1第五章氯霉素生產(chǎn)工藝

5.1概述

5.2合成路線及選擇

5.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程

5.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程

5.5氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程1第五章氯霉素生產(chǎn)工藝5.1概述25.1概述D-蘇型-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺D-蘇型(1R,2R)1321225.1概述D-蘇型-N-[α-(羥基甲D-蘇型(1R,35.1概述35.1概述45.1概述第一個人工合成的廣譜抗生素，用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染，對多種厭氧菌感染有效，亦可用于立克次體感染。長期使用可損害造血功能，引起再生障礙性貧血。臨床應用受到一定的限制。目前仍是治療傷寒等疾病的首選藥物。45.1概述第一個人工合成的廣譜抗生素，用于傷寒桿菌、痢55.1概述作用于細菌核糖體50S亞基，能特異性地阻止mRNA與核糖體結(jié)合，阻止細菌蛋白質(zhì)的合成。還可抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止肽鏈增長，與大環(huán)內(nèi)酯抗生素相似。作用機制55.1概述作用于細菌核糖體50S亞基，能特異性地阻止m65.2合成路線及其選擇基本骨架：苯基丙烷1321-OH:羰基還原；或雙鍵加成，同時于C2位加入鹵原子，便于在C2位引入氨基。2-二氯乙酰氨基：氨基的二氯乙酰化；氨基：鹵原子胺化。65.2合成路線及其選擇基本骨架：1321-OH:羰基還75.2合成路線及其選擇1323-OH：酯基還原；C-2上具有活潑氫的化合物與甲醛加成。Ph-NO2:混酸硝化。75.2合成路線及其選擇1323-OH：酯基還原；Ph-N85.2合成路線及其選擇基本骨架的構(gòu)成：苯甲基結(jié)構(gòu)：苯甲醛，對硝基苯甲醛苯乙基結(jié)構(gòu)：苯乙酮，對硝基苯乙酮、苯乙烯、對硝基苯乙烯立體構(gòu)型85.2合成路線及其選擇基本骨架的構(gòu)成：苯甲基結(jié)構(gòu)：苯甲醛9立體構(gòu)型的問題1）采用剛性結(jié)構(gòu)的原料或中間體；2）利用空間位阻效應；3）使用具有立體選擇性的試劑。反式-溴代苯乙烯；反式-肉桂醇甘氨酸與一分子的對硝基苯甲醛反應生成Schiff堿異丙醇鋁還原羰基，蘇型異構(gòu)體占優(yōu)勢；硼氫化鈉還原，無立體選擇性。9立體構(gòu)型的問題1）采用剛性結(jié)構(gòu)的原料或中間體；2）利用空間105.2合成路線及其選擇（A）以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料的合成路線（B）以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料的合成路線105.2合成路線及其選擇（A）以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物11A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線A2-以對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的

路線A3-以苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)肉桂醇的合成路線以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料11A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線A2-以對硝12A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料12A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線以具有苯甲基13A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料第一步兩個分子的對硝基苯甲醛與甘氨酸縮合，同時引入了C1的羥基與C2的氨基，得到蘇型結(jié)構(gòu)。合成步驟少，所需物料品種與設備少。但消耗過量的對硝基苯甲醛，若用量減少出現(xiàn)大量赤型對映體。還原劑Ca(BH4)2的來源問題。13A1-以對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線以具有苯甲基14A2-以對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的路線以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料羥醛縮和加成還原環(huán)氧化拆分二氯乙?；?4A2-以對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的路線以具有15以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料使用符合立體構(gòu)型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體，經(jīng)溴水加成同時引入羥基和溴原子。由于加成反應的機理所決定，得到的最終產(chǎn)物為符合要求的蘇型。合成步驟不多，各步收率不低，有發(fā)展前途，但工業(yè)化較難。A2-以對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的路線15以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料使用符合立體構(gòu)型要求的16A3-以苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)肉桂醇的合成路線以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料16A3-以苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)肉桂醇的合成路線以具有苯甲基結(jié)17以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料最后引入硝基，由于縮酮化物分子中酮基空間掩蔽效應的影響，使硝基利于進入對位，硝化反應產(chǎn)物中對位體的收率高達88%。但硝化反應需低溫(-20℃)進行，因此需制冷設備。A3-以苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)肉桂醇的合成路線17以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料最后引入硝基，由于縮酮18以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線B3-以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基對硝基苯乙胺的路線B2-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線B4-以苯乙烯為原料制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反

應的路線18以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對19以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線19以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對20以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線原料廉價易得，各步收率較高。技術條件要求不高，在化學合成上巧妙地利用了前手性元素和還原劑的特點，進行手性合成。步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體和副產(chǎn)物，有“三廢”治理的問題。20以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B1-以乙苯為原料經(jīng)對21以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B2-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線21以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B2-以乙苯為原料經(jīng)對22以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料對硝基乙苯經(jīng)硝化生成對硝基苯乙酮肟，然后經(jīng)Neber轉(zhuǎn)位，得對硝基-α-氨基苯乙酮，代替了之前路線中的氧化、溴化、Delépine(德爾賓)三步反應。優(yōu)點是硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體沉淀析出。缺點是工藝過程復雜，原料品種種類較多。B2-以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線22以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料對硝基乙苯經(jīng)硝化生成對23以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B3-以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基對硝基苯乙胺的合成路線23以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B3-以苯乙烯為原料經(jīng)24以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料原料價廉易得，合成路線較簡單，各步收率較高。胺化一步收率不理想。B3-以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基對硝基苯乙胺的合成路線24以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料原料價廉易得，合成路線25以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B4-以苯乙烯為原料制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應的路線Prins反應25以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料B4-以苯乙烯為原料制26以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料合成步驟短，共八步反應，前四步中間體均為液體，實現(xiàn)連續(xù)自動化操作。但需用高壓反應設備及高真空蒸餾設備。B4-以苯乙烯為原料制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應的路線26以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為起始原料合成步驟短，共八步反應275.2合成路線及其選擇(1)對硝基乙苯的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素HNO3H2SO4硝化275.2合成路線及其選擇(1)對硝基乙苯的制備以乙苯為原285.2合成路線及其選擇(1)對硝基乙苯的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素HNO3H2SO4硝化285.2合成路線及其選擇(1)對硝基乙苯的制備以乙苯為原29(2)對硝基苯乙酮的制備V2O5O2以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素氧化29(2)對硝基苯乙酮的制備V2O5O2以乙苯為原料經(jīng)對硝基30(3)對硝基-α-溴代苯乙酮的制備+Br2以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素溴代30(3)對硝基-α-溴代苯乙酮的制備+Br2以乙苯為原料31(4)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素(CH2)6N4HCl成鹽、水解31(4)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備以乙苯為原料經(jīng)對32(5)對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素(CH3CO)2OCH3COONa乙?；?2(5)對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝33(6)對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基-苯丙酮的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素HCHO羥醛縮合33(6)對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基-苯丙酮的制備以乙苯34(7)DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素(CH3)2CHOH[(CH3)2CHO]3AlH+H2O羰基還原酰胺水解34(7)DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙35(8)DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素光學拆分35(8)DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙36(9)氯霉素的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素Cl2CHCO2CH3二氯乙?；?6(9)氯霉素的制備以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素375.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基乙苯的制備（二）對硝基苯乙酮的制備375.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基乙38副反應：1）酸濃度偏低且過量的水存在時，硝基化合物生成后轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯跛狨ィ鏊纸獬煞宇悺?）還生成二硝基乙苯酚，蒸餾時高溫迅速分解造成爆炸事故，應水洗去除。硝化

對硝基乙苯

工藝原理38副反應：硝化對硝基乙苯工藝原理39混酸的制備混酸罐攪拌、冷卻降溫至35℃92%以上硫酸混酸控溫不超40℃水細流加控溫40℃-45℃加96%硝酸冷卻至20℃

對硝基乙苯

工藝過程混酸配制的加料順序!硝酸含量約32%，硫酸含量約56%。39混酸的制備混酸罐攪拌、冷卻降溫至35℃92%以上硫酸混酸40硫酸的作用

對硝基乙苯

工藝過程1）使硝酸產(chǎn)生硝基正離子NO2+，后者與乙苯發(fā)生親電取代反應；2）使硝酸的用量減少至近于理論量；3）濃硫酸與硝酸混合后，對鐵的腐蝕性很小，故硝化反應可以在鐵制反應器中進行。40硫酸的作用對硝基乙苯工藝過程1）使硝酸產(chǎn)生硝基正離41對硝基乙苯的制備(1)硝化罐攪拌28℃滴加混酸乙苯控溫30-35℃保溫1h至反應完全

對硝基乙苯

工藝過程升溫至40-45℃靜置分層冷卻至20℃水洗去酸堿洗去酚水洗去堿送蒸餾崗位41對硝基乙苯的制備(1)硝化罐攪拌28℃滴加混酸乙苯控溫342對硝基乙苯的制備(2)

對硝基乙苯

工藝過程對硝基乙苯含部分間位體減壓蒸出未反應的乙苯及水減壓分餾塔頂餾出鄰硝基乙苯塔底餾出高沸物粗對硝基乙苯減壓蒸餾精制對硝基乙苯余下部分送往高效分餾塔42對硝基乙苯的制備(2)對硝基乙苯工藝過程對硝基乙苯431）防爆——濃硝酸是強氧化劑，遇纖維等發(fā)生氧化，放出大量熱，易引起爆炸；2）防腐——濃硫酸、濃硝酸均有強腐蝕性，應注意防護；3）禁高溫解除真空——精餾完畢，不得在高溫下解除真空放入空氣，以免熱的殘渣(含多硝基化合物)氧化爆炸；注意事項

對硝基乙苯

工藝過程431）防爆——濃硝酸是強氧化劑，遇纖維等發(fā)生氧化，放出大量444）禁停攪拌及冷卻——在配制混酸以及進行硝化反應時，因有大量稀釋熱或反應熱放出，故中途不得停止攪拌及冷卻。如發(fā)生停電事故，應立即停止加酸。注意事項

對硝基乙苯

工藝過程444）禁停攪拌及冷卻——在配制混酸以及進行硝化反應時，因有45(1)溫度：(2)配料比：(3)乙苯質(zhì)量：硝化反應劇烈放熱，溫度控制不當，會產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。措施：良好的攪拌和有效的冷卻。為避免產(chǎn)生二硝基乙苯，乙苯與硝酸的摩爾比為1:1.05。乙苯含量應高于95%，否則影響反應速率和收率。

對硝基乙苯

影響因素45(1)溫度：(2)配料比：(3)乙苯質(zhì)量：硝化反應劇烈放465.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基乙苯的制備（二）對硝基苯乙酮的制備465.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基乙47游離基反應空氣氧化法

對硝基苯乙酮

工藝原理緩和條件激烈條件47游離基反應空氣氧化法對硝基苯乙酮工藝原理緩和條件激48

對硝基苯乙酮

工藝過程氧化塔逐漸升溫至150℃以激發(fā)反應對硝基乙苯對硝基苯乙酮稍冷，放料硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑維持溫度135℃進行反應冷卻過濾干燥通壓縮空氣使塔壓為0.49MPa洗去對硝基苯甲酸鈉鹽對硝基苯乙酮析出加入Na2CO3除對硝基苯甲酸48對硝基苯乙酮工藝過程氧化塔逐漸升溫至150℃以激發(fā)49(1)催化劑：乙酸錳：收率低，反應周期長。硬脂酸鈷：反應溫度降低，反應周期縮短，催化劑的用量僅為以前的1/15。苯胺、酚類和鐵鹽等物質(zhì)對硝基乙苯的催化氧化反應有強烈的抑制作用，故應防止這類物質(zhì)的混入。

對硝基苯乙酮

影響因素49(1)催化劑：乙酸錳：收率低，反應周期長。對硝基苯乙酮50(2)溫度：(3)壓力：(4)對硝基乙苯的質(zhì)量開始需加熱產(chǎn)生游離基引發(fā)反應，之后激烈反應放出大量的熱量，應適當降溫。增大空氣壓力利于反應進行，可適當增大壓力，控制在0.49MPa。

對硝基苯乙酮

影響因素50(2)溫度：(3)壓力：(4)對硝基乙苯的質(zhì)量開始需加熱515.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基-α-溴代苯乙酮的制備（二）對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備（三）對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備（四）對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備515.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原52溴代對硝基-α-溴代苯乙酮工藝原理52溴代對硝基-α-溴代苯乙酮工藝原理53溴化反應的速率取決于烯醇化反應速率；HBr是烯醇化及二溴化物與對硝基苯乙酮反應的催化劑，所以反應物中應有一定濃度的HBr。溴代對硝基-α-溴代苯乙酮工藝原理53溴化反應的速率取決于烯醇化反應速率；HBr是烯醇化及二溴54對硝基-α-溴代苯乙酮工藝過程溴代罐保溫26-28℃滴加余溴對硝基苯乙酮澄清反應液反應1h氯苯升溫至35-37℃靜置0.5h直接用于下一步成鹽當有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色溴素消失時表示反應開始通壓縮空氣排走溴化氫攪拌下加少量溴真空抽出溴化氫否則影響成鹽反應控制水分54對硝基-α-溴代苯乙酮工藝過程溴代罐保溫26-28℃滴加55(1)控制水分：(2)避免與金屬接觸：(3)對硝基苯乙酮的質(zhì)量水分的存在會導致誘導期延長甚至不起反應。金屬離子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應。對硝基-α-溴代苯乙酮影響因素55(1)控制水分：(2)避免與金屬接觸：(3)對硝基苯乙酮565.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基-α-溴代苯乙酮的制備（二）對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備（三）對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備（四）對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備565.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原57對硝基α-溴代苯乙酮對硝基α-氨基苯乙酮鹽酸鹽六次甲基四胺（烏洛托品）成鹽、水解對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝原理57對硝基α-溴對硝基α-氨基六次甲基四胺成鹽、水解對硝基-58對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝過程反應罐攪拌冰鹽水冷至5-15℃母液對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽33-38℃反應1h六次甲基四胺干燥干燥成鹽保持干燥，不能有水！冷卻后可直接用于下步水解脫水氯苯抽入合格的溴化液58對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝過程反應罐攪拌冰鹽水冷至59搪玻璃罐攪拌攪拌至鹽轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀鹽酸加甲醇和乙醇水解(1)對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽32-34℃反應4h靜置分出氯苯攪拌升溫降溫對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝過程降溫至7-9℃59搪玻璃罐攪拌攪拌至鹽轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀鹽酸加甲醇和乙醇水解(60水解(2)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝過程對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽水洗去酸溫水分出二乙醇縮甲醛加水攪拌冷至-3℃離心分離分去酸水60水解(2)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽工藝過程對硝基-61(1)水和氫溴酸的影響：水和氫溴酸能使六次甲基四胺分解。對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素水還可與“成鹽物”反應，生成對硝基苯乙酮醛，并易聚合成膠狀物。61(1)水和氫溴酸的影響：水和氫溴酸能使六次甲基四胺分解。62對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素(1)水和氫溴酸的影響：62對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素(1)水和氫溴酸的影63(2)反應終點的控制：利用原料和產(chǎn)物在氯仿和氯苯中的溶解度不同。取少許反應液，過濾，往1份濾液中加入2份六次甲基四胺的氯仿溶液，加熱振搖，冷后如不混濁表示終點已到。對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素63(2)反應終點的控制：利用原料和產(chǎn)物在氯仿和氯苯中的溶解64(3)鹽酸濃度的影響：“成鹽物”轉(zhuǎn)變?yōu)椴繁仨氃趶娝嵝韵逻M行，并保證有足夠的酸。反應消耗鹽酸，隨反應的進行，酸濃度下降，反應后鹽酸濃度應保持在2%左右。如果反應在pH3.0-6.5之間進行，則伯鹵烴將發(fā)生Sommelet反應而轉(zhuǎn)變?yōu)槿ο趸?α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素64(3)鹽酸濃度的影響：“成鹽物”轉(zhuǎn)變?yōu)椴繁仨氃趶娝嵝韵?5若鹽酸濃度低于1.7%時，一部分氨基被游離出來進行雙分子縮合，再與空氣中的氧接觸，進一步氧化成紫紅色的吡嗪化合物。對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽影響因素65若鹽酸濃度低于1.7%時，一部分氨基被游離出來進行雙分子665.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基-α-溴代苯乙酮的制備（二）對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備（三）對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備（四）對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備665.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原67對硝基α-氨基苯乙酮鹽酸鹽對硝基α-乙酰氨基苯乙酮?；瘜ο趸?α-乙酰氨基苯乙酮工藝原理67對硝基α-氨基對硝基α-乙酰?；瘜ο趸?α-乙酰氨基苯68對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮工藝過程反應罐攪拌加乙酸酐水對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽控溫不超過22℃加38%-40%乙酸鈉18-20℃反應1h反應液冷至10-13℃結(jié)晶冷至0-3℃先慢后快加68對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮工藝過程反應罐攪拌加乙酸酐水對69對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮工藝過程結(jié)晶對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮常水洗結(jié)晶1%-1.5%NaHCO3洗結(jié)晶至pH7過濾先加乙酸酐，后加乙酸鈉！并且要保證反應過程中始終要有過量的乙酸酐存在。游離的對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽很容易發(fā)生分子間的脫水縮合而生成吡嗪類化合物。所以必須使其一游離出來就立刻被乙酸酐?；?。69對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮工藝過程結(jié)晶對硝基-α常水洗結(jié)70乙酸鈉的作用：對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮使對硝基-α-氨基苯乙酮從鹽酸鹽狀態(tài)下游離出來，以便與乙酸酐反應；與生成的乙酸形成緩沖溶液，使反應液的pH保持穩(wěn)定，利于反應的進行。工藝過程70乙酸鈉的作用：對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮使對硝基-α-氨71反應液pH值的控制：pH應控制在3.5～4.5之間；pH過低，反應產(chǎn)物會環(huán)合為噁唑類化合物。對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮影響因素71反應液pH值的控制：pH應控制在3.5～4.5之間；對硝72反應液pH值的控制：pH過高，游離的氨基酮轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎侯惢衔?，乙?；锇l(fā)生雙分子縮合生成吡咯類化合物。對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮影響因素CC72反應液pH值的控制：pH過高，游離的氨基酮轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎侯惢?35.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）對硝基-α-溴代苯乙酮的制備（二）對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備（三）對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備（四）對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的制備735.4對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原74對硝基α-乙酰氨基苯乙酮對硝基α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮羥醛縮合*對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮工藝原理74對硝基α-乙酰對硝基α-乙酰氨基羥醛縮合*對硝基-α-乙75對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮工藝過程反應罐甲醇對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮溫度上升反應放熱測pH應為7.5針狀結(jié)晶不斷減少長方柱狀結(jié)晶升溫28-33℃甲醛碳酸氫鈉(1)75對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮工藝過程反應罐甲醇對76對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮工藝過程對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮洗滌干燥離心過濾降溫至0-5℃長方柱狀結(jié)晶(2)76對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮工藝過程對硝基-α-77(1)酸堿度的影響：反應保持在弱堿條件下進行，pH7.5～8.0之間；pH過低不反應，pH過高發(fā)生雙縮合的副反應。(2)溫度的影響：過高甲醛揮發(fā)，過低甲醛聚合。對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮影響因素77(1)酸堿度的影響：反應保持在弱堿條件下進行，pH7.5785.5氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備（二）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分（三）氯霉素的制備785.5氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）DL-蘇型-179DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝原理還原水解縮合氨基游離79DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝原理還原水解縮合氨基游離80DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝原理D-蘇型L-蘇型(1S,2S)80DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝原理D-蘇型L-蘇型(1S81DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝原理異丙醇鋁-異丙醇還原法有較高的立體選擇性，其反應產(chǎn)物是占優(yōu)勢的一對蘇型立體異構(gòu)體，而且，分子中的硝基不受影響。副產(chǎn)物---“紅油”，噁唑環(huán)的化合物。

81DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝原理異丙醇鋁-異丙醇還原法82DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝原理82DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝原理83DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程異丙醇鋁的制備(1)反應罐潔凈干燥的鋁片少許HgCl2或無水AlCl3保持不斷回流升溫使反應液回流無水異丙醇放出大量熱和氫氣83DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程異丙醇鋁的制備(1)反84DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程異丙醇鋁的制備(2)鋁片全溶不再放氫異丙醇鋁-異丙醇溶液鋁片和反應罐都要干燥注意事項緩加其余異丙醇84DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程異丙醇鋁的制備(2)鋁85還原反應無水AlCl3加對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮升溫至45℃反應0.5h異丙醇鋁-異丙醇溶液冷至35-37℃部分異丙醇鋁轉(zhuǎn)為氯代異丙醇鋁60-62℃反應4h還原罐D(zhuǎn)L-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程85還原反應無水AlCl3加對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯86還原反應DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程氯代異丙醇鋁的作用：氯的吸電子作用使鋁原子的電正性增強，使還原反應能更有效地進行。含微量雜質(zhì)的異丙醇鋁-異丙醇溶液的還原效果反而比純品為佳，故生產(chǎn)上使用新鮮制備的異丙醇鋁-異丙醇溶液，省去了精制的步驟。

86還原反應DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程氯代異丙醇鋁的87水解反應水解罐反應物攪拌蒸出異丙醇反應物冷至3℃結(jié)晶DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽稍冷，加上批“亞胺物”及濃鹽酸升溫至76-80℃反應1h過濾DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程水及少量鹽酸期間減壓回收異丙醇87水解反應水解罐反應物攪拌蒸出異丙醇反應物冷至3℃結(jié)晶DL88DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程氨基游離(1)加堿中和至pH7-7.8加母液溶解DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽分離除紅油鋁鹽成氫氧化鋁析出88DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程氨基游離(1)加堿中和89DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程氨基游離(2)加活性炭于50℃脫色過濾加堿中和至pH9.5-10DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇冷至接近0℃過濾產(chǎn)物直接送下步拆分89DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程氨基游離(2)加活性炭90DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇工藝過程母液處理加苯甲醛反應生成Schiff堿(亞胺物)剩余母液在下批反應物加鹽酸水解前并入，可提高收率過濾90DL-蘇型-1-對硝基苯基工藝過程母液處理加苯甲醛反應生91(1)水分的影響：異丙醇鋁的制備及羰基的還原反應要求無水條件。(2)異丙醇用量的影響：

還原反應是Oppenauer氧化的逆反應，異丙醇應大大過量。本反應中異丙醇還起溶劑的作用。DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇影響因素91(1)水分的影響：異丙醇鋁的制備及羰基的還原反應要求無水925.5氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備（二）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分（三）氯霉素的制備925.5氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）DL-蘇型-193非對映異構(gòu)體拆分誘導結(jié)晶法拆分DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝原理拆分1R,2R1S,2S93非對映異構(gòu)體拆分誘導結(jié)晶法拆分DL-蘇型-1-對硝基苯基94DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝原理非對映異構(gòu)體拆分

將混旋體與(+)-酒石酸形成非對映的酸性酒石酸鹽，利用它們在甲醇溶劑中溶解度的差異加以分離，再分別脫去拆分劑，便可分別得到D-異構(gòu)體和L-異構(gòu)體。特點：產(chǎn)物光學純度高，操作方便易于控制，但生產(chǎn)成本較高。94DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-工藝原理非對映異構(gòu)體拆分95誘導結(jié)晶法拆分DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝原理

在外消旋體的水溶液中加入其中任何一種較純的單旋體作為晶種，結(jié)晶生長并析出同種單旋體的結(jié)晶，迅速過濾，得到單旋體。再往溶液中加入外消旋體形成過飽和溶液，則另一種單旋體結(jié)晶析出，過濾后得到與第一次相反的單旋體。如此交叉循環(huán)拆分多次。95誘導結(jié)晶法拆分DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-工藝原理96誘導結(jié)晶法拆分特點：原材料消耗少，設備簡單，成本低廉。但所得單旋體的光學純度較低，工藝條件的控制需要的精度較高。DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝原理96誘導結(jié)晶法拆分特點：原材料消耗少，設備簡單，成本低廉。但97DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝過程拆分罐右旋氨基醇加氨基醇外消旋體減壓攪拌加熱升溫至60-65℃全溶加活性碳脫色升溫至50-55℃冷卻降溫過濾水氨基醇鹽酸鹽右旋氨基醇(1)保溫蒸發(fā)水分熱水洗滌冷至35℃過濾洗液與母液合并97DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-工藝過程拆分罐右旋氨基醇98母液為左旋拆分罐洗液左旋氨基醇氨基醇外消旋體DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分工藝過程(2)98母液拆分罐洗液左旋氨基醇DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-99DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分影響因素(1)“氨基醇”鹽酸鹽及其游離