原料藥〔API〕生產(chǎn)的起始

物料及有機溶劑的選擇

編輯ppt原料藥指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物別離獲得，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反響及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API〔activepharmaceuticalingredient〕。是用來促進藥理學(xué)活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。編輯ppt研究的一般過程確定目標(biāo)化合物設(shè)計合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)編輯ppt起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機層去回收塔有機層去回收塔化學(xué)原料藥的典型工藝流程編輯ppt基礎(chǔ)化學(xué)藥品123456x-1x這兩個生產(chǎn)步驟可能外包:由專業(yè)的精細(xì)化工廠合成另外的

外包這些都應(yīng)該在內(nèi)部工廠完成制造

!API編輯ppt原料藥的起始物料的選擇編輯ppt原料藥的起始物料原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。編輯ppt起始物料的關(guān)鍵特點化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格編輯ppt如何定義原料藥的起始物料：結(jié)合ICHQ7指南，在注冊資料申報前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可的起始物料。因此在注冊和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個有用的思路。當(dāng)被定義的起始物料非?？拷纤幈旧頃r，監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。

編輯ppt同樣，在供給原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照ICHQ7定義的GMP要求進行生產(chǎn)時，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來評估物料的供給商，原料藥起始物料的供給商應(yīng)具備適宜的資質(zhì)。編輯ppt原料藥是否經(jīng)過化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控的足夠論據(jù)（參照ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對最終中間體前一步中間體問與上述同樣問題針對再往前一步中間問上述同樣問題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出的詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進原料藥的組份作為起始物料原料藥是否是經(jīng)天然源（動、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包括風(fēng)險評估）確定原料藥起始物料的過程是否否否是是是否否否是是是原料藥是否經(jīng)過化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控的足夠論據(jù)（參照ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對最終中間體前一步中間體問與上述同樣問題針對再往前一步中間問上述同樣問題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出的詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進原料藥的組份作為起始物料原料藥是否是經(jīng)天然源（動、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包括風(fēng)險評估）確定原料藥起始物料的過程是否否否是是是否否否是是是編輯pptICH為了嚴(yán)格管理藥品,對藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進口等進行審批，形成藥品的注冊制度。美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議。(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse〕編輯pptICH是由指導(dǎo)委員會、專家工作組和秘書處組成。秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。

ICH文件分為質(zhì)量、平安性、有效性和綜合學(xué)科4類。編輯ppt質(zhì)量〔Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜質(zhì)、規(guī)格等〕，以“Q〞表示，現(xiàn)已制定12個文件；我們在醫(yī)藥行業(yè)常提到的Q7就是其中一項。平安性〔safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗〕，以“S〞表示，現(xiàn)已制定11個文件。編輯ppt有效性〔Efficacy，包括臨床試驗中的設(shè)計、研究報告、GCP等〕，以“E〞表示，現(xiàn)已制定10個文件。綜合學(xué)科〔Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等〕，以“M〞表示，現(xiàn)已制定8個文件。編輯ppt起始原料的選擇依據(jù)1.具有“巨大非藥用市場〞的起始原料指在一個化合物的全部市場中，用于原料藥制備的市場份額僅占很小的局部，即該化合物在“藥用起始原料〞之外的市場中已被廣泛接受。如果該化合物作為“非藥用起始原料〞具備的質(zhì)量缺乏于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。編輯ppt2、不具有“巨大非藥用市場〞的起始原料(1)該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；(2)為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自〔或委托另一家公司〕合成該起始原料；(3)現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實驗對原料藥的需求；(4)該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進行生產(chǎn)。編輯ppt不具有“巨大非藥用市場〞起始原料的

選擇原那么I工藝長度FDA并未明確到底保存幾步反響是可以接受的，而是強調(diào)----工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的平安范圍越寬；并可以大大降低起始原料對原料藥質(zhì)量控制和平安性可能帶來的風(fēng)險。編輯pptII別離和純化作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過別離純化的物質(zhì)。與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過別離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。

編輯pptIII雜質(zhì)的引入作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。判定標(biāo)準(zhǔn)為----

起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%編輯pptIV結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物〔如含有多個手性中心的化合物〕一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險?；谝陨显颍鳛閿M定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團不宜過多！編輯ppt原料藥生產(chǎn)有機試劑的選擇編輯ppt有機溶劑分類第一類溶劑第二類溶劑第三類溶劑編輯ppt第一類溶劑

是指可以致癌并被強烈疑心對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)防止使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價值較大的藥品時不可防止地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。如：苯〔2ppm〕、四氯化碳〔4ppm〕、1，2－二氯乙烷〔5ppm〕、1，1－二氯乙烷〔8ppm〕、1，1，1－三氯乙烷〔1500ppm〕。

編輯ppt第二類溶劑

是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計算的每日允許接觸量如下表。編輯ppt溶劑名稱濃度（ppm）2－甲氧基乙醇50氯仿601，1，2－三氯乙烯801，2－二甲氧基乙烷1001，2，3，4－四氫化萘1002－乙氧基乙醇160環(huán)丁砜160嘧啶200甲酰胺220正己烷290編輯ppt氯苯360二氧雜環(huán)己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N－二甲基甲酰胺880甲苯890N，N－二甲基乙酰胺1090甲基環(huán)己烷11801，2－二氯乙烯1870甲醇3000二甲苯2170環(huán)己烷3880N－甲基吡咯烷酮4840編輯ppt第三類溶劑

是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值那么須證明其合理性。編輯ppt

這類溶劑包括：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯