第一篇微生物的基本原理第7章細(xì)菌的感染與免疫M(jìn)icrobialInfectionandimmunity

第一節(jié)正常菌群第二節(jié)微生態(tài)平衡與失調(diào)第三節(jié)宿主的免疫防御機(jī)制第四節(jié)感染的發(fā)生與發(fā)展第五節(jié)醫(yī)院內(nèi)感染7/20/20231基本概念細(xì)菌的感染(bacterialinfection)或傳染:指細(xì)菌侵入宿主機(jī)體后，進(jìn)行生長(zhǎng)繁殖、釋放毒性物質(zhì)等引起不同程度的病理過程。致病菌或病原菌(pathogen)：能使宿主致病的細(xì)菌。非致病菌或非病原菌(nonpathogenicbacterium,nonpathogen)

7/20/20232少數(shù)細(xì)菌總有致病性許多細(xì)菌具有潛在致病性大多細(xì)菌不具有致病性7/20/20233正常菌群與條件致病菌正常菌群分布及數(shù)量人體各部位正常細(xì)菌數(shù)量

7/20/202367/20/20237正常菌群生理學(xué)意義：

1．生物拮抗——作屏障2．營(yíng)養(yǎng)作用——產(chǎn)營(yíng)養(yǎng),合成維生素3．免疫作用——有免疫，SIgA4．抗衰老作用——產(chǎn)生SOD，除廢物5.抗腫瘤作用7/20/20238占位性生物屏障作用7/20/20239生物膜(biofilm，BF)是指附著于有生命和無(wú)生命體表的有組織的共生的微生物群落。BF中含90％以上的水分，其余是與微生物有關(guān)的組成,其中包括活菌、死菌、代謝產(chǎn)物、細(xì)菌分泌的大分子多聚物、吸附的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和微生物的裂解產(chǎn)物。BF存在著各種生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂質(zhì)和磷脂等。顯微鏡下顯示，BF呈蘑菇狀，形成水道。陰道內(nèi)的微生物就是寄生在這層膜里，從中獲得營(yíng)養(yǎng)，逃避宿主的免疫排斥以及抗生素的殺傷。

7/20/2023107/20/202311

條件致病菌(conditionedpathogen)：機(jī)體正常菌群與宿主間的平衡狀態(tài)及正常菌群之間的平衡，在某些特定情況下被打破，使原來(lái)不致病的細(xì)菌成了致病菌。致病條件:寄居部位的改變免疫功能低下菌群失調(diào)(dysbacteriosis)菌群失調(diào)癥或菌群交替癥(microbialselectionandsubstitution)二重感染：金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌等二、機(jī)會(huì)致病菌(opportunitisticpathogen)7/20/202312細(xì)菌方面機(jī)體方面正常菌群/非致病菌條件致病菌？寄生部位改變菌群失調(diào)免疫功能下降條件致病菌

opportunisticpathogen

7/20/202313三、微生態(tài)平衡與失調(diào)微生態(tài)學(xué)(microecology)：是研究微生物與微生物、微生物與宿主、以及微生物和宿主與外界環(huán)境相互依存、相互制約的科學(xué)。其基本研究?jī)?nèi)容有微生態(tài)平衡（eubiosis)、微生態(tài)失調(diào)（dysbiosis)和生態(tài)調(diào)整（microecologicaladjustment)。

7/20/202314菌群失調(diào)（dysbacteriosis）正常菌群各菌種間的比例發(fā)生大幅度的變化為菌群失調(diào)。如果引起宿主生理功能紊亂或病理?yè)p傷導(dǎo)致出現(xiàn)癥狀，則稱為菌群失調(diào)癥或菌群交替(microbialselectionandsubstitution)。菌群失調(diào)時(shí)常導(dǎo)致二重感染或重疊感染（superinfection)。7/20/202315影響微生態(tài)平衡的因素環(huán)境因素人體微生態(tài)平衡分娩創(chuàng)傷微生物妊娠年齡月經(jīng)藥物激素手術(shù)射線免疫7/20/202316腸道的正常菌群健康青年糞便涂片健康壯年糞便涂片健康老年糞便涂片7/20/202317Probiotics定義是含活菌和(或)包括菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌的生物制品，經(jīng)口或其他黏膜投入，旨在黏膜表面改善微生物與酶的平衡或刺激特異性與非特異性免疫。最近FAO對(duì)probiotics定義是：當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能給宿主帶來(lái)有益的、健康的影響的活的微生物。國(guó)內(nèi)學(xué)者一般將probiotics翻譯為益生菌或微生態(tài)制劑。7/20/202318Probiotics制劑的要求能夠很好地粘附于局部上皮細(xì)胞；能夠定居并繁殖，并形成正常、平衡的菌群；各種制劑中要含有足量的活菌，以保證每日的最低攝入量，乳桿菌每日量不應(yīng)少于108個(gè)活菌；能夠阻止致病微生物的粘附；能產(chǎn)酸性物質(zhì)、H2O2、生物活性物質(zhì)和細(xì)胞素等物質(zhì)，抑制致病微生物的生長(zhǎng)；安全，無(wú)副作用、無(wú)侵襲性和無(wú)致癌性。7/20/202319致病性（質(zhì)）細(xì)菌引起疾病的能力毒力virulenceofbacteria（量）表示病原菌致病性的強(qiáng)弱程度半數(shù)致死量（LD50）半數(shù)感染量（ID50）第二節(jié)細(xì)菌的致病作用7/20/202320侵襲力產(chǎn)毒性

毒力侵入數(shù)量侵入門徑：呼吸道、消化道、皮膚傷口病原菌入侵、定居、繁殖、擴(kuò)散細(xì)菌毒素一、細(xì)菌的致病機(jī)制

7/20/202321一、細(xì)菌的毒力

侵襲力invasiveness毒素toxins

7/20/202322(一)、侵襲力(invasiveness)定義：指細(xì)菌突破宿主皮膚、粘膜生理屏障，進(jìn)入機(jī)體并在體內(nèi)定植、繁殖和擴(kuò)散的能力。

粘附因子(adhesivefactor)或粘附素(adhesin)莢膜、微莢膜(capsuleandmicrocapsule)侵襲性物質(zhì)酶類及侵襲素(invasin)透明質(zhì)酸酶卵磷脂酶膠原酶鏈激酶凝固酶

7/20/2023231.粘附與定植（1）黏附現(xiàn)象：微菌落：生物膜：由細(xì)菌利用胞外多糖彼此吸附連接形成（2）黏附性結(jié)構(gòu)物質(zhì)：

黏附素：主要為細(xì)菌蛋白質(zhì)的黏附性物質(zhì)，可存在與菌毛的頂端或次極端，在G-菌為外膜蛋白(OMP)，在G+菌為L(zhǎng)TA、莢膜多糖。（3）黏附機(jī)制：配體與受體作用、靜電吸引（4）組織趨向性：細(xì)菌配體與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合是特異性的。7/20/202324粘附因子

adhesivefactor菌毛：細(xì)菌通過菌毛與宿主細(xì)胞表面的菌毛受體結(jié)合，從而吸附至宿主靶細(xì)胞并定植。主要存在于G-菌，如大腸埃希菌的定植因子抗原(conolizationfactorantigenⅠ,CAF-Ⅰ)、淋病奈瑟菌菌毛等。非菌毛粘附素：多存在于革蘭陽(yáng)性菌，如金葡菌的LTA、A群鏈球菌的LTA-M蛋白復(fù)合物等。

7/20/202325細(xì)菌的粘附7/20/2023262.莢膜和微莢膜

capsuleandmicrocapsule莢膜和微莢膜均具有抗吞噬、抗有害物質(zhì)的殺傷和粘附作用，從而增強(qiáng)細(xì)菌的侵襲力。例如炭疽桿菌、肺炎鏈球菌莢膜；A群鏈球菌的M蛋白、傷寒沙門菌的Vi抗原、大腸埃希菌的K抗原等都是構(gòu)成微莢膜的組分。7/20/2023273.侵襲性物質(zhì)侵襲性酶類(invasiveenzymes)

葡萄球菌凝固酶、A群鏈球菌透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、DNA酶等。侵襲素(invasin)：在腸道桿菌中發(fā)現(xiàn)，如傷寒沙門菌、痢疾志賀菌、致病性大腸桿菌等?？赏ㄟ^存在于菌細(xì)胞表面的侵襲素入侵腸上皮細(xì)胞，并進(jìn)一步擴(kuò)散。侵襲素由inv基因編碼產(chǎn)生。7/20/202328(二)、毒素toxin是細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖中產(chǎn)生和釋放的毒性成分?？芍苯踊蜷g接損傷宿主細(xì)胞、器官，干擾其生理功能。內(nèi)毒素：是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖（LPS）組分，只有當(dāng)細(xì)菌死亡裂解或用人工方法破壞菌體后才釋放出來(lái)。外毒素：由革蘭陽(yáng)性菌和部分革蘭陰性菌在生長(zhǎng)繁殖過程中釋放至菌體外的毒性蛋白質(zhì)。7/20/202329外毒素特征：蛋白質(zhì)毒性作用強(qiáng)選擇性強(qiáng)理化穩(wěn)定性差抗原性強(qiáng)1.外毒素exotoxin活性單位結(jié)合單位AB7/20/202330根據(jù)外毒素對(duì)靶細(xì)胞的親和性和

作用機(jī)制的不同可分為三大類神經(jīng)毒素(neurotoxins)：破傷風(fēng)痙攣毒素、肉毒毒素細(xì)胞毒素(cytotoxins)：白喉毒素、葡萄球菌表皮剝脫毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素、A群鏈球菌致熱外毒素腸毒素(enterotoxins)：霍亂腸毒素、ETEC腸毒素、產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素7/20/202331

類毒素（無(wú)毒抗原）外毒素（極毒抗原）抗毒素（抗毒抗體）免疫動(dòng)物脫毒0.3-0.4%甲醛外毒素抗原性類毒素(toxoid)：外毒素受甲醛作用可使其蛋白活性滅活而不影響結(jié)合蛋白的抗原性?？苟舅?antitoxin)：外毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生的中和抗體。7/20/2023322.內(nèi)毒素endotoxin特性主要由革蘭陰性菌產(chǎn)生。化學(xué)組分是脂多糖(LPS)、理化穩(wěn)定性。毒性作用較弱，無(wú)選擇性，無(wú)組織特異性?？乖匀?，不能人工處理為類毒素。敗血癥的皮膚表現(xiàn)7/20/202333內(nèi)毒素的生物學(xué)作用：①致熱反應(yīng)

pyogenicity：②白細(xì)胞反應(yīng)：血循環(huán)中進(jìn)入內(nèi)毒素時(shí)，中性粒細(xì)胞先急劇減少，后增多。③Shwartzman現(xiàn)象:局部DIC(disseminatedintravascularcoagulation)全身7/20/202334④內(nèi)毒素血癥與休克：當(dāng)血液中有大量革蘭陰性菌生長(zhǎng)繁殖時(shí)，或病灶中的細(xì)菌釋放大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)時(shí)，宿主機(jī)體可出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）。可引起微循環(huán)衰竭和低血壓為特征的內(nèi)毒素休克。⑤小劑量?jī)?nèi)毒素有免疫調(diào)節(jié)作用：激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和B細(xì)胞產(chǎn)生多克隆抗體，增強(qiáng)非特異性免疫功能。7/20/202335白喉霍亂破傷風(fēng)梭菌引起的肌肉痙攣7/20/202336G-菌崩解和內(nèi)毒素釋放過程演示7/20/202337外毒素與內(nèi)毒素的對(duì)比區(qū)別外毒素內(nèi)毒素來(lái)源G+菌與部分G-G-菌存在部位分泌到菌外，少數(shù)是崩解釋出細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋出化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性60～80℃，30分鐘

160℃，2～4小時(shí)

作用方式與受體結(jié)合刺激細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)毒性作用強(qiáng)，對(duì)組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱，引起發(fā)熱、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素；脫毒形成類毒素弱，抗體作用弱7/20/202338(三)超抗原與疾病由細(xì)菌、病毒、支原體產(chǎn)生的具有直接激活免疫反應(yīng)的毒素蛋白，表現(xiàn)為產(chǎn)生大量的T細(xì)胞和細(xì)胞因子。超抗原有三個(gè)基本特征：(1)激活具有特異性受體(TCR)Vβ的T細(xì)胞；(2)不需要抗原遞呈細(xì)胞的胞內(nèi)加工；(3)可以同時(shí)與T細(xì)胞受體和抗原遞呈細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ類分子的外側(cè)結(jié)合，分別誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。7/20/202339第四節(jié)感染的發(fā)生與發(fā)展

(1)局部擴(kuò)散局部表層擴(kuò)散局部深層擴(kuò)散(2)

全身擴(kuò)散主要是進(jìn)入血流擴(kuò)散，還有通過淋巴、神經(jīng)擴(kuò)散。7/20/202340二、細(xì)菌性感染的傳播

（一）感染的來(lái)源外源性感染（exogenousinfection）來(lái)源于宿主體外。病人和帶菌者：傳染病恢復(fù)期仍排菌者以及攜帶有某些致病菌但未出現(xiàn)臨床癥狀的健康人。病畜和帶菌動(dòng)物：人畜共患病內(nèi)源性感染（endogenousinfection）來(lái)源于宿主體內(nèi)或體表大多為正常菌群，少數(shù)為致病菌。7/20/2023412.傳播途徑途徑方式疾病呼吸道氣溶膠，飛沫吸入肺結(jié)核、百日咳消化道糞-口方式，食入傷寒、食物中毒泌尿生殖道性接觸，粘膜損傷STD、淋病、梅毒創(chuàng)傷性感染皮膚、粘膜創(chuàng)傷皮膚感染，破傷風(fēng)血液輸血、注射、針刺細(xì)菌敗血癥、AIDS媒介昆蟲密切接觸、叮咬鼠疫，沙門菌病多途徑消化、呼吸、創(chuàng)傷結(jié)核、炭疸桿菌7/20/202342不感染隱性感染(inapparentinfection)：當(dāng)宿主體的抗感染免疫力較強(qiáng)，或侵入的病菌數(shù)量不多、毒力較弱，感染后對(duì)機(jī)體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀，或稱亞臨床感染。特點(diǎn)：機(jī)體獲得足夠的特異免疫力（傳染源）潛伏感染(latentinfection)：當(dāng)宿主體與致病菌在相互作用過程中暫時(shí)處于平衡狀態(tài)時(shí)，病菌潛伏在病灶內(nèi)或某些特殊組織中，一般不出現(xiàn)在血液、分泌物或排泄物中。一旦機(jī)體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖，使病復(fù)發(fā)。結(jié)核分枝桿菌三、細(xì)菌的感染類型7/20/202343顯性感染apparentinfection(傳染病)宿主細(xì)胞受到不同程度的損害，生理功能發(fā)生改變，并出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征1．急性感染(acuteinfection)：數(shù)日到數(shù)周2．慢性感染(chronicinfection)：數(shù)月到數(shù)年1．局部感染（localinfection）2．全身感染（generalizedinfection；systemicinfection）

7/20/202344毒血癥（toxemia）：致病菌侵入宿主體后，只在機(jī)體局部生長(zhǎng)繁殖，病菌不進(jìn)入血循環(huán)，但其產(chǎn)生的外毒素入血。外毒素經(jīng)血到達(dá)易感的組織和細(xì)胞，引起特殊的毒性癥狀。例如白喉、破傷風(fēng)等。內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）:革蘭陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后釋放出大量?jī)?nèi)毒素；也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡、釋放的內(nèi)毒素入血所致。7/20/202345菌血癥(bacteremia)：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生長(zhǎng)繁殖，只是短暫的一過性通過血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)適宜部位后再進(jìn)行繁殖而致病。例如傷寒早期。敗血癥(septicemia)：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，引起全身性中毒癥狀。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞桿菌等。膿毒血癥(pyemia)：化膿性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通過血流擴(kuò)散至宿主體的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。例如金黃色葡萄球菌的膿毒血癥，常導(dǎo)致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫和腎膿腫等。7/20/202346帶菌狀態(tài)有時(shí)致病菌在顯性或隱性感染后并未立即消失，在體內(nèi)繼續(xù)留存一定時(shí)間，與機(jī)體免疫力處于相對(duì)平衡狀態(tài)。宿主------帶菌者（carrier）,重要的傳染源7/20/202347第五節(jié)醫(yī)院內(nèi)獲得性感染

指病人在住院期間發(fā)生的感染，通稱醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomialinfection)或醫(yī)院獲得性感染

(hospitalacquiredinfection)。①內(nèi)源性感染(endogenousinfection)，或稱自身感染，由病人自己體內(nèi)正常菌群引起的感染；②交叉感染(crossinfection)，由醫(yī)院內(nèi)病人或醫(yī)務(wù)人員直接或間接傳播引起的感染；③醫(yī)源性感染(nosocomialinfection)，在治療、診斷或預(yù)防過程中，因所用器械、藥物等消毒不嚴(yán)而造成的感染。7/20/202348醫(yī)院感染（hospitalinfection）由醫(yī)院的病原生物或其毒素導(dǎo)致的局部或全身感染性疾病感染對(duì)象一切在醫(yī)院活動(dòng)的人群，包括患者、患者陪護(hù)人員、醫(yī)院職工7/20/202349醫(yī)院感染的特點(diǎn)感染類型：以內(nèi)源性感染為主醫(yī)院感染微生物條件致病微生物：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及大腸埃希菌等常具有耐藥性甚至多重耐藥感染對(duì)象嬰兒和老年人為主主要傳播途徑空氣傳播接觸傳播7/20/2023507/20/2023517/20/2023527/20/202353醫(yī)院感染的控制

消毒滅菌和無(wú)菌操作隔離（iso