益生菌與腸道疾病

11為什麼動(dòng)物死亡多種、廣譜抗生素菌群紊亂菌群正常

腸炎沙門菌死亡正常

甚麼原因？2為什麼動(dòng)物死亡多種、廣菌群紊亂菌群正常腸炎沙門菌死亡正常益生菌制劑作用

——拮抗腸道病原菌——

抑制致病菌黏附于腸上皮抑制不耐酸的腸道致病菌生長(zhǎng)與致病菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)激活免疫系統(tǒng)，提高抗感染能力抑制或殺傷病原菌分JApplMicrobiol,2003;94(3)∶4493益生菌制劑作用——拮抗腸道病原菌——抑制致病菌黏附于腸上腸道微生態(tài)與腸粘膜屏障http://biologie.univ-mrs.fr/upload/p87/Gut_Immun_M1_2007.pdf生物屏障機(jī)械屏障免疫屏障4腸道微生態(tài)與腸粘膜屏障http://biologie.uni維護(hù)腸黏膜屏障完整性增加腸道內(nèi)黏液的分泌，保護(hù)腸黏膜保護(hù)腸黏膜緊密連接蛋白，降低腸道通透性保護(hù)上皮生長(zhǎng)因子受體，修復(fù)損腸黏膜Gut,2003,52(7):988-997.5維護(hù)腸黏膜屏障完整性增加腸道內(nèi)黏液的分泌，保護(hù)腸黏膜保護(hù)腸

調(diào)節(jié)腸道免疫功能刺激腸黏膜相關(guān)淋巴組織分泌sIgA增強(qiáng)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)高危過(guò)敏幼兒免疫系統(tǒng)，降低過(guò)敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)JNutr,2004,134(1):153-156FEMSImmunolMedMicrobiol,2002,34(4):245-248Lancet2001;357:1076-1079Lancet.2003May31;361(9372):1869-71.6 調(diào)節(jié)腸道免疫功能刺激腸黏膜相關(guān)淋巴組織分泌sIgA增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)作用維生素氨基酸促生長(zhǎng)因子分泌子合成短鏈脂肪酸MethodsMolBiol,2004;268∶423CurrTreatOptionsGastroenterol,2003;6(4)∶2837營(yíng)養(yǎng)作用維生素合成短鏈脂肪酸MethodsMolBio腸道菌群是目前人體微生態(tài)學(xué)研究及關(guān)注的重點(diǎn)

研究正常微生物群與其宿主相互關(guān)系的生命科學(xué)，一門新興的生命科學(xué)----微生態(tài)學(xué)（Microecology）腸道是體內(nèi)正常細(xì)菌定植的主要場(chǎng)所，具有數(shù)量巨大（1014）、多樣化（400-1150種）、復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn)，構(gòu)成了人體的腸道菌群（intestinalmicroflora）腸道菌群直接與許多腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)8腸道菌群是目前人體微生態(tài)學(xué)研究及關(guān)注的重點(diǎn)

研究正常微生物群

生物屏障是人體一道重要的防御工事

人體體表/體腔菌群種類達(dá)500余種數(shù)量達(dá)100萬(wàn)億個(gè)（人體體細(xì)胞只有10萬(wàn)億個(gè)）重量約1271克，相當(dāng)于肝臟的重量

99.9%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌

0.1%是以腸桿菌科細(xì)菌為主的兼性厭氧菌1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g9生物屏障是人體一道重要的防御工事人體體表/體腔菌群腸道菌群的分布和構(gòu)成—基于細(xì)菌培養(yǎng)SimonGL.andGorbachSL.Gastroenterology1984;86:174-19310腸道菌群的分布和構(gòu)成—基于細(xì)菌培養(yǎng)SimonGL.and腸道菌群的分類—基于細(xì)菌培養(yǎng)主要（優(yōu)勢(shì)）菌群（predominantmicroflora）：

數(shù)量在107-108/g以上，主要為原籍菌（autochthony）或常駐菌(residentflora)

，包括類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌，是對(duì)宿主發(fā)揮生理功能的菌群次要菌群（subdominantmicroflora）：

數(shù)量在107-108/g以下，主要為外籍菌（allochthony）或過(guò)路菌(transientflora),如大腸桿菌和鏈球菌等，流動(dòng)性大，有潛在致病性乳桿菌：數(shù)量上歸次要菌群，但功能上歸優(yōu)勢(shì)菌群11腸道菌群的分類—基于細(xì)菌培養(yǎng)主要（優(yōu)勢(shì)）菌群（predomi腸道菌群的分類--基于細(xì)菌培養(yǎng)12腸道菌群的分類--基于細(xì)菌培養(yǎng)12腸道菌群建立—基于培養(yǎng)13腸道菌群建立—基于培養(yǎng)13腸道菌群的分類--基于宏基因研究宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道微生物中大約有60%以上是目前技術(shù)無(wú)法成功培養(yǎng)的16SrDNA序列分析結(jié)果表明，人體腸道中細(xì)菌的種類達(dá)1000-1150種，分屬于7個(gè)菌門AntonievanLeeuwenhoek.2008;94(1):35-50.14腸道菌群的分類--基于宏基因研究宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道腸道菌群與健康、疾病腸道菌群失調(diào)及其相關(guān)疾病腸道菌群失調(diào)與腹瀉病腸道菌群失調(diào)與抗生素相關(guān)性腹瀉病腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征（IBS）腸道菌群移位及其相關(guān)疾病腸道菌群建立延遲相關(guān)疾病壞死性小腸結(jié)腸炎過(guò)敏性疾病及自身免疫疾病腸道菌群與炎癥性腸病腸道菌群與肝膽疾病及黃疸腸道菌群與代謝疾?。ǚ逝?、糖尿?。?5腸道菌群與健康、疾病腸道菌群失調(diào)及其相關(guān)疾病15腸道菌群與腸道外疾病16腸道菌群與腸道外疾病16健康情況下腸道菌群是平衡的有害菌有益菌17健康情況下腸道菌群是平衡的有害菌有益菌17

影響腸道有益菌的因素菌群失調(diào)胃酸腸蠕動(dòng)不合理應(yīng)用抗生素小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)外科手術(shù)化療/放療18影響腸道有益菌的因素菌群失調(diào)胃酸腸蠕動(dòng)不合理

腸道黏膜屏障破壞的后果

腸道黏膜屏障破壞腸道內(nèi)細(xì)菌細(xì)菌毒素通過(guò)腸道黏膜屏障腸壁組織腸系膜淋巴結(jié)門靜脈其他臟器

細(xì)菌易位19腸道黏膜屏障破壞的后果最原始的益生菌治療—健康人糞便灌腸治療重度抗生素相關(guān)性腹瀉—20最原始的益生菌治療20

糞便灌注/鼻胃管給藥方法

應(yīng)用方式

上胃腸下胃腸供體糞便收集≤6h ≤24h清腸

否

清糞便量 30-50g 10-200g混合鹽水量 50-250ml 20-500ml灌注量 25-200ml 20-500ml重復(fù)灌注

無(wú)/有

無(wú)/有

給藥途徑21糞便灌注/鼻胃管給藥方法應(yīng)用方式糞便治療效果年代指征患者數(shù)途徑有效比例有效開隨訪

始時(shí)間時(shí)間1981PMC 16直腸

14/161-12d5d-3y1989 IBS/IBD/ CDAD 55

直腸26愈，20有效 1-12月

9無(wú)效

1994 慢性CDAD

7灌腸

7/7 2y2003復(fù)發(fā)性CDAD18鼻胃管

15/18 3月2003 UC 6灌腸6/6 1-6W 1-13y2010復(fù)發(fā)性CDAD19結(jié)腸

19/19

6月-5y2010難治性、

復(fù)發(fā)性CDAD12結(jié)腸 19/19

3周-8y2010復(fù)發(fā)性CDAD40十二指腸/結(jié)腸33/40 24h

22糞便治療效果年代指征患者數(shù)途徑

腸易激綜合征(IBS)的益生菌治療

23腸易激綜合征(IBS)23IBS與菌群失調(diào)張琳比較了腸易激綜合癥（IBS）患者和正常人群發(fā)生菌群失調(diào)的情況，發(fā)現(xiàn):IBS患者有明顯菌群失調(diào)現(xiàn)象，其中Ⅰ度菌群失

調(diào)占50%，Ⅱ度15%，Ⅲ度2.5%正常人群分別為20%，0%和0%IBS組腸道菌群失調(diào)率為67.5%，對(duì)照組腸道

菌群失調(diào)率為20%（P<0.05）24IBS與菌群失調(diào)張琳比較了腸易激綜合癥（IBS）患者和正常人便秘型IBS腸道功能性菌群紊亂

14例C-IBS;12例同性別對(duì)照留取糞便25便秘型IBS腸道功能性菌群紊亂

14例C-IBS;12例同性便秘型IBS和健康對(duì)照者菌群比較對(duì)照IBS總菌群乳酸菌雙歧桿菌AlimentPharmacolTher2012;35:828-3826便秘型IBS和健康對(duì)照者菌群比較對(duì)照IBS總菌群乳酸菌雙歧幾項(xiàng)IBS菌群研究結(jié)果（國(guó)外）Balsari觀察２０例IBS和２０例健康人，前者雙岐桿菌、乳桿菌和腸桿菌數(shù)量明顯低于后者

Microbiologica1982;5:185－94.Madden

發(fā)現(xiàn)健康人糞便中厭氧菌明顯高于IBS患者，雖然IBS患者盲腸組織和腸腔內(nèi)有乳酸桿菌，但糞便中沒(méi)有

Gut2001;48(Suppl1):A58.Bazzocchi給４２例D-IBS患者VSL#3（containsfour

strainsoflactobacilli,threestrainsofbifidobacteria

andStreptococcussalivariussubsp.Thermophilus）２０天，81%的患者所有癥狀消失。排便次數(shù)從7.2次減少到2.1次，３２例患者完全恢復(fù)

DigLiverDis2002;34(Suppl2):S4853PhilippeDucrotté給予214例IBS患者Lactobacillusplantarum299v或安慰劑，４周后治療組的腹痛、腹脹明顯好于安慰劑組AtDigestiveDiseaseWeek(DDW)byProfessor

PhilippeDucrotté,fromRouenUniversityHospital,inFrance.27幾項(xiàng)IBS菌群研究結(jié)果（國(guó)外）Balsari觀察２０例IB

益生菌對(duì)IBS的治療作用（國(guó)內(nèi)）作者觀察藥物例數(shù)結(jié)果出處方式

腹痛腹瀉白曉茹非對(duì)照三聯(lián)益生菌289

92.8%90%中國(guó)微生態(tài)鄒開芳

開放對(duì)照匹維溴銨/

84

81.2%69.6%同濟(jì)學(xué)報(bào)酪酸菌+匹維溴銨95.9%93.3%徐萍開放對(duì)照硝苯吡啶／6051%50.3%中國(guó)微生態(tài)雙歧桿菌52.3%61.9%

胡品津多中心隨機(jī)谷維素／120治療組總療效胃腸病學(xué)雙盲模擬雙歧桿菌明顯優(yōu)于對(duì)照組P<0.01

28益生菌對(duì)IBS的治療作用（國(guó)內(nèi)）作者觀察美常安

治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS）的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究組長(zhǎng)單位：北京協(xié)和醫(yī)院參加單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院 上海瑞金醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)單位：中國(guó)國(guó)家人口計(jì)生委科研所29美常安治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS）組長(zhǎng)單位：北京協(xié)和醫(yī)研究目的美常安2周對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床療效及安全性30研究目的美常安2周對(duì)腹瀉型腸易激綜合征30研究用藥---研究藥品試驗(yàn)組：枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)照組：雙歧三聯(lián)活菌膠囊用法：每次口服2粒，每日3次。31研究用藥---研究藥品試驗(yàn)組：枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠*******大便性狀評(píng)分(平均值±SE)

大便性狀—起效早于對(duì)照組--*

P<0.05治療第1天32*******大便性狀評(píng)分(平)大便性狀*P<0.05治

美常安可有效改善大便次數(shù)****大便次數(shù)評(píng)分*P<0.0533美常安可有效改善大便次數(shù)****大便次數(shù)評(píng)分*P<0美常安有效改變大便急迫程度***大便急迫程度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.0534美常安有效改變大便急迫程度***大便急迫程度評(píng)分治療時(shí)間

試驗(yàn)組

對(duì)照組治療第1周14.29%13.25%治療第2周30.95%20.48%美常安對(duì)腹痛程度顯效率優(yōu)于對(duì)照組P<0.0535試驗(yàn)組對(duì)照組治療第1周14.29%13.25%治療美常安有效改善腹脹頻度****腹脹頻度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.0536美常安有效改善腹脹頻度****腹脹頻度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.美常安有效改善腹脹程度*腹脹程度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.0537美常安有效改善腹脹程度*腹脹程度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.053美常安治療IBS總有效率高大便性狀腹痛程度大便次數(shù)腹痛頻度大便急迫程度腹脹程度腹脹頻度n＝7938美常安治療IBS總有效率高大便性狀腹痛程度大便次數(shù)腹痛頻度大美常安患者療效自我評(píng)價(jià)有效率n＝7939美常安患者療效自我評(píng)價(jià)有效率n＝7939不良事件列表

組別事件名稱

程度結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間消失時(shí)間

腰背脹痛輕消失第11天1天后頭痛輕消失第1天8天后頭痛頭暈輕消失第2天5天后頭痛輕消失第5天1天后

對(duì)照組

腹瀉中好轉(zhuǎn)第1天1天后惡心輕消失第1天2天后惡心輕好轉(zhuǎn)第2天1天后治療組40不良事件列表

組別事件名稱程度結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間消失時(shí)間兩種微生態(tài)制劑對(duì)腹瀉型IBS治療均有效在大便性狀的改善起效時(shí)間、腹痛癥狀的顯 效率及生活質(zhì)量評(píng)分美常安均優(yōu)于對(duì)照組結(jié)論研究結(jié)論41兩種微生態(tài)制劑對(duì)腹瀉型IBS治療均有效結(jié)論研究結(jié)細(xì)菌在IBS癥狀發(fā)生上的作用腸道細(xì)菌通過(guò)內(nèi)源性適應(yīng)機(jī)制影響粘膜免疫系統(tǒng)腸道菌叢變化可以改變腸屏障功能腸道菌叢可影響神經(jīng)免疫和疼痛調(diào)節(jié)通路改變菌叢可增加食物發(fā)酵，產(chǎn)氣進(jìn)入小腸的細(xì)菌可影響膽酸吸收不良上述改變可能與IBS的發(fā)生有關(guān)42細(xì)菌在IBS癥狀發(fā)生上的作用42總結(jié)IBS患者腸道菌群明顯與健康人不同－益生菌減少腸道菌群的變化可能是IBS的發(fā)病機(jī)制之一糾正腸道菌群紊亂對(duì)改善IBS癥狀有明顯效果益生菌雖可改善IBS癥狀，但不能改變其自然病程43總結(jié)IBS患者腸道菌群明顯與健康人不同－益生菌減少43

炎癥性腸?。↖BD)的益生菌治療

44炎癥性腸?。↖BD)44枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪顯著提高UC治療效果一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為美常安聯(lián)合美沙拉嗪組和美沙拉嗪組結(jié)果：美常安聯(lián)合美沙拉嗪顯著改善UC的緩解率、提高維持緩解時(shí)間、降低復(fù)發(fā)率劉紅,等.世界華人消化雜志2012;20(19):1796-179945枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪顯著提高UC治療效果一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合SASP治療UC，

顯著改善癥狀，提高治療總有效率p<0.01張群超.淮海醫(yī)藥.2013,31(1):40-1.46枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合SASP治療UC，

顯著改善癥狀，提高治腸道菌群與慢性炎癥腸病相關(guān)Crohn病患者糞便樣本中厚壁菌門細(xì)菌的多樣性降低是CD的一個(gè)特征（ReduceddiversityoffaecalmicrobiotainCrohn‘sdiseaserevealedbyametagenomicapproach.Gut,2006,55(2):205-211.）高飽和脂肪膳食導(dǎo)致菌群失調(diào)及結(jié)腸炎機(jī)制（Dietary-fat-inducedtaurocholicacidpromotespathobiontexpansionandcolitisinIl10-/-mice.Nature.

2012;487(7405):104-8.）腸道菌群失衡可致全身免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍（TheInhibitoryReceptorPD-1RegulatesIgASelectionandBacterialCompositionintheGut.Science，2012；336：485）47腸道菌群與慢性炎癥腸病相關(guān)Crohn病患者糞便樣本中厚壁菌門IBD發(fā)病與機(jī)體對(duì)腸道菌群的免疫耐受能力缺失有關(guān)遺傳易感性腸道菌群紊亂宿主黏膜免疫應(yīng)答異常腸道慢性炎癥目前發(fā)病研究熱點(diǎn)：易感基因、腸道菌群、黏膜免疫三者間的關(guān)系腸道菌群與炎癥性腸病48IBD發(fā)病與機(jī)體對(duì)腸道菌群的免疫耐受能力缺失有關(guān)遺傳現(xiàn)代生活方式生命早期微生物暴露減少(衛(wèi)生學(xué)說(shuō))

腸道菌群紊亂免疫應(yīng)答改變過(guò)敏、自身免疫病增加Sterile

processedfoodDecreasein

naturallyfermentedfoodsIncreasedhygiene

measuresUrbanlifeCesareansectionsAntibioticsLowermicrobialexposureInadequateimmuneresponseAlteredIntestinalmicrobiotaRautavaS.,etal.JPGN2004;38:378-388.RookGA.ImmunolToday1998;19:113-116.49現(xiàn)代生活方式生命早期微生物暴露減少(衛(wèi)生學(xué)說(shuō))炎癥性腸病的免疫學(xué)變化TrTrTr50炎癥性腸病的免疫學(xué)變化TrTrTr50

作為臨床治療藥物微生態(tài)制劑值得注意的幾個(gè)問(wèn)題51 作為臨床治療藥物51微生態(tài)制劑在臨床治療中的作用預(yù)防和治療各類急性腹瀉 (主要是病毒性腹瀉)各種原因引起的菌群失調(diào)癥IBS中的應(yīng)用IBD中的應(yīng)用壞死性小腸結(jié)腸炎慢性肝病的輔助治療可作為便秘的輔助治療某些菌株可用于泌尿、生殖道感染的預(yù)防某些菌株在預(yù)防腸道腫瘤上有一定作用某些菌株可作為抗HP的輔助治療影響能量代謝、胃腸激素和腦腸肽軸的生理作用52微生態(tài)制劑在臨床治療中的作用預(yù)防和治療各類急性腹瀉某些菌株可微生態(tài)制劑益生菌益生元+=合生原微生態(tài)制劑的分類世界胃腸組織臨床指南益生菌和益生元

2008年5月杜穎譯叢衍群戴寧審校一種活的微生物，在給予足夠劑量時(shí)，對(duì)宿主的健康有益（如美常安，雙歧桿菌等）一種不被消化的物質(zhì)，可以通過(guò)選擇性刺激腸內(nèi)有限數(shù)量的有益菌生長(zhǎng)或活性對(duì)宿主產(chǎn)生有益的生理作用(如乳果糖)53微生態(tài)益生菌+=微生態(tài)制劑的分類世界胃腸組織臨床指南益生菌益生菌probiotics屬種（舉例）株（舉例）乳酸菌：可發(fā)酵利用碳水化合物而產(chǎn)生大量乳酸的細(xì)菌乳桿菌瑞士乳桿菌Lactobacillus

helveticusRosell－52鼠李糖乳桿菌LactobacillusrhamnosusRosell-11明串珠菌乳酸乳球菌LactococcuslactisRosell-1059腸球菌屎腸球菌EnterococcusfaeciumRosell-026雙歧桿菌兩歧雙歧桿菌B.bifidumRosell－71嬰兒雙歧桿菌B.infantisRosell－33長(zhǎng)雙歧桿菌B.longumRosell－17554益生菌probiotics屬種（舉例）株（舉例）乳酸菌：可發(fā)益生菌probiotics屬種（舉例）株（舉例）共生菌芽孢桿菌Vacillus枯草芽孢桿菌BacillussubtilisRosell-179地衣芽孢桿菌BacilluslicheniformisL3酪酸梭狀芽孢桿菌Clostridiumbutyricum

CGMCC0313.1埃希菌Escherichia大腸桿菌Escherichiacoli

Nissle1917真菌酵母菌Saccharomyces布拉氏酵母菌Saccharomycesboulardii啤酒酵母菌Saccharomycescerevisiae55益生菌probiotics屬種（舉例）株（舉例）共生菌芽孢桿益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn)

(1)菌株特異性(2)劑量依賴性

因此在選擇和評(píng)價(jià)益生菌藥物時(shí),應(yīng)該注意藥物所含的菌株、劑量以及上市后的臨床效果評(píng)價(jià)

56益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn)56益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

益生菌為活的微生物，具有自我繁殖的能力，因此要考慮以下特點(diǎn)：(1)給藥途徑(2)吸收和移位(3)清除和排泄

胃腸道使用，體內(nèi)過(guò)程比較簡(jiǎn)單57益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)57益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)—安全性所使用的菌株能否引起潛在的感染？是否能攜帶和傳遞耐藥性？能否產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物？至今國(guó)內(nèi)未見到使用益生菌藥物引起感染和傳播耐藥的報(bào)道。益生菌菌株是否能產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物目前也未見研究。實(shí)際上國(guó)外許多益生菌藥物在新生兒，特別是早產(chǎn)兒或出生低體重兒的應(yīng)用并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其毒副作用。58益生菌藥物作用機(jī)制特點(diǎn)—安全性所使用的菌株能否引起潛在的感染枯草桿菌二聯(lián)活菌的安全性評(píng)價(jià)枯草桿菌二聯(lián)活菌：枯草桿菌R0179株和屎腸球菌R0026株致病性：

分子生物學(xué)、免疫學(xué)和生物學(xué)檢測(cè)，枯草桿菌R0179株無(wú)毒力因子，安全的分子生物學(xué)檢測(cè)，屎腸球菌R0026株沒(méi)有攜帶毒力因子抗生素耐受性：

枯草桿菌R0179株和屎腸球菌R0026株對(duì)17種抗生素的MIC值明顯低于微生物折點(diǎn)---沒(méi)有攜帶耐藥基因28天高劑量口服毒性

小鼠試驗(yàn)，高劑量連續(xù)口服28天，沒(méi)有觀察到能引起任何提示毒性或不耐受的變化CanJMicrobiol，2008；54:391