第4章

親核取代反應(yīng)主講人:中德科技學(xué)院楊秀英教授

第4章

親核取代反應(yīng)主講人:中德科技學(xué)院14.1親核取代反應(yīng)的類型中性底物與中性親核試劑作用

R-L+Nu：R-Nu++L-中性底物與帶負(fù)電荷的親核試劑作用

R-L+Nu:-R-Nu+L-帶正電底物與中性親核試劑作用

R-L++Nu:R-Nu++L:

帶正電底物與帶負(fù)電親核試劑作用

R-L++Nu:-R-Nu+L：+4.1親核取代反應(yīng)的類型中性底物與中性親核試劑作用+24.2親核取代反應(yīng)的機(jī)理SN1機(jī)理（單分子親核取代）

SN1機(jī)理中親核取代反應(yīng)分為兩步進(jìn)行。第一步：底物上的離去基團(tuán)L的離去第二步：L離去后生成的正碳離子與親核試劑結(jié)合。

慢注意：第一步反應(yīng)速率較慢，是反應(yīng)速率的決定步驟。使正碳離子穩(wěn)定的因素有利于SN1取代的進(jìn)行產(chǎn)生碳正離子中間體，所以有重排產(chǎn)物產(chǎn)生。快4.2親核取代反應(yīng)的機(jī)理SN1機(jī)理（單分子親核取代）慢注意：3RR2CLR1SN1反應(yīng)的立體化學(xué)過(guò)程：反應(yīng)物（Sp3）過(guò)渡態(tài)（Sp2）外消旋體RSN1反應(yīng)的立體化學(xué)過(guò)程：反應(yīng)物（Sp3）過(guò)渡態(tài)（4動(dòng)力學(xué)上為一級(jí)反應(yīng)，即反應(yīng)速率取決于反應(yīng)底物的離解，而與親核試劑的濃度和性質(zhì)無(wú)關(guān)；分步完成（兩步完成，兩個(gè)過(guò)渡態(tài)和一個(gè)中間體）；產(chǎn)生Ｃ＋中間體，所以有重排反應(yīng)發(fā)生；產(chǎn)生外消旋體．特點(diǎn)：動(dòng)力學(xué)上為一級(jí)反應(yīng)，即反應(yīng)速率取決于反應(yīng)底物的離解，而與親核5能量曲線圖：能量曲線圖：6SN2機(jī)理（雙分子親核取代）親核試劑從離去基團(tuán)的背面進(jìn)攻離去基團(tuán)，舊鍵的斷裂與新鍵的生成協(xié)同進(jìn)行。當(dāng)新鍵的形成與舊鍵的斷裂處于均勢(shì)時(shí)，體系能量達(dá)到最高點(diǎn)，即過(guò)渡狀態(tài)。Nu:-+R-L[Nu….R….L]δ-δ+Nu-R+L:-Nu:+R-L[Nu….R….L]δ-δ+NuR-+L:-

+Nu:+R-L+Nu:+R-L[Nu….R….L][Nu….R….L]δ+δ+δ-δ-Nu-+R–L+

Nu+-R+L:

SN2機(jī)理（雙分子親核取代）親核試劑從離去基團(tuán)的背面進(jìn)攻離去7SN2反應(yīng)的立體化學(xué)過(guò)程：動(dòng)力學(xué)上為二級(jí)反應(yīng);與鹵代烴濃度和親核試劑濃度和性質(zhì)有關(guān)．協(xié)同反應(yīng)（一步完成，一個(gè)過(guò)渡態(tài)、無(wú)中間體）親核試劑從背面進(jìn)攻，所以產(chǎn)物發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，即瓦爾登轉(zhuǎn)化．特點(diǎn)：SN2反應(yīng)的立體化學(xué)過(guò)程：動(dòng)力學(xué)上為二級(jí)反應(yīng);與鹵代烴濃度和8離子對(duì)-溶劑化學(xué)說(shuō)反應(yīng)物與溶劑的作用稱溶劑化。反應(yīng)物在不同的溶劑化階段與親核試劑形成了SN1和SN2機(jī)理。緊密離子對(duì)離解的離子SN2構(gòu)型反轉(zhuǎn)溶劑分隔離子對(duì)SN2SN2+SN1SN1構(gòu)型反轉(zhuǎn)構(gòu)型反轉(zhuǎn)>構(gòu)型保持（部分外消旋化的同時(shí)有部分構(gòu)型反轉(zhuǎn)）外消旋體100%底物電離離解返回返回離子對(duì)-溶劑化學(xué)說(shuō)反應(yīng)物與溶劑的作用稱溶劑化。緊密離子對(duì)離解9過(guò)程解釋：底物分子首先發(fā)生共價(jià)鍵斷裂形成正、負(fù)離子，正負(fù)離子在一起形成緊密離子對(duì)，溶劑介入其中形成溶劑分隔離子對(duì)，最后離子完全被溶劑包圍形成溶劑化的碳正離子和負(fù)離子。緊密離子對(duì)中R+與X-通過(guò)靜電引力緊密地靠在一起，作為一個(gè)整體被溶劑化。注意：底物分子離解的方式即與底物有關(guān)也與溶劑有關(guān)。一般的，非極性溶劑傾向于生成緊密離子對(duì)和溶劑分隔離子對(duì)；極性強(qiáng)的溶劑中生成溶劑化離子。消旋化產(chǎn)物的生成表明反應(yīng)經(jīng)歷碳正離子的中間體，是SN1機(jī)理的證據(jù)。過(guò)程解釋：注意：底物分子離解的方式即與底物有關(guān)也與溶劑有關(guān)。10SN1機(jī)理（分子內(nèi)親核取代）有些反應(yīng)，如醇和SOCl2作用生成氯代烴，該反應(yīng)的立體化學(xué)特征是中心碳的構(gòu)型保持。這表明該反應(yīng)既不是按SN2進(jìn)行，也不是按SN1進(jìn)行的。從而提出反應(yīng)是在分子內(nèi)部進(jìn)行的，即分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，以SNi表示。R1OR1O-R1OO-HCOH+SHCOSClHCSClR2ClClR2ClR2Cl....+H-H+R1OOR1HCSHC+R2ClR2-Cl-分解氯代亞硫酸酯O-R1S=OHCCl+SO2↑+HCl↑ClR2緊密離子對(duì)構(gòu)型保持就近反應(yīng)SN1機(jī)理（分子內(nèi)親核取代）有些反應(yīng)，如醇和SOCl2作用生11過(guò)程解釋：中間體氯代亞硫酸酯分解為緊密離子對(duì)，在-OSOCl作為離去基團(tuán)離去的同時(shí)，其中Cl-作為親核試劑從正面進(jìn)攻重心碳原子，并失去SO2，生成相應(yīng)的氯代烴，得到構(gòu)型保持的產(chǎn)物。說(shuō)明：如果在反應(yīng)體系中加入吡啶，則在生成氯代亞硫酸酯時(shí)釋放的HCl可以與吡啶成鹽。也可以是氯代亞硫酸酯與吡啶生成相應(yīng)的吡啶鹽。

OR1R2CHOSCl過(guò)程解釋：說(shuō)明：如果在反應(yīng)體系中加入吡啶，則在生成氯代亞硫酸12相應(yīng)鹽中Cl-為游離的負(fù)離子，它可以從氯代亞硫酸酯的背面進(jìn)攻中心碳原子，得到構(gòu)型轉(zhuǎn)化的氯代烴。注意：+SO2+Cl-+SO2+這也是用來(lái)證明SNi機(jī)理存在的反應(yīng)。相應(yīng)鹽中Cl-為游離的負(fù)離子，它可以從氯代亞硫酸酯的背面進(jìn)攻134.3碳正離子與非經(jīng)典碳正離子碳正離子(Carboniumion)碳正離子是有機(jī)反應(yīng)的重要中間體。1922年，當(dāng)漢斯?麥爾外因（

HansL.Meerwein）研究莰烯氯化氫加成物的瓦格納（Wagner）重排反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)速率隨溶劑極性的增加而加速。并且Lewis酸能催化加速反應(yīng)，他認(rèn)為異構(gòu)化反應(yīng)的機(jī)理不是Cl-的重排，而是正離子活性中間體的重排，碳正離子活性中間體的概念由此產(chǎn)生。異冰片基氯4.3碳正離子與非經(jīng)典碳正離子碳正離子(Carbonium14溫斯坦（Winstein）在1949年研究2-Norborny1衍生物的溶劑溶解反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)速率取決于離去基團(tuán)在exo或endo位置(exo)Kexo/Kendo=350(Kendo)ⅠⅡOBsOAcOBs16溫斯坦（Winstein）認(rèn)為exo-異構(gòu)體Ⅰ的溶劑解速率(Kexo)比Ⅱ快的原因是C1-C6σ鍵的鄰基參與，因而形成非經(jīng)典的Norborny1碳正離子而加速其反應(yīng)。即：OBs16OAc++OAc≡溫斯坦（Winstein）在1949年研究2-Norborn151962年，Olah把(CH3)3CF溶于過(guò)量的超強(qiáng)酸介質(zhì)中（SbF5），然后用NMR檢測(cè)到了叔丁基碳正離子的存在。

(CH3)3C-F+SbF5(CH3)3C++SbF6-由圖4-1所示的1HNMR譜圖可見(jiàn)，產(chǎn)物只有一個(gè)單重峰。反應(yīng)物叔丁基氟化物在δ為1.5處的雙重峰（氟與氫之偶合結(jié)果，JH-F=20Hz）完全消失。并且甲基的質(zhì)子共振向低場(chǎng)移至4.3，顯示強(qiáng)烈的去屏蔽作用。隨后，Olah進(jìn)一步用13CNMR的方法測(cè)得叔碳原子的化學(xué)位移為335.2。這比正常叔碳原子的化學(xué)位移幾乎向低場(chǎng)移動(dòng)了300。如此低磁場(chǎng)的化學(xué)位移碳原子在當(dāng)時(shí)還從未報(bào)道過(guò)。這么強(qiáng)的去屏蔽效應(yīng)，顯然是因叔碳原子的正電荷以及叔碳原子有Sp3雜化軌道變?yōu)镾p2雜化軌道所致。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定無(wú)疑的證明了所觀察到的是叔丁基碳正離子。1962年，Olah把(CH3)3CF溶于過(guò)量的超強(qiáng)酸介質(zhì)中16在超酸FSO3H-SbF3-SO2介質(zhì)中，碳正離子能長(zhǎng)期存在并發(fā)生分子內(nèi)負(fù)氫轉(zhuǎn)移和重排，形成熱力學(xué)最穩(wěn)定的碳正離子。直鏈脂肪醇及鹵代烷最后都形成三級(jí)碳正離子。環(huán)狀結(jié)構(gòu)的碳正離子最后形成張力最小的三級(jí)碳正離子。碳正離子(carboniumion)穩(wěn)定性為30>20>10,如：有些碳正離子已分離出來(lái)并由光譜所證實(shí)。如：>>Ph3C-ClPh3C++Cl-

可穩(wěn)定存在無(wú)色黃色

更穩(wěn)定芐基正離子桌離子艸說(shuō)明：在超酸FSO3H-SbF3-SO2介質(zhì)中，碳正離子能長(zhǎng)期存在17非經(jīng)典碳正離子(nonclassicalcarbocation)由于π鍵或σ鍵的鄰基參與而形成的碳正離子活性中間體，稱為非經(jīng)典碳正離子。與經(jīng)典碳正離子不同，在非經(jīng)典碳正離子中，正電荷是通過(guò)不在烯丙位置的不飽和鍵（如Ⅰ）或通過(guò)單鍵（如Ⅱ及Ⅲ）而發(fā)生離域化。X+-X+（π鍵參與）經(jīng)典碳正離子非經(jīng)典碳正離子+OTsH-OTsH+（Ⅰ）（σ鍵參與）X-X+（Ⅱ）（環(huán)丙基參與）（Ⅲ）＋非經(jīng)典碳正離子(nonclassicalcarbocati184.4影響親核取代反應(yīng)速率的因素試劑的親核性在SN1反應(yīng)中，試劑的親核性對(duì)反應(yīng)速率沒(méi)有影響。在SN2反應(yīng)中，試劑的親核性越強(qiáng)反應(yīng)速率越快。一般來(lái)說(shuō)，堿性越強(qiáng)的負(fù)離子親核性越強(qiáng)。如CH3O->C6H5O->CH3CO2->H2O.在元素周期表中，同周期元素的負(fù)離子從左到右親核性降低，如HO->F-;同一族從上到下親核性增加，如I->Br->Cl->F-

。溶劑效應(yīng)極性溶劑使反應(yīng)后正負(fù)電荷增加的反應(yīng)速率加快。極性溶劑對(duì)親核取代反應(yīng)速率的影響有以下四種情況。①SN1R-ClR++Cl-(電荷增加)大大加速②SN2HO-+RClROH+Cl-(電荷未變)影響不大③SN2R3N+R’ClR’N+R3+Cl-(電荷增加)大大加速④SN2HO-+R3S+ROH+R2S(電荷減少)緩慢減速4.4影響親核取代反應(yīng)速率的因素試劑的親核性19離去基團(tuán)離去基團(tuán)對(duì)SN1和SN2反應(yīng)的影響是一致的，離去基團(tuán)越易離去反應(yīng)越易進(jìn)行。鹵素的離去順序：I->Br->Cl->F-。離去基團(tuán)的堿性越弱離去速率越快，如：RSO3->RCO2->C6H5O-。以水為介質(zhì)進(jìn)行的親核取代反應(yīng)，被取代基團(tuán)的離去速率為N≡N>RSO3->I->Br->NO3-~Cl->H2O~Me2S>F-空間效應(yīng)在SN2取代反應(yīng)中，體積大的取代基將阻礙親核試劑的進(jìn)攻，使反應(yīng)速率降低。在SN1反應(yīng)中，取代基若使正碳離子穩(wěn)定性增加則加速反應(yīng)，有時(shí)取代基的體積因素傾向更容易形成正碳離子。離去基團(tuán)204.5鄰基參與作用分子中親核的取代基參與了在同一分子中的另一部位上的取代反應(yīng)稱鄰基參與作用(neighboringgroupparticipation)。鄰基參與作用是一種分子內(nèi)的SN2過(guò)程，兩個(gè)集團(tuán)(參與基團(tuán)與離去基團(tuán))在分子內(nèi)處于反式共平面的構(gòu)象才能發(fā)生參與作用。鄰基參與一般形成三元環(huán)或者五元環(huán)，四元環(huán)不易形成。鄰基參與作用的結(jié)果使得最后的取代產(chǎn)物構(gòu)型保持，且反應(yīng)加速。這類取代基往往帶有π電子或未共享電子對(duì)，在分子內(nèi)起親核試劑作用。ZLZL或ZL4.5鄰基參與作用分子中親核的取代基參與了在同一分子中的另一21如旋光的α-溴代丙酸鹽的水解反應(yīng)，鄰近的羧基負(fù)離子從離去基團(tuán)(溴原子)的背面進(jìn)攻α碳原子，促進(jìn)Br原子離去，形成三元環(huán)內(nèi)酯中間體，此時(shí)親核試劑OH-只能從溴原子離去的一面進(jìn)攻α碳原子，從而得到構(gòu)型保持的水解產(chǎn)物α-羥基丙酸鹽。-Br--OH第一步第二步這個(gè)歷程本質(zhì)上是由兩個(gè)SN2反應(yīng)所構(gòu)成，每次反應(yīng)都引起一次轉(zhuǎn)化，故總結(jié)果是構(gòu)型保持。如旋光的α-溴代丙酸鹽的水解反應(yīng)，鄰近的羧基負(fù)離子從離去基團(tuán)22鄰基參與作用（也稱鄰基效應(yīng)）在有機(jī)反應(yīng)中，特別是親核取代、消除和重排反應(yīng)中普遍存在，它對(duì)反應(yīng)速率和反應(yīng)產(chǎn)物有較大的影響，以3-溴-2-丁醇與HBr的取代為例：HBr赤式有旋光性的內(nèi)消旋體蘇式有旋光性的外消旋體鄰基參與作用（也稱鄰基效應(yīng)）在有機(jī)反應(yīng)中，特別是親核取代、消23赤式3-溴-2-丁醇與HBr反應(yīng)得到內(nèi)消旋2，3-二溴丁烷，蘇式3-溴-2-丁醇與HBr反應(yīng)得到蘇式的一對(duì)外消旋體2，3-二溴丁烷。這是一種立體專一性反應(yīng)——從立體化學(xué)不同的反應(yīng)物得到立體化學(xué)不同的產(chǎn)物。對(duì)這種立體專一性反應(yīng)最合適的解釋是溴原子的鄰基參與。即：＋赤式3-溴-2-丁醇與HBr反應(yīng)得到內(nèi)消旋2，3-二溴丁烷，24同位素標(biāo)記和立體化學(xué)的結(jié)合為研究鄰基參與提供了有效的工具，例如，以18O標(biāo)記的1-O-乙酰基-2-O-對(duì)甲苯磺酰-反-1，2-環(huán)己醇1的乙酸解反應(yīng)得到二乙酸酯2和3，如下圖所示：

混合物2和3的18O分析顯示，乙酸解反應(yīng)中18O幾乎定量地保持在醋酸酷內(nèi)，經(jīng)水解得到兩個(gè)醇2a和3a，由于酰氧鍵的斷裂這將使兩個(gè)醇中結(jié)合的18O應(yīng)占50%。事實(shí)上，在醇3a中發(fā)生18O的為46%，這結(jié)果顯示反應(yīng)中應(yīng)該有個(gè)由于乙酰氧基參與而生成對(duì)稱的酰氧鎓離子申間體la，然后乙酸根離子能以相等的概率進(jìn)攻α-或β-碳原子。同位素標(biāo)記和立體化學(xué)的結(jié)合為研究鄰基參與提供了有效的工具，例25

苯基作為鄰近基團(tuán)參與親核取代反應(yīng)的例子，如3-苯基-2-丁醇的對(duì)甲苯磺酸酯的醋酸解反應(yīng)，如果用L-蘇式異構(gòu)體(I)作反應(yīng)物，所得產(chǎn)物為L(zhǎng)-蘇式醋酸酷的外消旋混合物（Ⅲ）；如果用L-赤式異構(gòu)體(I’)進(jìn)行反應(yīng)，生成的產(chǎn)物為光學(xué)活性的L-赤式醋酸醋（Ⅲ’）。這些結(jié)果說(shuō)明，反應(yīng)物的兩個(gè)手性中心，α-C或β-C原子之間的α鍵自由旋轉(zhuǎn)在反應(yīng)過(guò)程中受到根制才產(chǎn)生各自的立體化學(xué)產(chǎn)物。根據(jù)鄰近基團(tuán)參與理論，鄰近苯基按照SN2反應(yīng)歷程參與反應(yīng)，所得中間體（Ⅱ）和（Ⅱ’）稱為苯鎓離子(phenoniumion),它們?cè)倥c親核試劑AcO-反應(yīng)生成最終產(chǎn)物。但是，因?yàn)橹虚g體（Ⅱ）和（Ⅱ’）的對(duì)稱性不同；前者是非手性的，所以它生成的產(chǎn)物是外消旋混合物（Ⅲ），而后者是手性的，因此它生成的產(chǎn)物是同樣的光學(xué)活性物質(zhì)（Ⅲ’）。蘇式赤式苯基作為鄰近基團(tuán)參與親核取代反應(yīng)的例子，如26苯鎓離子（Ⅳ），特別是苯環(huán)帶有給電子基團(tuán)的苯鎓離子等，在超酸介質(zhì)中一般是穩(wěn)定的，NMR證明它們的結(jié)構(gòu)和苯環(huán)的親電取代反應(yīng)中間體（Ⅴ）是相似的，甚至有些中間體如（Ⅵ）可以分離出來(lái)。（Ⅳ）（Ⅵ）（Ⅴ）苯鎓離子（Ⅳ），特別是苯環(huán)帶有給電子基團(tuán)的苯鎓離子等，在超酸27曾有人研究了2-芳基-2-對(duì)溴苯磺酸丁酯在乙酸中進(jìn)行溶劑解反應(yīng)的Hammett線性自由磺酸能關(guān)系。在Hammett圖上出現(xiàn)一個(gè)向上彎曲的折線，-NO2、-CF3、m-Cl等強(qiáng)吸電子集團(tuán)在一直線上，ρ=-1.46，表明反應(yīng)被吸電子基團(tuán)減速，推測(cè)反應(yīng)為SN2歷程，因?yàn)閷?duì)溴苯磺酸是一個(gè)較好的離去基團(tuán)，隨它的離去，C一OAc鍵逐漸形成，但離去速率更快一點(diǎn)，反映出吸電子基不利于反應(yīng)。曾有人研究了2-芳基-2-對(duì)溴苯磺酸丁酯在乙酸中進(jìn)行溶劑解28但當(dāng)取代基變?yōu)楣╇娮踊鶊F(tuán)如-OCH3時(shí)，速率明顯增加，但其ρ值與吸電子基團(tuán)不在條線上，向上彎曲，這告訴我們隨著苯環(huán)上供電性增加使苯環(huán)也具有一定親核性，而且苯環(huán)就在分子內(nèi)部且處于-OBs所在碳原子的鄰接位置，符合鄰位基團(tuán)參與的條件，因此鄰近苯基參與了反應(yīng)。由于苯基的參與，首先生成了苯橋正離子中間體，這是反映的決速步驟，苯環(huán)上取代基的供電性越強(qiáng)，這種苯橋正離子越容易生成，然后AcO-進(jìn)攻苯橋正離子開(kāi)環(huán)生成乙酸解產(chǎn)物，這一機(jī)理也得到其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持。但當(dāng)取代基變?yōu)楣╇娮踊鶊F(tuán)如-OCH3時(shí)，速率明顯增加，但其ρ29鄰基參與作用的特點(diǎn)可總結(jié)如下：反應(yīng)速率明顯加快。

例如：....-Cl..H2O..EtCH2CH2OH+H+β-氯代二乙硫醚的水解速率比相應(yīng)的β-氯代二乙基醚快104倍。由于硫的給電子能力強(qiáng)，可極化度也比氫大，親核性強(qiáng)，C-S鍵比C-O鍵長(zhǎng)，當(dāng)它處于與反應(yīng)中心相對(duì)有利的位置時(shí)，分子內(nèi)先發(fā)生的概率要比分子間有效碰撞大得多。即由于硫的參與而大大有助于氯的離去，并形成張力較大的三元環(huán)硫鎓中間體，它又很快水解開(kāi)環(huán)生成產(chǎn)物β-烴基二乙基醚。三元環(huán)硫鎓鄰基參與作用的特點(diǎn)可總結(jié)如下：反應(yīng)速率明顯加快。....-30反應(yīng)物的手性碳在反應(yīng)前后構(gòu)型保持鄰基效應(yīng)是經(jīng)由分子內(nèi)的分步過(guò)程，反式異構(gòu)體發(fā)展中由于π鍵的參與、中間體橋狀非經(jīng)典正碳離子的正電荷得到分散，它比帶有定域的開(kāi)鍵正碳離子穩(wěn)定，故易于生成而使反應(yīng)明顯加快。又由于經(jīng)過(guò)兩次SN2過(guò)程，總的結(jié)果是在反應(yīng)中心不發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化。而順式異