藥理學之膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥又稱擬膽堿藥，是一類作用與Ach相似的藥物。能激動膽堿能神經(jīng)支配的效應器、神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)肌肉接頭等部位的膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿作用。2藥理學之膽堿受體激動藥哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第一節(jié)膽堿受體激動藥一、M、N膽堿受體激動藥代表藥：乙酰膽堿3藥理學之膽堿受體激動藥[藥物性質]內源性乙酰膽堿屬于外周和中樞膽堿能神經(jīng)遞質，特異性作用于各類膽堿受體；外源性乙酰膽堿不易透過血腦屏障，無明顯中樞作用；作用廣泛，選擇性低，副作用多，無臨床應用價值，主要用于實驗研究；經(jīng)膽堿酯酶水解滅活。4藥理學之膽堿受體激動藥[藥理作用]1.M樣作用：激動M膽堿受體，產(chǎn)生膽堿能全部節(jié)后纖維興奮作用。表現(xiàn)為：心率減慢、血管擴張、心肌收縮力減弱、血壓下降，胃腸道、泌尿道及支氣管等興奮，腺體分泌增加，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮等作用。2.N樣作用：(1)激動N1膽堿受體：產(chǎn)生全部自主神經(jīng)節(jié)興奮作用，包括交感和副交感神經(jīng)節(jié)后纖維的興奮、腎上腺髓質嗜鉻細胞的興奮釋放腎上腺素等。表現(xiàn)為：胃腸道、膀胱等平滑肌收縮增強，腺體分泌增加，心肌收縮力加強，小血管收縮，血壓上升。大劑量表現(xiàn)為由興奮轉為抑制。5藥理學之膽堿受體激動藥(2)激動N2膽堿受體：激動運動神經(jīng)肌肉接頭處的N2膽堿受體。表現(xiàn)為：興奮產(chǎn)生骨骼肌收縮。大劑量出現(xiàn)肌肉彌漫性收縮、肌肉痙攣，嚴重可導致肌肉麻痹。3.中樞作用：擬膽堿藥表現(xiàn)為行為上的變化，如學習記憶增強。外源性乙酰膽堿無明顯中樞作用。6藥理學之膽堿受體激動藥二、M膽堿受體激動藥

代表藥：毛果蕓香堿其他：檳榔堿、毒蕈堿、震顫素7藥理學之膽堿受體激動藥[藥理作用]激動M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼及腺體作用強，對心血管系統(tǒng)作用弱。1.眼：(1)縮瞳：瞳孔括約肌——M膽堿受體瞳孔擴大肌——α受體（圖）毛果蕓香堿激動虹膜內瞳孔括約肌的M膽堿受體，括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內壓：縮瞳后，擴大了前房角的空隙，房水易于流入鞏膜靜脈竇，使眼內壓降低。（圖）8藥理學之膽堿受體激動藥9藥理學之膽堿受體激動藥10藥理學之膽堿受體激動藥

11藥理學之膽堿受體激動藥(3)調節(jié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體12藥理學之膽堿受體激動藥

13藥理學之膽堿受體激動藥2.腺體：毛果蕓香堿激動腺體的M膽堿受體，分泌增加。表現(xiàn)為：汗腺和唾液腺分泌增加較為明顯；其次胃腸道粘液腺、胰腺分泌增加。3.平滑肌：毛果蕓香堿激動M膽堿受體，使平滑肌收縮。表現(xiàn)為：消化道平滑肌收縮增加或出現(xiàn)痙攣；呼吸道平滑肌收縮；其他：子宮、膀胱及膽囊平滑肌收縮。14藥理學之膽堿受體激動藥[臨床應用]用于眼科，局部用藥1.青光眼：毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。用于治療閉角型和開角型青光眼2.虹膜炎：與擴瞳藥（如阿托品）交替使用治療虹膜炎，防止炎癥時虹膜與晶狀體粘連。

閉角型(充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。

青光眼

開角型(單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。

15藥理學之膽堿受體激動藥16藥理學之膽堿受體激動藥三、N膽堿受體激動藥煙堿：尼古丁，由煙草中提取N膽堿受體激動藥的代表藥，對N1、N2受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有作用。對人有毒性，無臨床應用價值。17藥理學之膽堿受體激動藥膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程示意圖Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸

His:組氨酸

19藥理學之膽堿受體激動藥2、膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑能抑制AchE，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)膽堿酯酶抑制劑與AchE結合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：?易逆性膽堿酯酶抑制劑，如新斯的明和毒扁豆堿；?難逆性膽堿酯酶抑制劑，如有機磷酸酯類。20藥理學之膽堿受體激動藥新斯的明為人工合成品[體內過程]1、本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5～15min起作用，維持1h。一、易逆性膽堿酯酶抑制劑21藥理學之膽堿受體激動藥[藥理作用]新斯的明引起副交感神經(jīng)興奮作用，主要有：腺體分泌增加，氣管收縮，血壓降低及瞳孔縮小。對神經(jīng)節(jié)，低劑量興奮，高劑量抑制。對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱，對胃腸道和膀胱平滑肌作用較強，對骨骼肌作用最強。原因：1、抑制膽堿酯酶，增強乙酰膽堿的作用；2、直接與骨胳肌運動終板上的N2受體結合，激動N2受體，加強骨胳肌收縮作用；

22藥理學之膽堿受體激動藥[作用機制]新斯的明與膽堿酯酶結合能力要強于乙酰膽堿，競爭性的與膽堿酯酶結合所形成的復合物水解速度非常慢，導致膽堿酯酶長時間抑制，無法發(fā)揮分解乙酰膽堿的作用，使乙酰膽堿積蓄，出現(xiàn)明顯的生物效應（M樣和N樣）。23藥理學之膽堿受體激動藥[臨床應用]1、重癥肌無力：是一種自身免疫性疾病,主要為機體對自身突觸后運動終板的Ach受體產(chǎn)生免疫反應，在患者血清中可見抗Ach受體的抗體，從而導致Ach受體數(shù)量減少。使用過量易產(chǎn)生“膽堿能危象”，加重肌無力癥狀。該危象可用阿托品和膽堿酯酶復活藥解救。2、手術后腹氣脹及尿潴留：促進術后排氣排尿。3、陣發(fā)性室上性心動過速：降低竇房結和異位起搏點節(jié)律使心率減慢。4、肌松藥的解救：非去極化型肌松藥筒箭毒堿中毒的解救。5、用于治療青光眼和青少年假性近視。24藥理學之膽堿受體激動藥25藥理學之膽堿受體激動藥26藥理學之膽堿受體激動藥[不良反應]副作用較少，出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、心動過緩、肌肉震顫或肌麻痹等癥狀。禁用于支氣管哮喘、機械性腸梗阻和尿路梗死等。毒扁豆堿與新斯的明比較:1、毒性大，易通過血-腦屏障，對中樞小劑量興奮，大劑量抑制?？捎糜谥袠心憠A阻斷藥中毒解救。2、臨床主要用于局部治療青光眼，強于毛果蕓香堿，但刺激性大。27藥理學之膽堿受體激動藥二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機磷酸酯類主要用于農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑以及神經(jīng)毒氣。毒性較大，易引起機體中毒。

[中毒機制]有機磷酸酯類進入進入人體內后，分子中的P原子以共價鍵與膽堿酯酶酯解部位絲氨酸上的羥基進行共價鍵結合，形成的磷?；憠A酯不易水解酶，此酶難以恢復活性。中毒過久會出現(xiàn)酶的“老化”現(xiàn)象。28藥理學之膽堿受體激動藥[中毒癥狀]1、M樣作用癥狀：興奮虹膜括約肌、增加腺體分泌及加強平滑肌收縮。表現(xiàn)為：瞳孔縮小、視覺模糊、呼吸困難、血壓下降等。2、N樣作用癥狀：激動N2受體——肌肉震顫等激動N1受體——血壓升高3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：Ach先興奮后抑制，不安、譫語、昏迷、血壓下降、呼吸停止等。