惡性腫瘤分子靶向治療

楊謹(jǐn)西安交大一附院腫瘤內(nèi)科本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專(zhuān)家制作免費(fèi)咨詢(xún)醫(yī)生網(wǎng)址：分子靶向治療的概念分子靶向治療藥物的分類(lèi)分子靶向治療藥物的作用機(jī)制分子靶向診療基本步驟結(jié)語(yǔ)5概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

是近年來(lái)腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。狹義的定義:腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比：靶向治療細(xì)胞毒藥物靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重療效毒性比高療效毒性比低個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用分子靶向治療藥物的分類(lèi)()按作用機(jī)制分類(lèi)：.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；.新生血管抑制劑；.環(huán)氧合酶抑制劑；.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類(lèi)：小分子化合物())單克隆抗體（）小分子化合物（）.表皮生長(zhǎng)因子受體（）酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（）抑劑制.多激酶抑制劑單克隆抗體（）.抗單抗：西妥昔單抗（,愛(ài)必妥）

.抗單抗：曲妥珠單抗（,赫賽?。?抗單抗：利妥昔單抗（，美羅華）.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子()單抗：貝伐單抗（）大分子單克隆抗體（）

年，英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞()免疫的小鼠脾細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖，又能分泌抗抗體。他們稱(chēng)這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤()。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。健康細(xì)胞基本不受影響。

單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。

靶向治療藥物的作用機(jī)制及常見(jiàn)藥物舉例腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附整合素粘附因子的種類(lèi)和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：、、和通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)展的機(jī)制.腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子生長(zhǎng)因子().腫瘤細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面生長(zhǎng)因子選擇結(jié)合的特異性蛋白生長(zhǎng)因子受體()的異常過(guò)度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過(guò)程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。（一）表皮生長(zhǎng)因子受體（）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改變激發(fā)、通路生長(zhǎng)刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成絲裂原活化蛋白激酶（,）磷脂酰肌醇激酶（）TKTK

()PTEN

抗單克隆抗體如（愛(ài)必妥）小分子酪氨酸激酶抑制劑如:埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種拮抗劑已成功經(jīng)過(guò)期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床

舉例：（，易瑞沙）吉非替尼（，，易瑞沙）作用機(jī)制：一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（）拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用：目前主要用于治療。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹。

種克隆:、、及。受體有（樣酪氨酸激酶，）、(胎兒肝激酶，)和（）（二）在腫瘤發(fā)展中的作用、，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量；，相應(yīng)配體為、，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，相應(yīng)配體為、，分布于淋巴管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移

旁分泌、自分泌方式主要與及）結(jié)合激活酪氨酸激酶導(dǎo)致合成和細(xì)胞分化血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移強(qiáng)表達(dá)腫瘤:乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類(lèi)引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的位點(diǎn)，它是基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的基因通過(guò)直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性。第個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國(guó)批準(zhǔn)通過(guò):化療聯(lián)合一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。:化療方案聯(lián)合一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌其它和，已被美國(guó)批準(zhǔn)分子受體酪氨激酶抑制劑（）單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效單藥治療肝癌有效，故被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌。常見(jiàn)靶向治療藥物舉例：（貝伐單抗）作用機(jī)制：是針對(duì)人工合成的一種重組人源化型單克隆抗體，特異性結(jié)合于后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體及結(jié)合，使不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)

（貝伐單抗）臨床應(yīng)用：年月批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)：高血壓、出血等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。

舉例：，恩度作用機(jī)制：一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。作用機(jī)制包括作用于的受體，直接阻斷；能結(jié)合的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

舉例：索拉非尼（多吉美）

作用機(jī)制：靶向作用于和的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型的活性。阻斷和β的活性。索拉菲尼適應(yīng)癥、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無(wú)法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。索拉非尼在中的應(yīng)用第一個(gè)用于治療的靶向藥物索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效其他臨床常見(jiàn)靶向藥物舉例：

（，，格列衛(wèi)）作用機(jī)制：一種能抑制酪氨酸激酶第號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制、和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。

（，，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血?。ǎ盒晕改c間質(zhì)瘤（）特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征

胃腸間質(zhì)瘤（）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn)陽(yáng)性陽(yáng)性胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）4對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分>.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%西妥昔單抗（，愛(ài)必妥）作用機(jī)制：針對(duì)受體的單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與受體結(jié)合的酪氨酸激酶（）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

西妥昔單抗（，愛(ài)必妥）臨床應(yīng)用：?jiǎn)斡梦魍孜魡慰挂亮⑻婵?)樂(lè)沙定西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌

曲妥珠單抗（，赫賽?。┳饔脵C(jī)制：是一種針對(duì)原癌基因產(chǎn)物的人鼠嵌合單抗，能特異地作用于受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。()病人單用化療

曲妥珠單抗（，赫賽汀）年月美國(guó)批臨床應(yīng)用：準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療方案。單藥可作為、蒽環(huán)類(lèi)藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線(xiàn)治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用。利妥昔單抗（，美羅華）作用機(jī)制：利妥昔單抗（，美羅華）是一種針對(duì)的人鼠嵌合單抗，通過(guò)與淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的抗原結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞溶解，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。利妥昔單抗（，美羅華）臨床應(yīng)用：年月美國(guó)批準(zhǔn)陽(yáng)性的細(xì)胞性及毛細(xì)胞性白血病腫瘤分子靶向診療的基本程序

（一）治療靶點(diǎn)的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（、、、、）確定組織分子病理標(biāo)志附表部分常見(jiàn)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志

附表常用分子靶向治療模式及舉例

（聯(lián)合或序貫的常用模式）

分子靶向免疫治療

分子靶向內(nèi)分泌治療

分子靶向中醫(yī)藥治療

中醫(yī)辯證施治

分子靶向放療

放療

分子靶向化療

或(單藥)

或(單藥)、

或

常用模式舉例（三）療效的評(píng)價(jià)

化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。目標(biāo)可能是長(zhǎng)期帶瘤存活。影像學(xué)評(píng)價(jià)：通過(guò)、、等檢查方法評(píng)價(jià)療效。近幾年微觀評(píng)價(jià)療效：檢測(cè)癌變分子異常、細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)、血管生長(zhǎng)因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷調(diào)整和探索更合理的療效評(píng)價(jià)體系。靶向治療的不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)或者其他過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)：靜脈輸注開(kāi)始幾分鐘。尤其于首次輸液時(shí)發(fā)生率較高預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：給藥前口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，立即給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧治療。.分子靶向治療存在的問(wèn)題

尋找新的特異性分子靶點(diǎn)提高分子靶向藥物的特異性靶向藥物合理應(yīng)用療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)降低治療費(fèi)用.分子靶向治療本身的問(wèn)題病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子基因?qū)W診斷.分子靶向治療還有待完善

單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)最有效的方法是同時(shí)去除多種關(guān)鍵的異?；?。針對(duì)多基因突變開(kāi)發(fā)不同的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用.單克隆抗體的人源化問(wèn)題在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體（）反