生物技術(shù)藥物之重組多肽蛋白質(zhì)類激素藥物第1頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月血細(xì)胞生長因子類藥物對造血有調(diào)控作用的細(xì)胞因子，造血細(xì)胞因子。糖蛋白，分子量較小，旁分泌途徑，作用濃度低，調(diào)控多樣化，多能，與受體作用，具增殖、分化、成熟和修飾功能。種類白介素家族，集落刺激因子，促紅細(xì)胞生成素，干細(xì)胞因子，促血小板生成素（正因子）干擾素（負(fù)因子）第2頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促血小板生成素巨核細(xì)胞生成素ThrombopoietinTPO來源于肝，腎和骨骼肌細(xì)胞。353個(gè)氨基酸組成，糖蛋白，兩個(gè)二硫鍵刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。用于化療或放療引起的血小板減少癥副作用小利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用第5頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Thrombopoietinisaglycoproteinhormoneproducedmainlybytheliverandthekidneythatregulatestheproductionofplateletsbythebonemarrow.Itstimulatestheproductionanddifferentiationofmegakaryocytes,thebonemarrowcellsthatfragmentintolargenumbersofplatelets.第6頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Itsnegativefeedbackisdifferentfrommosthormonesinendocrinology:theeffectorregulatesthehormonedirectly.Thrombopoietinisboundtothesurfaceofplateletsbythemplreceptor(CD110)anddestroyed,therebyreducingmegakaryocyteexposuretothehormone.Therefore,therisinganddroppingplateletconcentrationsregulatethethrombopoietinlevels.Lowplateletsleadahigherdegreeofthrombopoietinexposuretotheundifferentiatedbonemarrowcells;leadingtodifferentiationintomegakaryocytesandfurthermaturationofthesecells.Onthecontrary,highplateletconcentrationsleadtothereversalofthesephysiologicmechanisms.第7頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞集落刺激因子類藥物集落刺激因子(colonystimulatingfactor)在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）和多潛能集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)，都有刺激造血細(xì)胞增殖作用。酸性糖蛋白，較小分子量作用細(xì)胞：第8頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞集落刺激因子Granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF由活化的單核和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等也可在激活后產(chǎn)生G-CSF糖蛋白，174/177個(gè)氨基酸，兩對二硫鍵作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。TheG-CSF-Risatransmembranereceptorthatisresponsibleforsignaltransduction.GCSF-Rligand-bindingisassociatedwithdimerizationofthereceptorandsignaltransductionthroughproteinsincludingJak,Lyn,STAT,andErk1/2.G-CSF或/和SCF協(xié)同可促進(jìn)造血多能干細(xì)胞的增殖干細(xì)胞母細(xì)胞集落形成臨床用于化療輔助治療(減少骨髓抑制，促進(jìn)中性粒細(xì)胞恢復(fù))，慢性白血病減少癥，骨髓移植等。不良反應(yīng)骨痛，流感樣癥候群等第10頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月巨噬細(xì)胞集落刺激因子macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSFM-CSF為鏈間二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白,主要存在于骨髓腔內(nèi),對單核細(xì)胞的增殖、分化及維持其活性有重要作用。其受體為c-Fms(是酪氨酸激酶受體家族成員之一)。c-Fms的胞外區(qū)含有5個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域,胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性,是具有單一高親和力受體分子。M-CSF與c-FmsIg樣結(jié)構(gòu)域的D1、D2和D3結(jié)合,引起D4構(gòu)象變化、受體二聚化而導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶的活化。它的功能涉及STATs、JAK、Ras、Raf-1、MEK、MAPK以及PI-3K、PKC等。多種細(xì)胞均可分泌：成纖維細(xì)胞等第12頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞包括破骨細(xì)胞在內(nèi)的存活、增殖和分化炎癥反應(yīng)中的介質(zhì)，可能與某些癌癥，全身性紅斑狼瘡等化療輔助治療，真菌感染，高血脂不良反應(yīng)：皮疹，肝臟損害等第13頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）多種細(xì)胞可產(chǎn)生Granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor(GM-CSF)isaproteinsecretedbymacrophages,Tcells,mastcells,NKcells,endothelialcellsandfibroblasts.其中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在免疫應(yīng)答或炎癥介質(zhì)刺激過程中直接產(chǎn)生144個(gè)氨基酸，17個(gè)氨基酸引導(dǎo)序列，二個(gè)二硫鍵Thegranulocytemacrophagecolony-stimulatingfactorreceptorisaheterodimercomposedofatleasttwodifferentsubunits;anαchain,andaβchainwhichisalsopresentinthereceptorsforIL-3andIL-5.Theαsubunitcontainsabindingsiteforgranulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor.Theβchainisinvolvedinsignaltransduction.Associationoftheαandβsubunitsresultsinreceptoractivation

第16頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月UpondimerisationoftheαandβsubunitstheβsubunitbecomesphosphorylatedontyrosineresiduesbymembersoftheJanuskinase(JAK)family.ThisleadstoassociationwithaShcadaptorprotein.ThenShcinteractswithGRB2/SoScomplexwhichresultsinactivationofmoredownstreammoleculesinthepathway.第17頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖，分化（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）；增強(qiáng)成熟造血細(xì)胞的活性腫瘤放化療輔助治療，骨髓移植，骨髓增生異常綜合征/再生障礙性貧血，艾滋病不良反應(yīng)：發(fā)熱，骨痛等第18頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月多潛能細(xì)胞集落刺激因子(IL-3)Mulit-CSF由活化T細(xì)胞產(chǎn)生152個(gè)氨基酸，成熟時(shí)切除19個(gè)氨基酸，二硫鍵，糖蛋白（糖基化不影響活性）生物學(xué)功能：誘導(dǎo)表達(dá)20a-SDH（T細(xì)胞成熟標(biāo)記之一），刺激肥大細(xì)胞增殖，刺激紅細(xì)胞生長素誘導(dǎo)的紅系細(xì)胞集落形成，刺激淋巴細(xì)胞增殖和分化，增加NK細(xì)胞細(xì)胞毒性作用臨床免疫力低下，再生障礙性貧血不良反應(yīng)：發(fā)熱，頭痛等第19頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-3stimulatesthedifferentiationofmultipotenthematopoieticstemcellsintomyeloidprogenitorcellsor,withtheadditionofIL-7,intolymphoidprogenitorcells.Additionally,IL-3stimulatesproliferationofallcellsinthemyeloidlineage(granulocytes,monocytes,anddendriticcells),inconjunctionwithothercytokines,e.g.,Erythropoietin(EPO),Granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor(GM-CSF),andIL-6.ItissecretedbybasophilsandactivatedTcellstosupportgrowthanddifferentiationofTcellsfromthebonemarrowinanimmuneresponse.ActivatedTcellscaneitherinducetheirownproliferationanddifferentiation(autocrinesignalling),orthatofotherTcells(paracrinesignalling)-bothinvolveIL-2bindingtotheIL-2receptoronTcells(upregulateduponcellactivation,undertheinductionofmacrophage-secretedIL-1).ThehumanIL-3geneencodesaprotein152aminoacidslong,andthenaturallyoccurringIL-3isglycosylated.ThehumanIL-3geneislocatedonchromosome5,only9kilobasesfromtheGM-CSFgene,anditsfunctionisquitesimilartoGM-CSF.第20頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Thereceptoriscomposedofaligandspecificalphasubunitandasignaltransducingbetasubunitsharedbythereceptorsforinterleukin3(IL3),colonystimulatingfactor2(CSF2/GM-CSF),andinterleukin5(IL5).ThebindingofthisproteintoIL3dependsonthebetasubunit.Thebetasubunitisactivatedbytheligandbinding,andisrequiredforthebiologicalactivitiesofIL3.第21頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促紅細(xì)胞生成素Erytropoietin，EPO腎臟，間質(zhì)細(xì)胞（組織缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生EPO）刺激和調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成：促進(jìn)紅系細(xì)胞的生長，分化和增殖，促進(jìn)紅系池的擴(kuò)大；促進(jìn)紅細(xì)胞成熟；抗氧化作用臨床應(yīng)用：