第十章缺血－再灌注損傷

心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長(zhǎng)期生存率較高

冠脈支架置入前后1967年，Bulkley

和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。

1234h損傷程度加重單純?nèi)毖毖俟鄬?shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷

缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。

鈣反常（calciumparadox）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為pH反常。

第一節(jié)IRI原因和影響因素原因引起血流重新恢復(fù)的因素影響因素

1.缺血時(shí)間

2.側(cè)支循環(huán)

3.對(duì)氧的需求程度

4.再灌注條件

第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：恢復(fù)供氧產(chǎn)生自由基

Ca2+超載炎癥反應(yīng)

一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用[自由基]指外層軌道上有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非?；顫?，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。

氧自由基O2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶超氧陰離子O2-羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）過(guò)氧化氫酶（CAT）髓過(guò)氧化物酶（MPO）清除

O2eO2-.e-2H+H2O2e-H+OH.

e-H+H2O H2O活性氧：包括氧自由基、及單線態(tài)氧（1O2）和H2O2。

一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過(guò)氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過(guò)氧自由基LOO·活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

黃嘌呤氧化酶（XO）在氧自由基生成增多中的作用

ATP→ADP→AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶（XD，90%）黃嘌呤＋O2?

＋H2O2

尿酸＋O2?

＋H2O2

OH?

Ca2+

O2

缺血期再灌注期

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用

中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基

線粒體兒茶酚胺增加和氧化

自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)

自由基的損傷作用(1)膜脂質(zhì)過(guò)氧化(lipidperoxidation)增強(qiáng)：自由基與膜內(nèi)多價(jià)不飽和脂肪酸作用，形成脂質(zhì)自由基和過(guò)氧化物，造成多種損害：

A。破壞膜的正常結(jié)構(gòu)，膜的液態(tài)性、流動(dòng)性降低，通透性增加，細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流增加；

B。間接抑制膜蛋白功能，各種泵如鈉泵、鈣泵功能及膜受體功能異常

C。促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成；膜脂質(zhì)過(guò)氧化激活磷脂酶C

及磷脂酶D，分解膜磷脂，多種生物活性物質(zhì)生成

D。減少ATP生成，線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致。

自由基通過(guò)改變細(xì)胞功能引起損傷；脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中生成丙二醛；交聯(lián)劑

自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂

二、鈣超載[鈣超載]

是指Ca2+在細(xì)胞內(nèi)大量聚集，引起細(xì)胞受損，組織器官功能障礙。

Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

IRI引起鈣超載的機(jī)制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響

IRI引起鈣超載的機(jī)制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

2生物膜損傷

細(xì)胞膜通透性增加線粒體和肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機(jī)制

鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶

鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷

三、白細(xì)胞的作用局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。

1.再灌注時(shí)白細(xì)胞激活A(yù).趨化因子引起白細(xì)胞聚集；B.激活的中性粒細(xì)胞釋放有趨化作用的炎癥介質(zhì)引起白細(xì)胞聚集激活；C.中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子增加

細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變:中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上微血管口徑改變:血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、縮血管物質(zhì)的作用微血管通透性增加:自由基和粒細(xì)胞黏附是主要原因再灌注損傷

IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)

第三節(jié)IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化

一、IRI對(duì)心功能的影響

再灌注性心律失常

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成室性心律失常

心肌代謝變化

ATP含量降低磷酸肌酸降低細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對(duì)心功能的影響

1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化

腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化

腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細(xì)胞壞死

三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)