藥物性肝損害

齊魯醫(yī)院肝病科1藥物性肝損害齊魯醫(yī)院肝病科1定義：藥物性肝病損害（druginucedliverinjury,DILI），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

目前引起肝損害的藥物千余種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。2定義：2一、藥物性肝損害的流行病學(xué)3一、藥物性肝損害的流行病學(xué)3

據(jù)報(bào)道900多種藥物和化學(xué)毒素以及越來越多的中草藥可引起藥物性肝病

藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占10～20%

全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病的總發(fā)生率達(dá)到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.藥物性肝病的發(fā)生率4據(jù)報(bào)道900多種藥物和化學(xué)毒素以及越來越LewisJH藥源性肝損

國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱5藥源性肝損國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物其它肝炎90％其它肝炎60％

一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害

老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害6其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎為藥物性50%死亡藥物性25％

美國(guó)15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50％750%死亡藥物性25％美國(guó)15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭藥物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20038藥物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell藥物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20039藥物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)10二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)10肝臟通過兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”11肝臟通過兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”11I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化12I相反應(yīng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化12

CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)

參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A

對(duì)P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等

P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)13CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“

CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)

CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物

影響P450活性的因素：

食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌肝病，其他疾病遺傳因素

CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)14CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可

2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)

參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等

2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程

2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)

化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶152相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶15三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制16三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制16

不再使用了的“毒藥”，如：銻劑

還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物

被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥直接毒性作用17不再使用了的“毒藥”，如：銻劑直接毒性作用17膜破壞溶酶體酶釋放自由基、氧基

膜脂質(zhì)過氧化

釋放酶類

藥物親電子基

共價(jià)結(jié)合

肝細(xì)胞受損或膜泵受損等

P450酶

細(xì)胞死亡18膜破壞溶酶體酶釋放自由基、氧基膜脂質(zhì)過氧化釋放酶類藥物

可預(yù)測(cè)性

劑量依賴性

首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的

暴露人群中肝損傷發(fā)病率高

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制

代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點(diǎn)19可預(yù)測(cè)性直接毒性作用特點(diǎn)19

藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?/p>

具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏

1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,

或者相反

2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積“間接”毒性作用20藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾印伴g接”毒性作用2“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱21“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)22“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）特點(diǎn)：

1.不可預(yù)測(cè)性；

2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；

3.與用藥劑量和療程無關(guān)；

4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；

5.具有免疫異常的指征；

6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。免疫“毒性”作用（1）23特點(diǎn)：免疫“毒性”作用（1）23依據(jù)：

1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；

2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；

3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成等。免疫“毒性”作用（2）24依據(jù)：免疫“毒性”作用（2）24四、藥物性肝損害的診斷25四、藥物性肝損害的診斷25

急性肝細(xì)胞損傷

膽汁淤積型

慢性肝炎

肝血管病變

脂肪肝

肝磷脂病

肉芽腫性肝炎

肝臟腫瘤

特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型26急性肝細(xì)胞損傷藥物性肝損傷的臨床類型26病史：

用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月

過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）27病史：27臨床表現(xiàn)：

肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等

可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹

重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)28臨床表現(xiàn)：28輔助檢查：肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、

GGT、ALP，其他

外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高

血清中非特異性抗體陽性

肝活組織檢查：

肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有

大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn)

29輔助檢查：29基本條件

有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上

排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常

一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于

2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善30基本條件30參考條件“肝外系統(tǒng)”表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷

血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)

免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性

藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等

偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)31參考條件31引起肝損傷的化學(xué)藥物32引起肝損傷的化學(xué)藥物32雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國(guó)藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）33雷公藤苦楝子小柴胡湯2000年版中國(guó)藥典常見損害肝臟的中

診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。34診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物預(yù)防策略：

1.仔細(xì)詢問藥物過敏史；

2.選擇性用藥；

3.藥物配伍藝術(shù)；

4.減少同時(shí)使用的藥物的種類。五、藥物性肝損害的預(yù)防35預(yù)防策略：五、藥物性肝損害的預(yù)防35藥物性肝病關(guān)鍵在預(yù)防，在用藥過程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①每個(gè)病人在藥物治療期間，特別是用新藥時(shí)，要注意監(jiān)視各種毒副反應(yīng)，定期測(cè)定血象、尿液、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶;②對(duì)以往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別注意;③對(duì)肝、腎病患者，老年、新生兒和營(yíng)養(yǎng)不良者，藥物的使用和劑量應(yīng)慎重考慮;④一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疽，立即中止藥物治療。⑤對(duì)有藥物性肝損害病史的患者，避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物。⑥利用或避開藥物代謝的相互作用來防止不良反應(yīng)，如:可用皮質(zhì)激素防止或減輕大多數(shù)藥物性肝損害;36藥物性肝病關(guān)鍵在預(yù)防，在用藥過程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn):36

藥物大多數(shù)是在肝臟代謝

藥物間的相互作用的不可預(yù)測(cè)

藥物的直接損害作用

藥品制劑的純度不容忽略的幾個(gè)問題37藥物大多數(shù)是在肝臟代謝不容忽略的幾個(gè)問題37預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長(zhǎng)期使用降糖藥；5.長(zhǎng)期使用治療甲亢的藥物。

38預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：38六、藥物性肝損害的處理39六、藥物性肝損害的處理39處理原則：

1.確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；

2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物；

3.合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥；

4.重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；

5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。40處理原則：40治療措施：

1.立即停用有關(guān)或可疑的藥物。

2.按照其他原因所致的急、慢性肝病的治療原則進(jìn)行治療。如臥床休息，給予高蛋白、高維生素飲食，補(bǔ)充維生素C和B族。

維生素E具有較強(qiáng)的還原性，能清除自由基，防止肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，維持膜的完整性，如與維生素C合用有協(xié)同作用。有出.血傾向時(shí)可加用維生素K1。必要時(shí)輸新鮮血或血漿、血漿蛋白等，注意維持水電解質(zhì)平衡及加速藥物排泄。41治療措施：413.根據(jù)導(dǎo)致肝損害的藥物選用特殊解毒藥:

如異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B6靜脈點(diǎn)滴。由撲熱息痛所致的肝損害，可用谷胱甘肽前體N一乙酰半胱氨酸解毒。。

4.有過敏、黃疽較深、病情較重者，