨髓②前胰島細胞第40頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月41三、移植抗原及分類:

①主要組織相容性抗原(MHCAg):②次要組織相容性抗原(mHC):引起慢而弱的排斥應答.

（性別相關mHC）③血型抗原：ABO血型抗原，④組織特異性抗原：皮膚和血管內皮細胞最強，

其次為腎，

肝臟移植較易成活。移植時，須考慮：第41頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月42四、移植后，抗原的識別機制直接識別：

受者T淋巴細胞識別供者APC細胞MHC分子提呈的抗原肽。間接識別：供者的MHC分子被受者APC細胞吞噬、加工、并提呈給受者T淋巴細識別。第42頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月43五、移植排斥反應的類型(一)宿主抗移植物反應（HVGR，hostversusgraftreaction）：

(二)移植物抗宿主反應（GVHR，graftversushostreaction）：

（器官）移植物內含有大量免疫活性細胞第43頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月44六、臨床常見的HVGR及效應機制:1、超急性排斥反應:數小時受體預先存在抗移植物的抗體。體液免疫為主

如：供者ABO血型抗原，血管內凝血，2、急性排斥反應:1W~3個月

臨