心室重構(gòu)在心力衰竭發(fā)生開(kāi)展的作用及治療進(jìn)展第三軍醫(yī)大學(xué)附二院心內(nèi)科祝善俊心力衰竭(心衰)時(shí)心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的研究已經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間,直至20世紀(jì)90年代中期,已經(jīng)認(rèn)識(shí)到心衰發(fā)生開(kāi)展的根底是心室重構(gòu),心室重構(gòu)是心衰患者發(fā)病率和死亡率的決定因素,而且不一定與病因有關(guān)。一、心衰的發(fā)病機(jī)理心衰是一種慢性和開(kāi)展性的過(guò)程，促發(fā)心衰的因素有很多，在其開(kāi)展過(guò)程中必須有心功能障礙，心衰開(kāi)展是連續(xù)性過(guò)程。

初始心肌損傷心肌梗死血液動(dòng)力負(fù)荷過(guò)重炎癥繼發(fā)性介導(dǎo)因素去甲腎上腺素、血管緊張素機(jī)械應(yīng)激、內(nèi)皮素炎癥性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激

心室重塑心肌細(xì)胞肥大心肌細(xì)胞調(diào)亡胚胎基因表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)變疾病進(jìn)展病癥并發(fā)癥死亡從預(yù)防到治療的全面概念

－2007年中國(guó)心力衰竭指南根據(jù)心力衰竭開(kāi)展的過(guò)程，從對(duì)心力衰竭的高發(fā)危險(xiǎn)人群，直至難治性終末期心力衰竭，分成A、B、C、D四個(gè)階段。以下4個(gè)階段，提供了從“防〞到“治〞的全面概念階段A人群：心力衰竭的高危人群，但無(wú)心臟的結(jié)構(gòu)異常。治療策略：控制危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)心衰是可以預(yù)防的。如：降低血壓至目標(biāo)水平。階段B人群：已開(kāi)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病，但無(wú)心衰病癥或體征。治療策略：著重延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。如ACEI、?－阻斷劑、瓣膜置換等。階段C人群：有根底的結(jié)構(gòu)性心臟病，既往或現(xiàn)有心衰病癥或體征。治療策略：聯(lián)合用藥。如：〔經(jīng)典的常規(guī)治療〕利尿劑＋ACEI＋?－阻斷劑階段D人群：難治性終末期心力衰竭需特殊干預(yù)者。治療策略：控制液體潴留是關(guān)鍵；可考慮心臟移植、心室輔助裝置等。注：該類患者對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的耐受性很差二、心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、開(kāi)展的根底心室重構(gòu)是由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，是一種自身不斷的開(kāi)展的過(guò)程，一旦起始以后，即使沒(méi)有新的心肌損害，臨床亦處穩(wěn)定階段，仍可自身不斷開(kāi)展。心室重構(gòu)〔心肌細(xì)胞＋心肌間質(zhì)〕心肌細(xì)胞肥大◆壓力超負(fù)荷：肌原纖維平行增加，心肌細(xì)胞變厚 向心性心室肥厚◆容量超負(fù)荷：肌原纖維成長(zhǎng)列增加，心肌細(xì)胞變長(zhǎng) 心室擴(kuò)張病理性心肌細(xì)胞肥大的分子生物學(xué)特征：胚胎基因再表達(dá)：收縮蛋白與鈣調(diào)節(jié)的基因改變?nèi)绂?MyHc向β-MyHc轉(zhuǎn)變心肌細(xì)胞肥大不僅僅是收縮蛋白“量〞的增加，更關(guān)鍵的是“質(zhì)〞的變化〔胚胎基因再表達(dá)〕收縮功能受損、壽命縮短心肌細(xì)胞調(diào)亡Narula、Olivetti于1996年首次證明:人體終末期衰竭心臟有心肌細(xì)胞調(diào)亡心肌細(xì)胞調(diào)亡是使心衰從“代償〞向“失代償〞轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵因素心肌細(xì)胞外基質(zhì)〔ECM〕的變化◆纖維膠原的過(guò)度沉積：如心肌梗死的非梗死區(qū)高血壓心臟病的肥厚左室和非肥厚右室◆膠原降解增加：如梗死區(qū)的延展〔expansion〕和擴(kuò)張型心肌病臨床表現(xiàn)

心肌質(zhì)量、心室容量增加和心室形狀的改變，可引起心臟機(jī)械性損傷，室壁應(yīng)力增加，后負(fù)荷過(guò)重，心內(nèi)膜下灌注缺乏，心肌耗氧增加，代償機(jī)制啟動(dòng)障礙，心肌電－機(jī)械不同步。心肌重構(gòu)的特征：心肌細(xì)胞肥大胚胎基因再表達(dá)心肌細(xì)胞凋亡壞死心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化三心力衰竭治療決策的演變〔一〕心衰的藥物治療歷史〔1〕50～60年代糾正血流動(dòng)力學(xué)異常洋地黃：增強(qiáng)心肌收縮力，減慢心室率。利尿劑：減輕水腫?！?〕60～70年代血管擴(kuò)張劑：降低后負(fù)荷→阻斷心衰的正反響機(jī)制→心輸出量↑；降低前負(fù)荷→減輕肺淤血〔3〕70～80年代CAMP依賴的正性肌力藥，β-受體沖動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑〔4〕90年代至今修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重構(gòu)之間的惡性循環(huán)。治療概念轉(zhuǎn)變，從短期的、血流動(dòng)力學(xué)/藥力措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的，修復(fù)性策略，目的是有利于改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心肌損傷心功能肥大重塑調(diào)亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化應(yīng)激的激活急性(適應(yīng))ACE,醛固酮,β腎上素,AT1,ETA,ENF-α受體的阻斷〔二〕心衰藥物治療〔1〕改善血流動(dòng)力學(xué)為主的藥物：洋地黃，利尿劑，血管擴(kuò)張劑，β受體沖動(dòng)劑，磷酸二酯酶抑制劑?！?〕以改善神經(jīng)體液調(diào)節(jié)為主的藥物：ACEI，ARB，β受體阻滯劑，Ald拮抗劑?！捕承乃ニ幬镏委煛?〕ACEI是治療心衰的基石，被證明能降低心衰患者死亡率。SOLVD預(yù)防研究、SAVE和TRACE試驗(yàn)，對(duì)于有病癥心衰患者，ACEI能顯著減低死亡率、住院率和再梗死率。

ACEI有益于慢性心衰的治療主要通過(guò)以下機(jī)制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽的水平；③阻斷血管緊張素〔1-7〕的降解，使其水平增加，從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素〔1-7〕受體，進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生的作用。〔2〕β受體阻滯劑交感神經(jīng)過(guò)度激活NE心率耗氧量小靜脈收縮回心血量前負(fù)荷小動(dòng)脈收縮外周阻力后負(fù)荷心肌重塑心肌內(nèi)胎兒基因再表達(dá)(β-肌球蛋白)氧化過(guò)程凋亡心律失常心肌自律性以上就是應(yīng)用β受體阻滯劑治療心衰的理論根底，已有20多個(gè)撫慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)，超過(guò)20,000例慢性心衰患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療?！?〕利尿劑

利尿劑通過(guò)抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收遏制心衰時(shí)的鈉儲(chǔ)留，減少靜脈回流和降低前負(fù)荷，減輕肺淤血，提高運(yùn)動(dòng)耐量。通常用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑。

袢利尿劑增加尿鈉排泄可達(dá)鈉過(guò)濾負(fù)荷的20～25％，且能加強(qiáng)游離水的去除。相反，作用于遠(yuǎn)曲腎小管的噻嗪類利尿劑增加尿鈉排泄分?jǐn)?shù)僅為鈉過(guò)濾負(fù)荷的5～10％，而且有腎功能中度損害〔肌酐去除﹤30ml/min〕時(shí)就失效。許多對(duì)照試驗(yàn)說(shuō)明，對(duì)所有液體儲(chǔ)留的心衰患者，利尿劑是任何一種有效治療策略中不可缺少的組成局部，合理使用利尿劑是治療心衰取得成功的關(guān)鍵因素之一?！?〕洋地黃制劑

洋地黃抑制心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+－CA2+交換，細(xì)胞內(nèi)CA2+水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用。抑制副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+-ATP酶，恢復(fù)心臟壓力感受器敏感性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達(dá)交感神經(jīng)興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑制，可減少腎小管對(duì)鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少?！?〕醛固酮受體拮抗劑醛固酮有獨(dú)立于AngⅡ以外的對(duì)心肌的不良作用，可引起低鎂、低鉀、SNS激活，心肌纖維化?，F(xiàn)有證據(jù)說(shuō)明醛固酮水平持續(xù)增高在慢性心衰的病理生理過(guò)程中起著重要作用。已有的兩種醛固酮受體拮抗劑安體舒通和依普利酮治療慢性心衰研究，例如RALES和EPHESNS證明可顯著減少死亡率和心衰住院率?！?〕血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑〔ARB〕ARB在理論上可阻斷經(jīng)和不經(jīng)ACE途徑生成的AngⅡ和AT1受體結(jié)合，從而阻斷或改善因AT1受體過(guò)度興奮導(dǎo)致組多不良作用，如血管收縮、水鈉儲(chǔ)留、心腦血管組織增生、膠原沉積、促進(jìn)細(xì)胞壞死和調(diào)亡等可能在心衰發(fā)生開(kāi)展中起作用的因素，在與應(yīng)用ACEI的對(duì)照研究中，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

ARB還可能通過(guò)加強(qiáng)AngⅡ與AT2受體結(jié)合以及通過(guò)緩激肽介導(dǎo)來(lái)發(fā)揮有益效應(yīng)，近年來(lái)隨著ARB臨床觀察資料的累計(jì)，ARB可預(yù)防房顫發(fā)生，ARB對(duì)糖尿病腎病的影響，有效降低蛋白尿和開(kāi)展為終末期腎病的危險(xiǎn)，提高了它在心衰治療的地位。神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療心衰在臨床取得了很好的療效，臨床研究結(jié)果說(shuō)明如下：①心衰年死亡率地高辛＋利尿劑12％

ACEI8-9%ACNI＋β受體阻滯劑6-7%②已列位標(biāo)準(zhǔn)治療：〔1〕利尿劑〔2〕ACEI(3)β受體阻滯劑〔4〕地高辛1-3聯(lián)合應(yīng)用或1-4聯(lián)合應(yīng)用③相對(duì)危險(xiǎn)性〔RRR〕ACEIRRR24%ACNI＋β受體阻滯劑RRR36%④SOLVED心衰住院率β受體阻滯劑〔無(wú)〕RRR30%β受體阻滯劑〔有〕RRR60%近期有失敗的臨床試驗(yàn)①考慮到ACEI和β受體阻滯劑的副作用而限制了它們的用量。②神經(jīng)激素可能存在不受傳統(tǒng)治療拮抗的其他代謝信號(hào)通路的影響，心肌組中的血管緊張素Ⅰ在組織糜酶的作用下也可轉(zhuǎn)化成AngⅡ③現(xiàn)有的神經(jīng)激素拮抗劑，即ACEI和β受體阻滯劑未能作用于心衰時(shí)激活的所有生物活性系統(tǒng)；④心衰時(shí)激活的某些神經(jīng)激素/細(xì)胞因子信號(hào)通路〔例如內(nèi)皮素和腫瘤壞死因子〕本身?yè)p害心肌細(xì)胞，但在心衰的復(fù)雜背景下反而具有保護(hù)作用；⑤心衰開(kāi)展到某個(gè)階段不再依賴患者神經(jīng)激素狀況〔三〕心衰治療拓展雖然心衰神經(jīng)內(nèi)分泌模型解釋了心衰進(jìn)展的許多問(wèn)題，但越來(lái)越多的臨床觀察認(rèn)為心衰開(kāi)展到一定的階段后不再依賴于患者的神經(jīng)激素狀況。心衰晚期為何常規(guī)神經(jīng)激素治療無(wú)效，而當(dāng)前許多心臟輔助治療〔例如心臟再同步化〕能夠提高左心室收縮功能，改善左心室重構(gòu)，即心衰生物機(jī)械模型的應(yīng)用研究?！?〕心臟再同步治療〔CRT〕約1/3心衰病人，常由于LBBB或心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，QRS大于120ms，導(dǎo)致左右心室收縮不同步，使心排血量下降，影響心功能。CRT消除心室腔收縮的不同步，立即改善收縮功能，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，再心肌細(xì)胞水平上改善心肌細(xì)胞Sercaza等蛋白質(zhì)表達(dá)，調(diào)整動(dòng)作電位時(shí)間，可減少心律失常發(fā)生。

〔2〕心臟支持儀器

左心室重構(gòu)常伴有心室的形狀由橢圓形變?yōu)榍蛐?，心室結(jié)構(gòu)的不良改變常伴有心衰患者左心室活動(dòng)的改變和臨床預(yù)后惡化。心臟支持儀器在心臟周圍給予支持，旨在減輕左心室舒張期心室壁張力和透壁壓力，提供被動(dòng)機(jī)械約束的幾種儀器亦可防止心肌重構(gòu)。動(dòng)物模型反映心臟支持儀器改善左心室舒張末容積和射血分?jǐn)?shù)。在細(xì)胞水平上，使心肌細(xì)胞的肥大、收縮、細(xì)胞-牽拉反射恢復(fù)正常。

〔3〕鈣致敏劑

兒茶酚胺類和磷酸二酯酶抑制劑均是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)CAMP和CA2+濃度而起作用，有增加心肌耗氧量的副作用，長(zhǎng)期使用會(huì)增加患者死亡率，而鈣致敏劑增加心肌收縮力并不增加CAMP和CA2+

濃度，也不增加心肌耗氧量。

其作用機(jī)制為：①肌纖維CA2+增敏，增加心肌收縮力。主要與肌鈣蛋白-C(troponin-C)結(jié)合，增加收縮蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)CA2+敏感性，不增加CA2+內(nèi)流②促進(jìn)三磷酸腺苷敏感性鉀通道開(kāi)放，有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管的作用，該藥2000年在瑞典已用于臨床，左西孟旦〔Levosimendan〕，Pimobedan，MCI-154,EMD53998,EMD57033直接干預(yù)肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白的互動(dòng)。〔4〕心肌能量代謝治療為心衰患者能量代謝途徑改變，成人以脂肪供能為主，心衰時(shí)重返胎兒時(shí)以葡萄糖供能，稱為代謝重構(gòu)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，心衰時(shí)心肌能量缺乏，另外，心力衰竭患者長(zhǎng)期用利尿劑及營(yíng)養(yǎng)吸收不良，營(yíng)養(yǎng)素需求相對(duì)增高，幾種營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充已被建議用于控制心衰治療。

能量代謝是治療心衰的一種方法，例如左卡尼丁，輔酶Q10，曲美他嗪。左卡尼丁是脂肪酸代謝的必要輔助因子，將堆積的CoA轉(zhuǎn)入線粒體內(nèi)，使心肌無(wú)氧酵解為主回到以脂肪酸氧化為主。輔酶Q10那工能減少心衰患者呼吸困難和水腫，降低心衰患者住院率?！?〕心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)修復(fù)劑

1998年華人科學(xué)家在澳大利亞的研究發(fā)現(xiàn)Neurelin-1(NRG-1)及其受體與心臟胚胎發(fā)育有極密切的關(guān)系，研究證明NRG-1及其受體對(duì)維持心肌細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能十分重要，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NRG-1能使阿霉素?fù)p傷心肌結(jié)構(gòu)紊亂恢正常，目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)