29/481. GMP中規(guī)定的按期再考證外，其余考證的再考證周期能否由公司聯(lián)合實(shí)質(zhì)狀況而定？如檢查方法的再考證？〔TZ-38〕答：是的，由公司依據(jù)自己的實(shí)質(zhì)狀況打算。延長(zhǎng)或縮短視設(shè)備、設(shè)備的保護(hù)狀況而定。3. 凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能，可否增加過(guò)氧化氫發(fā)生器對(duì)接凍干機(jī)滅菌而GMP的要求？〔TZ-311〕答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原則，憑數(shù)聽說(shuō)話，如能到達(dá)在線滅菌一樣的要求，311條，應(yīng)是能夠認(rèn)同的。請(qǐng)問(wèn)對(duì)原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計(jì)確認(rèn)嗎？只做風(fēng)險(xiǎn)剖析夠不夠？〔TZ-138〕GEP〔優(yōu)秀工程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)〕中，風(fēng)險(xiǎn)治理是它三個(gè)要點(diǎn)因素的第一因素，其次因素是花費(fèi)把握，第三即是工程的治理。設(shè)計(jì)確認(rèn)確定經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)剖析，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)治理的理念融入現(xiàn)行2023326PICs散布了一個(gè)文件〔PI038-1〕，它就特別重申將風(fēng)險(xiǎn)治理融入現(xiàn)行質(zhì)量系統(tǒng)的理念。再說(shuō)你的問(wèn)題，簡(jiǎn)言之，應(yīng)做設(shè)計(jì)確認(rèn)，但是，能否要請(qǐng)外面專家，還是由公司自己來(lái)定，這要依據(jù)實(shí)質(zhì)狀況確定。假設(shè)你不過(guò)用一個(gè)式的設(shè)備，比方用一個(gè)立式的安瓿洗瓶機(jī)，來(lái)代替老式的安瓿洗瓶機(jī)，這樣確實(shí)認(rèn)完好能夠由公司自己依據(jù)供貨商供給的信息達(dá)成。沖洗后容器應(yīng)存放于枯燥的地區(qū)，如何進(jìn)展設(shè)計(jì)使存放的容器到達(dá)枯燥的條件，同時(shí)便于操作？〔TZ-85〕答：一般狀況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。外國(guó)公司有的承受枯燥箱，以準(zhǔn)時(shí)吹熱風(fēng)的形式枯燥。自然也可承受帶枯燥程序的脈動(dòng)真空柜，洗好后，根本不存放了，不用再過(guò)多考慮枯燥區(qū)的地址及條件。滅菌柜考證過(guò)程中，必定要求每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做考證嗎？〔TZ-138〕答：估量發(fā)問(wèn)的人是想問(wèn)：產(chǎn)品滅菌工藝的考證，能否需要做每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格均為3批？當(dāng)你對(duì)不一樣滅菌柜的工作原理理解后，你就不會(huì)提出這樣的問(wèn)題。對(duì)過(guò)熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間PQ已證明白溫度場(chǎng)的散布，證了然設(shè)備的靠譜性能，每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做三批考SAM〔蒸汽與空氣混雜物〕的狀況與此近似。藥廠全部的生產(chǎn)查驗(yàn)用設(shè)備，能否都需要做風(fēng)險(xiǎn)剖析，假設(shè)在風(fēng)險(xiǎn)剖析與考證〔確認(rèn)〕之間成立關(guān)系？〔TZ-14〕答：請(qǐng)留意對(duì)上一問(wèn)題的答復(fù)。我們需要經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)，加深對(duì)我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)中風(fēng)PICsPI038-1，可供參照。無(wú)菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需留意的方面?(TZ-50)答：標(biāo)準(zhǔn)有原則要求，另可參照ASME〔美國(guó)工程師協(xié)會(huì)〕的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的考證周期應(yīng)如何把握？ (TZ-138)答：水系統(tǒng)的早期考證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，所以，在一年后，須對(duì)監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)展回首剖析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)固靠譜的結(jié)果，則考證合格。正確地說(shuō)，考證的周期為一年，此后才是尋常運(yùn)行及監(jiān)控階段。HVAC57天，視公司不一樣狀況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主假設(shè)溫濕度，如產(chǎn)品有特別工藝要求〔如泡騰片20%〕，HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運(yùn)行，不給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。物料取樣可否使用干凈采樣車？無(wú)菌制劑所用物料與非無(wú)菌制劑物料(TZ-62)答：如是非無(wú)菌藥品，尋常可用干凈采樣車。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔C+AB+A的條件下達(dá)成。不一樣要求的取樣間不該共同同一取樣間。2023PQ中，微生物及灰塵粒子的檢測(cè)?PQ的再確認(rèn)？(TZ-140)HVAC調(diào)試達(dá)成后，要查收能否到達(dá)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，所以，應(yīng)按GB50591-2023 《干凈室施工及查收標(biāo)準(zhǔn)》要求查收。廠房的干凈度測(cè)試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測(cè)試的取樣點(diǎn)及取樣量要按ISO14644-1 的要求去做，由于ISO對(duì)干凈區(qū)的區(qū)分不考慮微生物，只考慮微粒。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí)，則需按無(wú)菌藥品附錄要求測(cè)試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為尋常生產(chǎn)制定監(jiān)控打算確定根底，這就是廠房PQ的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。尋常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)打算則需依據(jù)工藝的風(fēng)險(xiǎn)剖析結(jié)果來(lái)定，此中微生物測(cè)試，可GB/T16292~16294-2023/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法》。車間運(yùn)行一年后，須對(duì)高效過(guò)濾器作檢漏測(cè)試〔檢漏結(jié)果及舉措應(yīng)有記錄〕，將測(cè)試結(jié)果以及全部環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)展年度趨向剖析，寫成回首性考證的報(bào)//大檢修，就沒(méi)有必需按廠房初始確認(rèn)那樣從頭做系統(tǒng)的試驗(yàn)。滅菌器〔使用山東華的設(shè)備〕〔用具滅菌、安瓿滅菌〕的排水能否(TZ-51、FL-29)答：這是版GMP中的要求，從前的滅菌柜能否安裝，要按標(biāo)準(zhǔn)的要求去檢查。干凈區(qū)水池〔包含換衣洗手〕和工用具沖洗池排水與下水連結(jié)前，有(TZ-51FL-29)答：所謂的返水灣即是水封，只好用以隔絕來(lái)自污水管中的臭氣或其余發(fā)酵氣體，無(wú)空氣阻斷的功能。,系統(tǒng)保持適合壓差梯度，AFFU能否可封閉？〔TZ-48〕答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動(dòng)化變頻把握，經(jīng)考證后可承受這種方式。另 FFU即自循環(huán)風(fēng)機(jī)，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量均衡，在無(wú)操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)有可能封閉，總之，要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)論結(jié)果來(lái)確定。84條，已干凈設(shè)備最長(zhǎng)保存時(shí)限及設(shè)備生產(chǎn)完畢至干凈前?〔TZ-84〕答：尋常指微生物生物指標(biāo)，經(jīng)過(guò)不一樣時(shí)間取樣，檢查微生物生長(zhǎng)的狀況，應(yīng)把握在相應(yīng)干凈區(qū)要點(diǎn)外表的同意限度?！靶蘩黹g應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在干凈區(qū)內(nèi)的修理用備件和工〔TZ-79〕答：自然能夠“應(yīng)當(dāng)裝備有適合量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請(qǐng)問(wèn)如何確認(rèn)量程和精度？答:依據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來(lái)定。離此就無(wú)答案?！?TZ-75〕生產(chǎn)后馬上對(duì)設(shè)備進(jìn)展沖洗、滅菌需不需要再做潔前所同意的最長(zhǎng)時(shí)間間隔考證”？〔TZ-84〕

“設(shè)備生產(chǎn)完畢至清答：一般也有這個(gè)要求，特別是對(duì)那些有利于微生物生長(zhǎng)的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難干凈的品種，這種品種要趕快沖洗?？沙惺苣男┓椒▉?lái)確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤？〔 TZ-110〕答：1、對(duì)每個(gè)包裝內(nèi)的樣品進(jìn)展鑒識(shí)試驗(yàn)〔這是歐盟對(duì)無(wú)菌藥品的要求〕，2023年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。2、實(shí)行條碼系統(tǒng)，成立靠譜的可追憶性系統(tǒng)GMP下達(dá)此后，能否是設(shè)備的稱為確認(rèn)，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為考證？〔TZ-139〕答：根本是這樣。但也不完好部是，考證不限制于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的HVAC的考證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。如何做配制罐在生產(chǎn)不一樣品種干凈后上批殘留藥液對(duì)下批藥液的影(TZ-143)答：這是由藥效及副作用來(lái)定的。為了簡(jiǎn)化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。 PDA有一個(gè)專題技術(shù)報(bào)告，約70頁(yè)。車間稀配罐內(nèi)部由于高溫惹起的腐化膜〔內(nèi)部變色〕如何證明腐化膜(TZ-83)答：外國(guó)有文件提到，方法是外表鈍化，按期干凈；只需設(shè)備的資料比較好，一般可不用擔(dān)憂。如316L幾日就出了銹斑，那就是贗品了。資料問(wèn)題不是簡(jiǎn)潔的構(gòu)成問(wèn)題，與金屬的結(jié)晶和外表辦理關(guān)系很大，高出了公司的力氣?？墒?，目檢能看出贗品時(shí)，就要改換了。如何理解獨(dú)立復(fù)核？〔TZ-116〕答：獨(dú)立復(fù)核，是指另一個(gè)人來(lái)復(fù)核，但不必定重復(fù)稱量。GMP對(duì)水系統(tǒng)的要求，能否確定在貯罐安裝在線TOC？〔TZ-100〕TOC能夠是在線的，也可離線測(cè)試。測(cè)試應(yīng)包含貯罐的出水、回水及每日最主要的用水滴〔主要用水滴可按期測(cè)試〕。純化水貯罐、純化水使用回路如何滅菌？注射用水貯罐及其使用管路如何辦理？〔TZ-101〕答：純化水使用回路微生物的尋常把握尋常承受中壓紫外燈， ISPE 第422mj/cm230mj/cm2，中壓紫外燈對(duì)微生物細(xì)胞的殺滅作用，包含蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對(duì)一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌成效，其余，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的收復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計(jì)中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐尋常承受巴氏消毒法，即用 85℃的水循環(huán)1小時(shí)以上。注射用水系統(tǒng)則承受純蒸汽滅菌。GMP廠房?jī)?nèi)設(shè)有干凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，干凈電梯的廂1cm的空隙，井道中未經(jīng)過(guò)濾的空氣會(huì)進(jìn)入干凈電梯內(nèi)，如何實(shí)現(xiàn)廂體內(nèi)的干凈度吻合GMP的要求？〔TZ-38〕答：現(xiàn)所發(fā)問(wèn)題中提到設(shè)計(jì)的井道只有1cm的空隙，這種可能性很小，請(qǐng)核實(shí)。干凈電梯〔尋常是C級(jí)〕是能夠?qū)崿F(xiàn)的，現(xiàn)將或許原理作一論述：電梯需設(shè)小風(fēng)機(jī)，有高效過(guò)濾器并安裝壓差表，保持運(yùn)行及電梯的干凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯封閉時(shí)，電梯內(nèi)到達(dá)設(shè)定干凈要求。此同時(shí)，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對(duì)負(fù)壓，當(dāng)電梯門翻開時(shí)，電梯就成了工藝走廊的構(gòu)成局部。水系統(tǒng)因停產(chǎn)封閉，再開啟后應(yīng)做哪些考證 ?〔TZ-139〕答：這要看停產(chǎn)時(shí)期系統(tǒng)的檢修及其余改正狀況，還要看這種改正對(duì)系統(tǒng)的影響，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果做出推斷。重要改正需要考證。WHO指南公則第2更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部〔QA〕同意方可使用。按早先同意的打算進(jìn)展預(yù)防性保護(hù)后，不用經(jīng)同意即可使用”?！瞁HO制藥用水系統(tǒng)2023〕水系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中，對(duì)全部使用點(diǎn)進(jìn)展了全項(xiàng)檢測(cè)且結(jié)果穩(wěn)固，那么尋常監(jiān)測(cè)時(shí)能否只需要監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素、微生物〔注射用水〕或微生物〔純化水〕？〔TZ-96〕答：為了保證系全都直處于優(yōu)秀的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)按期全檢，穩(wěn)固的系統(tǒng)尋常是一個(gè)月做一次全檢。對(duì)注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，其余，注射用水的電導(dǎo)，總有機(jī)碳在也應(yīng)作為尋常監(jiān)測(cè)的工程。這些工程是藥典的規(guī)定，可將它們視作 GMP的補(bǔ)充；對(duì)純化水而言，尋常監(jiān)測(cè)只測(cè)試微生物指標(biāo)。大輸液生產(chǎn)過(guò)程中，灌裝開頭時(shí)及灌裝過(guò)程中消滅的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐從頭灌裝，請(qǐng)問(wèn)此操作能否同意作返工辦理？〔TZ-312〔十三〕答：原則上，灌裝開頭時(shí)及灌裝過(guò)程中消滅的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品辦理，不得返回稀配罐從頭灌裝，由于這個(gè)過(guò)程完好由人工達(dá)成，有致使額外微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。小容量注射劑C 級(jí)區(qū)沖洗潔具能否能夠使用飲用水初洗？〔TZ-311〕答：為何要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是好多的。洗瓶尋常+三氣，如設(shè)置適合的過(guò)濾，將水套用，最終一道淋洗水，經(jīng)過(guò)濾后，供其次道用，其次道的水經(jīng)過(guò)濾后供初洗用，由于注射用水是熱的，沖洗成效會(huì)比冷的水好一些。自然，GMP其實(shí)不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終沖洗后，到達(dá)了設(shè)定要求，也是同意的。請(qǐng)見我國(guó)標(biāo)準(zhǔn) -2023 公則第三百一十一條 公司能夠承受經(jīng)過(guò)考證的代替方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。98GMP310版GMP提到，設(shè)備再考證可經(jīng)過(guò)回首歷史，設(shè)備運(yùn)行記錄，檢修記錄，各儀表校驗(yàn)等。這樣的話，能否能夠經(jīng)過(guò)對(duì)設(shè)備的回首歷史記錄進(jìn)展設(shè)備再考證， 就不3(TZ7-144)答：經(jīng)過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備不是完好的提法。工藝考證是有先決條件的，即全部設(shè)備按IQ、OQPQ方案進(jìn)展，到達(dá)要求后，才能進(jìn)展工藝驗(yàn)IQ、OQPQ是工藝考證的先決條件。在正常運(yùn)行后，假設(shè)生產(chǎn)線沒(méi)有改造，工藝條件也沒(méi)有變化，就不要再做初始形式工藝考證了，但要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量狀況〔包含各樣誤差〕作回首剖析，如處在受控狀態(tài)，OK；如覺(jué)察異樣狀況，則應(yīng)找到原由，承受訂正舉措，此時(shí)，有可能要作某種種類再考證。還有一個(gè)問(wèn)題要留意，說(shuō)到工藝，就必定是指產(chǎn)品，這也是看法上的問(wèn)題，配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你不過(guò)改換了滅菌柜的零件，不需要考證，只需/確認(rèn)；又如，你不過(guò)改換了濾芯，假設(shè)是同一型號(hào)和同一供給商，那也不用考證，只需做慣例的完好性檢查；更不用從頭到尾做三批產(chǎn)品。2023GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣能否能夠不再留(TZ-225)答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。41.制劑公司生產(chǎn)所用的原輔料留樣能否要模擬上市包裝？答：原輔料留樣要點(diǎn)在原料，不是全部的輔料都要求留樣，(TZ-225)如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無(wú)留樣要求。原輔料的留樣所用包裝資料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可承受模擬上市包裝，但模擬不是獨(dú)一的方式，比假設(shè)有些公司的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時(shí)，發(fā)單獨(dú)的小樣。依照2023版GMP，庫(kù)房與留樣室的溫度監(jiān)控能否需 24小時(shí)連續(xù)監(jiān)(TZ-225)答：對(duì)常溫庫(kù)房與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時(shí)，對(duì)庫(kù)房與留樣室有較大影響，其余季節(jié)，尋常沒(méi)有多大影響，沒(méi)有必需強(qiáng)求整年連續(xù)監(jiān)測(cè)。假設(shè)產(chǎn)品要求陰涼庫(kù)或冷庫(kù)，特別是冷庫(kù)或冷藏柜時(shí)，比方卵磷酯，尋常要求在 -20℃下保存，溫度高了，對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量有影響，此條件下，應(yīng)有適合舉措，如溫度報(bào)警，能否連續(xù)測(cè)試，無(wú)強(qiáng)迫要求，這要依據(jù)產(chǎn)品及公司的實(shí)質(zhì)狀況來(lái)定。拜見1079》章。不一樣干凈地區(qū)內(nèi)的洗手池、沖洗槽、洗衣機(jī)、滅菌柜排放管路能否(TZ-51FL-29)答：洗衣機(jī)、洗手池尋常可取閥門形式；除菌過(guò)濾器等的需要浸泡的沖洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完好部是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小來(lái)確定的，具體方法已在講稿中以例如方式介紹了。留意，對(duì)無(wú) SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為簡(jiǎn)潔實(shí)現(xiàn)的。CIPSIPC級(jí)區(qū)用于配制各樣藥液的配液罐，相對(duì)CD級(jí)區(qū)，其排放管路能否需要承受空氣阻斷？以及承受何(TZ-51、FL-29)答：應(yīng)當(dāng)承受空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根教師專稿以例如方式介紹的方案。CIPSIPD級(jí)區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路能否需要承受(TZ-51、FL-29)答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及穿插污染不由于設(shè)備安裝能否在DC級(jí)而轉(zhuǎn)變，建議承受空氣阻斷方式(具體方法同上)。CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路能否需要承受空氣阻斷〔此中一般排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來(lái)把握〔氣動(dòng)閥〕？(TZ-51FL-29)答：與產(chǎn)品容器/儲(chǔ)罐不直接或間接接觸的設(shè)備〔比方夾套〕，不需要考慮空氣阻斷，其余就需要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)狀況來(lái)考慮。比方，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍承受空氣阻斷方式，這在歐美已經(jīng)是幾十年前的共鳴?？諝庾钄喾芙鉀Q設(shè)備之間的竄氣和回水問(wèn)題，但如何解決回水及排水管道擁塞時(shí)，經(jīng)過(guò)阻斷地點(diǎn)的缺口漏水至工廠夾層的問(wèn)題？ (TZ-51、FL-29)答：這是尋常保護(hù)及預(yù)防性修理打算需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無(wú)直接有關(guān)性?，F(xiàn)有地漏在使用中需要留意什么？(TZ-51、FL-29)答：請(qǐng)見鄧海根教師的講義，已比較明確。特別要重申的是：留意水封的干凈和保護(hù)，很多公司都不留意這個(gè)問(wèn)題，形式的水封大大改進(jìn)，干凈和維護(hù)格外便利；此外，要防止兩重水封，它很簡(jiǎn)潔造成排水系統(tǒng)的擁塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。連續(xù)生產(chǎn)周期、未干凈的擱置時(shí)間、干凈后的保存時(shí)間分別用什么指標(biāo)〔標(biāo)準(zhǔn)〕進(jìn)展考證？〔TZ-84〕答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原則來(lái)確定。未干凈的擱置時(shí)間、干凈后的保存時(shí)間的考證最少應(yīng)包含一個(gè)工程“微生物”。〔TZ-84〕連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備干凈應(yīng)到達(dá)什么標(biāo)準(zhǔn)？〔TZ-84〕答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原則來(lái)確定。拜見PDA 技術(shù)報(bào)告TR29《干凈難考證》?！睺Z-84〕專用設(shè)備需要進(jìn)展殘留的考證嗎？假設(shè)需要，最大同意殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少？〔TZ-84〕答：依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定，如產(chǎn)品穩(wěn)固，則根本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分PDA29號(hào)技術(shù)報(bào)告《干凈考證》。原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取能否同意？(TZ-62)答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應(yīng)有適合的沖洗間緩和沖道；如是無(wú)菌藥品，應(yīng)有適合的取樣間。設(shè)備上的非強(qiáng)檢的儀表能否都要校準(zhǔn)？(TZ-91)答：公司的儀表尋常分為 A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能能否正常，能否有破壞，無(wú)嚴(yán)格意義的精度要求，比方生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫(kù)房的溫度，還有自來(lái)水的壓力。這種儀表也要按期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期能夠比較長(zhǎng)。另二類儀表：一類是強(qiáng)迫校驗(yàn)；另一類是按期校驗(yàn)，均有精度要求。拜見 ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。/注射水分派系統(tǒng)中回水安裝流量計(jì)〔或流速計(jì)〕的必需性？(TZ-99)答：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，當(dāng)主要用水滴全部翻開時(shí)，回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在 PQ時(shí)，應(yīng)付此經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確認(rèn)。沒(méi)有強(qiáng)求安裝流量計(jì)/流速計(jì)。有沒(méi)有好的防范昆蟲、小動(dòng)物進(jìn)入廠房的設(shè)備？ (TZ-43)答：增加密封舉措，特別是庫(kù)房，此外，務(wù)必有適合的近似氣鎖的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的公司將辦公室設(shè)在靠庫(kù)房的外側(cè)，增加了對(duì)庫(kù)房的保護(hù)屏障，這種思路是可取的?，F(xiàn)一般公司承受的簡(jiǎn)潔閘板，成效其實(shí)不抱負(fù)。DQ，包含標(biāo)準(zhǔn)的中心生產(chǎn)設(shè)備？假設(shè)需要，請(qǐng)問(wèn)最少要求設(shè)備制造商供給哪些文件？由于保密原由，局部制造商不愿供給中心計(jì)密(TZ-71)答：公司只需要設(shè)備能生產(chǎn)出吻合要求的產(chǎn)品，無(wú)權(quán)討取設(shè)備制造廠的專DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的吻合性上，不是設(shè)備URSURS任意歸并，也不URS的內(nèi)容來(lái)辦理，這樣會(huì)使原來(lái)簡(jiǎn)GMP任意擴(kuò)大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完好沒(méi)有必需的，GBASMEBPEGMP的范圍。FAT〔設(shè)備在供貨商的測(cè)試〕，經(jīng)過(guò)FAT，公司的風(fēng)險(xiǎn)就大大降低了。這是當(dāng)前公司應(yīng)努力的方向。增加批量投產(chǎn)，經(jīng)考證其原工藝參數(shù)均合用，確定另擬訂一個(gè)的工(TZ-140(五)答：文件的制定應(yīng)從實(shí)質(zhì)動(dòng)身，不過(guò)批次量可能不一樣，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個(gè)不一樣批次量的投料用量表，原資料，輔料及包裝資料的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有必需再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不一樣的批次量制定，防止過(guò)失。另一種方法是有一個(gè)基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不一樣時(shí)，原資料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只承受代碼〔背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〕，防止文件過(guò)多重迭。具體方法，由公司依據(jù)本公司的狀況辦理。待包產(chǎn)品以及包裝資料的物料均衡能否必定要到達(dá)100%〔因計(jì)數(shù)器與供給物料的計(jì)數(shù)不免有誤差〕？〔TZ-187、215〕答：不用要，由于它以防范混批為目標(biāo)，一旦消滅混批物料均衡就會(huì)消滅明顯的不均衡數(shù)據(jù)。物料均衡中最要點(diǎn)是標(biāo)簽的簡(jiǎn)稱，而不是無(wú)表記空瓶子，它在沖洗前、后的均衡沒(méi)有實(shí)質(zhì)意義。URSURS的需要補(bǔ)充？〔TZ-3〕答：URS是設(shè)計(jì)和改造的前提，已投放運(yùn)行的多年邁設(shè)備，沒(méi)有必需再去URS。純化水系統(tǒng)再考證時(shí)期，可否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障舉措？〔TZ-139〕影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要改正。應(yīng)有純化水系統(tǒng)尋常監(jiān)控打算，包含項(xiàng)目、取樣點(diǎn)、頻次、戒備限度和糾偏限度等。檢測(cè)中覺(jué)察問(wèn)題，要按 CAPA 的原則辦理。進(jìn)展哪些質(zhì)量活動(dòng)需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理？〔 TZ-13〕答：全部活動(dòng)均應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)治理的思想方式。在實(shí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)有三種不一樣的狀況：不吻合法例要求的，不一樣意有；風(fēng)險(xiǎn)及結(jié)果清楚的，可依據(jù)閱歷做出決議；心中很多的〔有什么風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生頻次及結(jié)果均不知道〕，則應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)治理小組，達(dá)成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。無(wú)菌制劑的物料取樣可否改成 C+A？〔〔TZ-62〕答：?jiǎn)栴}還不夠明確。應(yīng)是：不行最終滅菌產(chǎn)品物料無(wú)菌檢查用樣品，能C+AC+A不吻合無(wú)菌操作的條件，所以，它能夠成為復(fù)檢的原由，進(jìn)而使無(wú)菌檢查失掉意義。已上藥典的查驗(yàn)方法需要考證嗎？〔TZ-139〕答：藥典的規(guī)定的查驗(yàn)方法是成熟的方法，查驗(yàn)方法自己不需要考證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器剖析，儀器要校準(zhǔn)。試驗(yàn)室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？能否必定要重申校準(zhǔn)人員的資質(zhì)〔指外面培訓(xùn)獲得的資質(zhì)〕？〔TZ-91〕答：由于操作比較簡(jiǎn)潔，尋?？捎杀竟居匈Y質(zhì)的人員自行校準(zhǔn)，也可由適合資質(zhì)的外面人員培訓(xùn)查核后，再由本公司人員校準(zhǔn)。某些包材如玻璃瓶等，一個(gè)大量號(hào)內(nèi)可能包含假設(shè)干個(gè)小批號(hào)，此種狀況應(yīng)如何擬訂治理的取樣規(guī)章？〔TZ-120〕答：由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)質(zhì)是連續(xù)的，可按供貨的批號(hào)取樣，如供貨的質(zhì)量格外穩(wěn)固〔查AQL的水平易實(shí)質(zhì)測(cè)試數(shù)據(jù)〕，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后取混雜樣。建議承受專用量規(guī)，以加快檢測(cè)速度。連續(xù)穩(wěn)固型樣品的觀看條件是按該藥品的穩(wěn)固性觀看條件還是慣例留樣條件進(jìn)展？〔TZ-231、232〕答：按標(biāo)簽注明的慣例留樣條件進(jìn)展?？諝庾钄啵喝绺蓛魠^(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管消滅問(wèn)題時(shí)，(TZ-51FL-29)答：風(fēng)險(xiǎn)治理要求考慮“問(wèn)題、概率、結(jié)果”，假設(shè)我們來(lái)考慮幾個(gè)問(wèn)題：水可否倒流到人員的手上？單向閥能否到達(dá)密封要求？安裝的價(jià)值安在？那就可獲得一個(gè)結(jié)論，不需要安裝單向閥。無(wú)菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣能否能夠？〔TZ-48〕答：獨(dú)立系統(tǒng)的看法及結(jié)果、氣體過(guò)濾器的過(guò)濾機(jī)理，均需在辦理實(shí)質(zhì)問(wèn)題中加以考慮。如不考慮品種的特別性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完好部是能夠的，這是歐美的慣例做法，回風(fēng)能否必需直排？原由？微生物限度檢查及無(wú)菌檢查的要求是比較高的，直排的必需性是值得考慮的，風(fēng)險(xiǎn)在哪里？陽(yáng)性接種如不承受生物安全柜，倒格外有必需直排。C級(jí)換氣次數(shù)達(dá)不到成效，這樣能否能夠增加風(fēng)機(jī)到達(dá)成效，還是從頭改造好？〔TZ-48〕答：加狂風(fēng)機(jī)功率，從理論上說(shuō)是一個(gè)方案，但要與設(shè)計(jì)院或?qū)Ｂ毴藛T討論，由于加狂風(fēng)量時(shí)，壓力增大，而能耗的增加格外可觀〔不是簡(jiǎn)潔的線性關(guān)系〕，可能有必需從頭改造。地漏干凈時(shí)，能否能翻開小封？如何防止有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)？〔TZ-51〕答：是可能需要翻開的，但請(qǐng)留意：干凈或消毒時(shí)，是不一樣意生產(chǎn)的，風(fēng)險(xiǎn)是能夠防止的。當(dāng)前我公司承受的洗瓶機(jī)為板式換熱器，能否確定改成雙管板？〔TZ-71〕DIO式的〔雙層板的形式〕，不強(qiáng)求改換，由于洗瓶不是最終操作，它后邊有地道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問(wèn)題，而微粒污染水平，則是考證的慣例工程。滅菌整個(gè)過(guò)程均為正壓，滅菌柜的排水管可否硬連結(jié)至地漏既無(wú)空氣(TZ-51、FL-29)答：脈動(dòng)真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為增加把握污染的風(fēng)險(xiǎn)，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計(jì)中同時(shí)考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個(gè)方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請(qǐng)留意，當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時(shí)，排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的GMP不期望看到的缺點(diǎn)；滅菌柜可安裝在一般把握區(qū)。C級(jí)區(qū)內(nèi)能否全部排水都需做空氣隔斷，包含洗手或沖刷用具的水池排水？答：要點(diǎn)設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖刷用具的水池(TZ-51FL-29)在庫(kù)房的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的干凈用水，干凈C級(jí)？〔TZ-62〕答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，沖洗可用飲用水。西林瓶改換廠家需做哪些預(yù)備工作？〔TZ-261〕答：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必需時(shí)，要早先觀看容器-密封件的完好性。在風(fēng)險(xiǎn)把握中常常提到可承受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可承受標(biāo)準(zhǔn)？〔TZ-15〕答：不一樣狀況下，可承受標(biāo)準(zhǔn)不一樣，不行能詳盡論述。原則：可承受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證產(chǎn)品和工藝吻合注冊(cè)的要求。GMP4810帕斯卡。必需時(shí)，一樣干凈度級(jí)其余不一樣功能地區(qū)〔操作間〕之間也應(yīng)當(dāng)保持適合的壓差梯度?！睂?duì)于同級(jí)其余干凈間，假設(shè)有壓差梯度要求20>2psi>5psi？(TZ-48)答：請(qǐng)拜見ISPE2023 第253頁(yè)，尋常約在7-12帕。公司可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小自己作適合調(diào)整。20袋？國(guó)家局網(wǎng)站上公布GMP問(wèn)答〔一〕次滅菌的，公司可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估〔如滅菌工藝，滅菌方式等〕的結(jié)果，確定從各/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)目〔20個(gè)樣品〕的樣品數(shù)目不得少于《中國(guó)藥典》無(wú)菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)目，無(wú)菌檢查按批進(jìn)展即可，不用按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)展?！?TZ-222(四)1〕取樣包含最冷點(diǎn)的地點(diǎn)，每個(gè)柜202〕由于公司可能用二種大小不一樣的滅菌柜滅菌產(chǎn)Fo等一樣，則根本可按裝載的比率數(shù)分派樣品，共計(jì)取樣數(shù)吻合藥典要求。建的生產(chǎn)線，能夠生產(chǎn)同一品種的多個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品，在申請(qǐng) GMP認(rèn)證試生產(chǎn)時(shí)，能否每個(gè)規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個(gè)批次，還是只需要生產(chǎn)最大〔最小〕(TZQT)答：切實(shí)要求請(qǐng)與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒(méi)有全批次量的要求?？諝庾钄喾椒ㄖ校孛嫔下┒窢畹芈┎慌潘畷r(shí)能否要加蓋或直接加一(TZ-51FL-29)答：不需要，由于排水管路是有一個(gè)水封的，這個(gè)水封或許有2023帕的壓力，下水道的氣體要戰(zhàn)勝這個(gè)阻力才能沖出。假設(shè)有水沖出，說(shuō)明可能存在二方面的問(wèn)題：一是設(shè)計(jì)/安裝問(wèn)題，設(shè)計(jì)不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不便利保護(hù)；另一個(gè)問(wèn)題是管路長(zhǎng)期使用，堵了，缺少必需的保護(hù)。大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時(shí)可如何來(lái)做？能否必定(TZ-52)答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時(shí)，你卻又為極微量〔假設(shè)干毫克或更小〕的同一物料擔(dān)憂，請(qǐng)問(wèn)，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其余活性藥物， 這倒能夠理解，負(fù)壓稱量所解決的，不過(guò)是外表的“不雅觀”。這其實(shí)不是說(shuō)，稱量不要有防范污染的舉措，除塵是有利的。重要的問(wèn)題是要想法改進(jìn)工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認(rèn)同需要加活性炭的主藥，加活性炭，說(shuō)明原料質(zhì)量可是關(guān)，GMP不認(rèn)同使用可是質(zhì)量關(guān)的物料。在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)承受回風(fēng)墻設(shè)計(jì)，如何進(jìn)展干凈以保證污染及穿插污染？能否確定改為回風(fēng)管設(shè)計(jì)，如何進(jìn)展干凈消毒？(TZ-53)答：請(qǐng)留意，回風(fēng)墻的設(shè)計(jì)其實(shí)不用定帶來(lái)穿插污染的風(fēng)險(xiǎn)，問(wèn)題的提法本身反響了思路上的誤差?；仫L(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不行簡(jiǎn)潔否認(rèn)。承受回風(fēng)管的設(shè)計(jì)，也是能夠的，這由公司與設(shè)計(jì)單位談?wù)摯_定。有一點(diǎn)還要請(qǐng)留意，排污管路中有各樣污染及微生物，它造成穿插污染的風(fēng)險(xiǎn)了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會(huì)造成穿插污染的風(fēng)險(xiǎn)呢？莫非送風(fēng)停了，或回風(fēng)機(jī)停了？至于干凈，干凈只可能是風(fēng)口鄰近，干凈時(shí)，是不一樣意生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不該成為污染風(fēng)險(xiǎn)的原由。捕塵除塵系統(tǒng)承受中心集中式，同時(shí)車間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī)，但中心式除塵機(jī)在散布到各房間的管路如何沖洗？如何防范污染及穿插污染〔反流〕？](TZ-53)答：這個(gè)問(wèn)題與上一個(gè)問(wèn)題原則一樣，難理解的是為何不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問(wèn)題，負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？工藝參數(shù)是一個(gè)范圍，做工藝考證時(shí)，要掩蓋整個(gè)參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個(gè)點(diǎn)〔尋常是中值〕(TZ-138)答：切實(shí)點(diǎn)講，應(yīng)在研發(fā)階段確定設(shè)計(jì)空間，工藝考證過(guò)程中，只需在設(shè)計(jì)空間之內(nèi)，均可認(rèn)同。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不必定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時(shí)間等等，要用這種思想方式去考慮考證方案。DC級(jí)，是只好加衣服不行以脫衣服，還是都能夠〔+干凈服；先脫一般區(qū)工作服，再穿干凈服〕？(TZ-34)答：即便有總更，從一般區(qū)進(jìn)入 D、C級(jí)，不脫外套只加衣服的方法是不妥的〔可保存內(nèi)衣〕，最少?zèng)]有廣泛合用性，不主見承受此方法。取樣人員要經(jīng)過(guò)受權(quán)，應(yīng)承受如何的方式來(lái)進(jìn)展受權(quán)比較適合？〔TZ-12〕答：所謂受權(quán)，就是正式同意的看法?？山?jīng)過(guò)培訓(xùn)，使取樣員懂得有關(guān)規(guī)章，并能在實(shí)踐中應(yīng)用。經(jīng)過(guò)理論〔問(wèn)答、考試〕和實(shí)踐〔看其操作〕，如吻合要求，由質(zhì)量部門同意即可。對(duì)溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在 18-26 度，相對(duì)濕度在45%-65%的范圍，假設(shè)公司依據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個(gè)范圍，能否需進(jìn)展考證來(lái)確認(rèn)？假設(shè)就定為18-2645%-65%，還需不需要考證？〔TZ-48〕答：對(duì)這個(gè)條款發(fā)問(wèn)題的單位好多，有時(shí)，短期〔如一年中有一周的正午〕實(shí)質(zhì)超出26℃實(shí)質(zhì)達(dá)28℃也是可承受的，做 SIP時(shí)，溫度超出也是同意的，因此時(shí)實(shí)質(zhì)沒(méi)有生產(chǎn)操作。經(jīng)改造和重要修理的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)展再確認(rèn)，如何界定重要修理？〔TZ-81〕答：對(duì)工藝參數(shù)和產(chǎn)質(zhì)量量起重要影響設(shè)備的修理或改造，則能夠“重要修理”論處，具體如何把握，還是要依據(jù)公司實(shí)質(zhì)狀況確定。每個(gè)品種的每個(gè)批量需有明確的工藝規(guī)程，能否需對(duì)每個(gè)批量分別進(jìn)展(TZ-140(五)答：需依照具體問(wèn)題具體剖析的原則，一個(gè)工藝規(guī)程可能包含處方一樣、濃度不一樣及一樣包裝規(guī)格等狀況， 以簡(jiǎn)化文件，考證試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，也可作適合的調(diào)整，不要簡(jiǎn)潔地說(shuō)工藝考證中，“每個(gè)品種的不一樣規(guī)格，均須三批全量考證 ”。C級(jí)區(qū)設(shè)備排水的airbreak 形式？假設(shè)用培訓(xùn)資猜中的A形式，漏斗放開對(duì)房間環(huán)境有影響，假設(shè)將漏斗用蓋密封，又不好檢查。 (TZ-51、FL-29)ASMEBPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請(qǐng)問(wèn)漏斗對(duì)房間有什么影響？不會(huì)有不良影響?？蓮膰?guó)際標(biāo)準(zhǔn)中找有關(guān)內(nèi)容，加深理解。中間產(chǎn)品的貯存限期的考證應(yīng)如何開放？觀看工程最少包含哪些？能否需分具體品種進(jìn)展考證或許能夠按劑型進(jìn)展考證？〔 TZ-138、FL2-20〕答：題目比較原則，應(yīng)由公司依照具體問(wèn)題具體剖析的原則辦理?？甲C能否都應(yīng)做風(fēng)險(xiǎn)治理評(píng)估、剖析和治理？(TZ-138)答：話應(yīng)當(dāng)這么說(shuō)：經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，打算要考證的系統(tǒng)、要點(diǎn)、工程、可承受標(biāo)準(zhǔn)、方法等，而后制定考證方案，實(shí)行考證。05條：物料產(chǎn)品運(yùn)輸應(yīng)知足其質(zhì)量要求，對(duì)運(yùn)輸有特別要求的，應(yīng)進(jìn)1〕對(duì)于物料的運(yùn)輸條件能否由供方供給資料，能否可經(jīng)過(guò)質(zhì)量協(xié)議等要求管控？〔TZ-105〕答：由公司依據(jù)自己的狀況與供貨商商定，不去除質(zhì)量協(xié)議產(chǎn)品說(shuō)明書中規(guī)定了貯存條件，如避光、低溫〔2-8℃以下儲(chǔ)存〕等，能否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個(gè)要求保持全都？〔TZ-42〕答：不需要，由于產(chǎn)品加工的時(shí)間很短，而成品的貯存期卻很長(zhǎng)。何況，貯存條件要經(jīng)過(guò)加快及慣例貯存條件的觀看，才能最終確定。能夠凍干產(chǎn)品為例來(lái)說(shuō)明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實(shí)質(zhì)生產(chǎn)時(shí)，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過(guò)濾此后，即進(jìn)入冷凍枯燥階段，溫度低時(shí)，可達(dá)零下50℃，今后溫度稍高升，在高真空下一次枯燥，再進(jìn)入二次枯燥階段，溫度根本是常溫了。這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存條件完好不一樣。2023GMP是宜設(shè)置在無(wú)菌注射劑車間，還是應(yīng)獨(dú)拘束庫(kù)房設(shè)置？〔TZ-62〕答：可依據(jù)公司的實(shí)質(zhì)狀況來(lái)定，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)公則第六十二條尋常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣干凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求全都。如在其余地區(qū)或承受其余方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防范污染或穿插污染。并無(wú)確定設(shè)在庫(kù)房的規(guī)定。據(jù)悉：有人以為確定單獨(dú)設(shè)置在庫(kù)房，成立獨(dú)立的人流、物流，取樣工具、容B+A環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運(yùn)到庫(kù)房。例：XX藥業(yè)公司的粉針劑〔頭孢〕GMP認(rèn)證檢查過(guò)程中要求頭孢無(wú)菌原料取樣室確定設(shè)置在庫(kù)房，不然不予發(fā)證。B+A1-2次樣品，取樣間利用B+A環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運(yùn)至HVAC運(yùn)行本錢大大增加，操作及污染風(fēng)險(xiǎn)也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟(jì)，又合理，并且吻合標(biāo)準(zhǔn)六十二條的要求。還有一種建議以為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是同意未經(jīng)查驗(yàn)合格的產(chǎn)品放在GMP。這種擔(dān)憂是不用要的，由于取QA/QC治理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨(dú)的地區(qū)，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它治理舉措，使生產(chǎn)人員沒(méi)法接觸取樣間的物料。制劑公司所使用的原輔料的連續(xù)性穩(wěn)固性觀看如何履行？〔TZ-231〕答：我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)有多個(gè)條款更提到了穩(wěn)固性觀看，但均是制劑 /成品的范圍。制劑公司所用的原輔料在按期的工藝考證中，已進(jìn)展了3批的穩(wěn)固性觀看。藥、仿造藥初次生產(chǎn)的前三批工藝考證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進(jìn)展穩(wěn)固性觀看。 在投入正常生產(chǎn)運(yùn)行后，沒(méi)有必需對(duì)原輔料作穩(wěn)固性觀看。有人以為：制劑公司所用的原輔料也應(yīng)每年進(jìn)展連續(xù)性穩(wěn)固性觀看。這樣做沒(méi)有法例及科學(xué)的依照，并且大大加重了公司的負(fù)擔(dān)。注射用水的用水滴，必定都要加換熱器冷卻嗎？〔TZ-99〕答：這要依據(jù)設(shè)備及工藝要求來(lái)定，沒(méi)有必需都安裝。尋常 LVP或SVP等，只有少量使用點(diǎn)需要。請(qǐng)參照 ISPE第4卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其余地區(qū)？(TZ-53)答：這種舉措，以例如形式加以說(shuō)明：整個(gè)房間相對(duì)負(fù)壓，尋常設(shè)單獨(dú)的HVAC機(jī)組，有A級(jí)送風(fēng)，同時(shí)側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過(guò)大，不得影響稱量的正確性。2023GMP110查驗(yàn)等適合舉措，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤?！甭男兄?，合用的方法有(TZ-110)答：條款的本義是對(duì)每一包裝進(jìn)展鑒識(shí)試驗(yàn)，防止過(guò)失，歐盟對(duì)此有特意的規(guī)定〔見歐盟GMP附錄〕。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進(jìn)展鑒識(shí)。拉曼光譜合用于有機(jī)化合物。產(chǎn)品單批量很小，最終承受針頭濾器過(guò)濾，需對(duì)針頭濾器做那些考證？或用其余方式解決最終除菌的問(wèn)題？〔QT)答：我們不知道產(chǎn)品的特征，也不生疏產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的適應(yīng)性條件，假設(shè)有效過(guò)濾面積有多大，藥液的生物負(fù)荷狀況如何等。但可提一原則標(biāo)準(zhǔn)：除菌過(guò)濾器應(yīng)能到達(dá)7個(gè)對(duì)數(shù)單位降落的水平，即 LRV＞7。其余過(guò)細(xì)的技術(shù)性問(wèn)題沒(méi)法以簡(jiǎn)答形式解決。產(chǎn)質(zhì)量量回首剖析中能夠提出再考證，設(shè)備再確認(rèn)如何表現(xiàn)？(TZ-226(十一〕答：1、設(shè)備再確認(rèn)的看法不過(guò)按設(shè)備說(shuō)明書的要求，對(duì)設(shè)備的系統(tǒng)檢查，壓片、膠囊填補(bǔ)等等2HVAC系統(tǒng)中高效過(guò)濾器的檢漏也屬于再確認(rèn)的范圍3、再考證根本則只限制于滅菌柜及滅菌程序 /工藝；水系統(tǒng)尋常都只需要進(jìn)展年度數(shù)據(jù)剖析回首，看能否穩(wěn)固在受控范圍。1、版GMP要求每個(gè)生產(chǎn)批量均有經(jīng)公司同意的工藝規(guī)程，能否將小試、中試和大生產(chǎn)的全部生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨(dú)擬訂嗎？〔TZ-168〕2規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的擬訂應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)同意的工藝為依照”，配制量批與批之間存在差異，會(huì)消滅批批做工藝考證的狀況，可否將工藝考證進(jìn)展為必定配制量范圍內(nèi)的考證？車間在尋常生產(chǎn)時(shí)消滅的配制量只需在這范圍內(nèi)，可否不用再次進(jìn)展工藝考證？〔比方只進(jìn)展最大量和最小量考證〕答：1、在歐美是這樣的，他們的審批主假設(shè)研發(fā)和放大，其實(shí)不在后道的大生產(chǎn)上。2、當(dāng)前，我們國(guó)內(nèi)可不這樣把握，只需在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要全批量，由于我們生產(chǎn)的幾乎全部是仿造品。 我們不需要將小試及中試去做單獨(dú)的工藝規(guī)程，由于小試和中試的不確定因素好多，根本不現(xiàn)實(shí)，也不用要，歐美也沒(méi)有這種要求〔他們要求的詳盡的總結(jié)資料〕。〔1〕將工藝考證作為必定配制量范圍內(nèi)的考證是合理的。 不需要因批次量有點(diǎn)小變化就要求做考證并要求穩(wěn)固性觀看?！?〕一般最大及半批量是比較現(xiàn)實(shí)的，但這取決于工藝的簡(jiǎn)潔程度，不要說(shuō)死了。我始終將它比方成解方程的看法，不是四則運(yùn)算。我們發(fā)問(wèn)題老是從四則運(yùn)算的高度和母版上去下功夫，思路不對(duì)。要點(diǎn)設(shè)備與主要設(shè)備的差異？〔TZ-82〕答：這要看對(duì)證量的影響程度了，按影響大小擺列。這需要依據(jù)工藝和設(shè)備的學(xué)問(wèn)來(lái)鑒識(shí)。但整體說(shuō)來(lái)，這二種設(shè)備對(duì)證量都有較大影響。GMP要求參與印刷包裝資料的實(shí)樣或復(fù)制品，假設(shè)加這個(gè)包材常常改正，那么工藝規(guī)程也要常常改正？能夠不改正工藝規(guī)程嗎？〔TZ-108〔八〕答：可在工藝規(guī)程的改正中說(shuō)明一下，不需要從頭將工藝規(guī)程打印一遍。“應(yīng)當(dāng)按期檢查防范污染和穿插污染的舉措并評(píng)估其合用性和有？〔TZ-198〕1、這實(shí)質(zhì)上是從誤差查起的，消滅了污染和穿插污染的問(wèn)題，找根源，而后評(píng)估舉措的靠譜性和有效性；2、有閱歷的人，在車間走一下，看設(shè)備安裝就能生疏可能有風(fēng)險(xiǎn)，這是一般條款解決不了的問(wèn)題。由公司公司的其余分公司提取的原料，在分公司已經(jīng)進(jìn)展了留樣，制劑公司可否不對(duì)其進(jìn)展留樣？〔TZ-225〕答：這要看公司公司的治理系統(tǒng)的可追憶性，還是視狀況而定，如公司公司在外國(guó)，而生產(chǎn)工廠在國(guó)內(nèi)，應(yīng)留樣。如兩者就在一個(gè)大院，那就不用了。對(duì)于“拜托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或查驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)展監(jiān)察”，這一點(diǎn)如何做到？〔TZ-282〕答：這只有在公司之間，或公司與一般院校之間才可能。如是官方機(jī)構(gòu)，系統(tǒng)上不行能做到。除“有憑證證明退貨產(chǎn)質(zhì)量量未受影響外，因質(zhì)量原由退貨和召回的產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量治理部門監(jiān)察下銷毀，涉及其余批號(hào)時(shí)，應(yīng)一樣辦理”。假設(shè)客戶將銷售打算報(bào)錯(cuò)，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，沒(méi)法進(jìn)展銷售，拒絕收貨要求退回公司，或許發(fā)車皮時(shí)，由于車皮裝載量受限裝不下，確定退回公司。這兩種狀況能否需要按退貨方式辦理？能否需要對(duì)證量進(jìn)展從頭查驗(yàn)確認(rèn)？〔TZ-294〕答：有憑證表示吻合運(yùn)輸要求的，可不作查驗(yàn)，但要檢查一下能否有損壞?！捕掣戒洝睩L〕經(jīng)過(guò)此刻的正負(fù)壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，能否還需要逐支檢漏？〔FL1〕答：按標(biāo)準(zhǔn)要求，安瓿需作檢漏試驗(yàn)，在正、負(fù)壓試驗(yàn)操作后，逐支目檢是檢漏試驗(yàn)必需的構(gòu)成局部。TOC、pH、電導(dǎo)率均合格，可否認(rèn)為殘留物限度是在可承受范圍〔中藥注射劑〕？〔FL1〕答：不行以混為一談，殘留與具體產(chǎn)品生理活性有關(guān)，而TOC、pH、電導(dǎo)率其實(shí)不行以切實(shí)地表現(xiàn)這一要點(diǎn)因素，應(yīng)付干凈考證作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？砂菀娒绹?guó)注射劑協(xié)會(huì)技術(shù)報(bào)告TR29-1998 。洗衣房〔干凈服的沖洗〕能否改在干凈區(qū)內(nèi)？〔FL1-26〕答：10萬(wàn)級(jí)的可在一般區(qū)內(nèi)沖洗，其余高要求的則最少在 10萬(wàn)級(jí)沖洗。BD級(jí)區(qū)的用具退出通道的緩沖間是設(shè)置一個(gè)還是二個(gè)，該緩沖間是按什么級(jí)別治理？〔FL1〕BD級(jí)區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，BD級(jí)區(qū)C級(jí)區(qū)，用具退出只設(shè)一個(gè)氣鎖。B+AC+AD+AA級(jí)有何差異，均檢測(cè)或把握哪些工程？〔FL1〕答：我國(guó)無(wú)菌藥品附錄的制定，參照了歐盟、WHO及PICs 的要求。在無(wú)菌操作的B+A中的A，稱A級(jí)，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)有明確的要求。在非無(wú)菌的C+A，D+A中，A稱作A級(jí)送風(fēng)，PICsPI032-2 〔2023年11月24日公布，于2023年121日開頭實(shí)行〕對(duì)A級(jí)送風(fēng)，有以下明確的界定：/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無(wú)操作人員操作條件下測(cè)試；A級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過(guò)濾空氣的保護(hù)點(diǎn)上方。

做煙霧試驗(yàn)，證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，是背景環(huán)境空氣不擾亂的保護(hù)區(qū)

應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明原由。116. 地道烘箱負(fù)載試驗(yàn)如何保證溫度探頭進(jìn)入小安瓶，如何測(cè)定？〔FL1〕答：題目并無(wú)說(shuō)明是干熱滅菌還是去熱原的目的。如是干熱滅菌，可根據(jù)不一樣狀況承受不一樣的方式，比方，將規(guī)格鄰近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，擁有更強(qiáng)的挑戰(zhàn)性，來(lái)代替安瓿；也可將 3個(gè)安瓿扎在一同，將探頭置于3個(gè)瓶中間的地點(diǎn)。獲得熱穿透的數(shù)據(jù)。假設(shè)用細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)展挑戰(zhàn)試驗(yàn)，那么，它的效果將比一般干熱滅菌高出10的100次方倍〔拜見美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)技術(shù)報(bào)告 TR0381 6.3.1節(jié)〕，溫度散布不再是所關(guān)注的問(wèn)題。灌裝時(shí)間小于4小時(shí)，監(jiān)測(cè)沉降菌能否也必定要放夠 4小時(shí)？〔FL1〕答：不需要。我們擬對(duì)這樣的發(fā)問(wèn)方式作一些建議性說(shuō)明。沉降菌不過(guò)監(jiān)測(cè)工藝過(guò)程中環(huán)境能否受控的手段之一。既然生產(chǎn)工藝已經(jīng)完畢，你再將沉降碟放在那邊，那就有點(diǎn)偏離你的目標(biāo)了。更重要的是，你應(yīng)當(dāng)按期進(jìn)展趨向剖析，從大量的數(shù)據(jù)中，來(lái)看你的工藝環(huán)境能否處于優(yōu)秀的受控狀態(tài)，這包含沉降碟和其余監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。假設(shè)有不良趨向，應(yīng)找出原由，實(shí)時(shí)承受糾偏舉措。無(wú)菌灌裝線及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移出入凍干機(jī)在線監(jiān)測(cè)方案？〔FL1〕答：這個(gè)問(wèn)題涉及到多地區(qū)的物料轉(zhuǎn)運(yùn)問(wèn)題，與你生產(chǎn)線的配置狀況關(guān)系格外親切。建議你們同供貨商協(xié)商，再聯(lián)合 2023版的要求設(shè)計(jì)出合理的方案。不行以進(jìn)展在線滅菌，在線沖洗的配置系統(tǒng)如何把握？如把握沖洗的溫度、時(shí)間、壓力？〔FL1〕答：狀況不明，不便答復(fù)?？砂菀奝DATRNo.29 干凈考證應(yīng)試慮的要點(diǎn)(1998)。不一樣干凈級(jí)別差壓梯度如何進(jìn)展有效把握？〔FL1-32〕答：氣鎖的設(shè)置與貴公司的品種及生產(chǎn)布局的具體狀況有關(guān)。 品種不一樣時(shí)，所承受的方法也存在差異?？砂菀?ISPE2023 第節(jié)及WHOHVAC 的附錄等資料。法例規(guī)定“防范倒灌”，對(duì)配液罐可否承受正壓保壓取代“空(TZ-51、FL-29)答：請(qǐng)問(wèn)，當(dāng)你投料時(shí)，如何保持正壓？空氣阻斷條款的制定有它特別的歷史背景，七十年月歐美發(fā)生了嚴(yán)峻的藥難大事，直接原由是大容量注射劑的污染，技術(shù)原由是多方面的，但生產(chǎn)設(shè)備直接接入地漏則是格外重要的原由。FDA組織了特別檢查組，經(jīng)認(rèn)真、嚴(yán)慎的調(diào)查承受了這一應(yīng)付舉措—空氣阻斷。歐盟無(wú)菌藥品附錄第50條、WHO 無(wú)菌藥品第11.6 條及我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第29條均有明確規(guī)定?？諝庾钄喑蔀槊绹?guó)工程師協(xié)會(huì)及衛(wèi)生工藝設(shè)備中確定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)已有好多年的歷史。法例的要求表現(xiàn)了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的特別關(guān)注，我們對(duì)此法例的要求切不行不屑一顧。大溶劑注射液灌裝室按C+AA級(jí)采風(fēng)可否直從側(cè)上方直接采C級(jí)室內(nèi)風(fēng)？〔FL1〕答：側(cè)上方是一個(gè)不明確的提法，難以答復(fù)。一般說(shuō)來(lái)，當(dāng)灌裝機(jī)比較小時(shí)，單向流由設(shè)備自帶，可是采風(fēng)形成的風(fēng)壓點(diǎn)不行以低于回風(fēng)的風(fēng)壓點(diǎn)；當(dāng)灌裝機(jī)比較大時(shí)，則可能直接從風(fēng)管直接取單向流設(shè)計(jì)方式。 后一種方式正趨主導(dǎo)地位。這樣的技術(shù)性問(wèn)題，不是由GMP來(lái)規(guī)定，GMP只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段。非最終滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)荷受控時(shí)，能否可不做起泡點(diǎn)試驗(yàn)？〔FL1-75〕答：生物負(fù)荷和過(guò)濾器的完好性是二個(gè)不一樣的問(wèn)題。過(guò)濾器的完好性是除菌工作的前提條件，自然還能夠承受過(guò)濾器說(shuō)明書規(guī)定的其余方法證明過(guò)濾器的完好性。據(jù)專業(yè)人員介紹，假設(shè)過(guò)濾器面積小于0.2320英寸〔152.4平方厘米〕時(shí)，起泡點(diǎn)不簡(jiǎn)潔測(cè)試。但這些技術(shù)細(xì)節(jié)不行能由GMP來(lái)規(guī)定。要點(diǎn)是產(chǎn)品的生物負(fù)荷有多大？你藥液的外表張力是多少？即產(chǎn)品泡點(diǎn)的選擇，你承受哪些手段不降低污染，以及你作的起泡點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)芊褚雅c微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)成立了有關(guān)性。假設(shè)沒(méi)有成立起這種有關(guān)性，那么，起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格與否其實(shí)不行以說(shuō)明除菌過(guò)濾的有效性。LVP，玻瓶、膠塞能否可不單獨(dú)滅菌？〔FL1〕答：盡人皆知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產(chǎn)品一同滅菌的，軟包裝的狀況相近似。由于膠塞與瓶口的密封部位較難滅菌，有些公司承受將膠塞單獨(dú)滅菌的方法，但這并不是法例的強(qiáng)迫要求，最終要靠考證數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明。小容量注射劑滅菌柜熱穿透試驗(yàn)怎么做？(FL1)答：如是安瓿，可承受同一裝量規(guī)格的西林瓶代替，以便利插入溫度探頭，西林瓶壁要厚，假設(shè)Fo到達(dá)了要求，可推想安瓿的熱穿透也到達(dá)了要求。這只是例如說(shuō)明，其實(shí)不去除使用小的無(wú)線溫度探頭的可能性。藥液經(jīng)除菌過(guò)濾并于105℃滅菌，灌裝能否可在C+A(FL1-13)答：按標(biāo)準(zhǔn)原則，應(yīng)在B+A達(dá)成灌裝。無(wú)菌服的款式有什么要求？可否供給正確的換衣標(biāo)準(zhǔn)？一些培訓(xùn)視(FL1-24)答：標(biāo)準(zhǔn)已有比較詳盡的要求，無(wú)菌生產(chǎn)的 B+A的換衣應(yīng)格外嚴(yán)格，不該馬虎。直接接觸藥品的硅膠管如何滅菌？能否有使用壽命上的要求？ (FL1)答：尋常均承受濕熱滅菌，在脈動(dòng)真空滅菌柜達(dá)成。使用一段時(shí)間后，會(huì)消滅老化現(xiàn)象，這與品種及滅菌次數(shù)有關(guān)，其使用有效期應(yīng)由公司自定。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備能否有全都要求標(biāo)準(zhǔn)？(FL1)答：國(guó)際上，不管是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標(biāo)，對(duì)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段不作規(guī)定。所以，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備不是在 GMP中有技術(shù)性規(guī)定，但它們會(huì)吻合國(guó)標(biāo)或國(guó)際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。無(wú)菌分裝〔頭孢類〕B級(jí)區(qū)承受何種滅菌消毒方式？用擦(FL1)答：GMP并無(wú)規(guī)定承受何種方法，當(dāng)前主假設(shè)承受擦抹法。臭氧法消毒時(shí)間比較長(zhǎng)，且影響因素很多，其實(shí)不抱負(fù)。外國(guó)承受汽化過(guò)氧化氫是一種進(jìn)展趨向。不管承受什么方法，都應(yīng)經(jīng)過(guò)適合的考證，證明經(jīng)辦理后的外表，到達(dá)了無(wú)菌藥品生產(chǎn)可承受的限度。無(wú)菌分裝〔頭孢類〕的原料在折分投料后不為整桶投料〔5kg/桶原料8.56kg〕節(jié)余原料退庫(kù)還是在下發(fā)批生產(chǎn)指令時(shí)按整桶原(FL1)答：按批的定義去辦理，原則是被分裝應(yīng)是同一批的“無(wú)菌原料藥”；不該將不一樣批的原料藥，在同一批分裝中歸并成分裝的一個(gè)批號(hào).過(guò)濾系統(tǒng)終端過(guò)濾芯的完好性測(cè)試一試驗(yàn)必定需要在線監(jiān)測(cè)嗎？而(FL1)答：GMP并沒(méi)對(duì)此規(guī)定，有條件時(shí)建議在線監(jiān)測(cè)，但這不是強(qiáng)迫要求。與液體除菌過(guò)濾器不一樣，壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)除菌過(guò)濾器的濾芯可按供貨商供給的方法進(jìn)展測(cè)試，按期檢查；其前道的其余用途的過(guò)濾器，均應(yīng)按工藝要求及供貨商要求辦理。詳見美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)技術(shù)報(bào)告 No40.空氣凈化系統(tǒng)的加濕蒸汽確定使用純蒸汽嗎？經(jīng)沖洗滅菌后的膠塞(FL1)答：為防范工業(yè)蒸汽中胺、肼、醛類對(duì)產(chǎn)品的不利影響，外國(guó)尋常承受純蒸汽加濕。如能證明工業(yè)蒸汽對(duì)產(chǎn)品無(wú)不良影響，也可使用工業(yè)蒸汽。膠塞如用呼吸袋密封后滅菌，其滅菌過(guò)程需考證，呼吸袋和膠塞是一同滅菌的。至于轉(zhuǎn)移過(guò)程能否可能消滅污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。WHO6.5中提到：假設(shè)被滅菌品不是裝在密封容器中，則應(yīng)使用適合的資料將其適合包扎，所用資料及包扎方式應(yīng)有利于去除空氣和蒸汽穿透并能防范滅菌后被污染，也可使用特別設(shè)計(jì)的，既可進(jìn)蒸汽，又可去除空氣的可濕熱滅菌不銹鋼容器。我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第七十一條，也有近似的要求。B級(jí)的無(wú)菌服經(jīng)沖洗后進(jìn)入滅菌柜，需要在無(wú)菌服滅菌后從滅菌柜取A(FL1)答：標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)定。但應(yīng)按我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第七十一條要求，防范污染。有些公司的脈動(dòng)真空滅菌柜設(shè)定在室溫條件下卸載；另一些公司在 B級(jí)B25℃左右，但卸載溫度過(guò)高〔65℃〕，40℃，B10/立方米，有可能因高的溫差致使非密封裝載的再次污染，所以設(shè)單向流。所以，標(biāo)準(zhǔn)固然沒(méi)有技術(shù)性規(guī)定，仍應(yīng)留意防范再次污染的舉措。小容量注射劑〔Fo<8〕在線監(jiān)測(cè)能否確定含有浮游菌的檢測(cè)？(FL1-10)答：遠(yuǎn)程監(jiān)控主要用于微?！矐腋×Ｗ印车臏y(cè)試，歐盟無(wú)菌生產(chǎn)〔asepticprocessing 〕要求A級(jí)區(qū)承受，必需時(shí)在B級(jí)區(qū)也承受，并無(wú)指浮游菌的在線監(jiān)測(cè)。WHO無(wú)菌藥品沒(méi)有規(guī)定懸浮粒子遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)的要求。我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第十條〔二〕中提到：A級(jí)干凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻次及取樣量，應(yīng)能實(shí)時(shí)覺(jué)察全部人為干預(yù)、偶發(fā)大事及任何系統(tǒng)的破壞?？闪魍ㄕ羝麥缇男∪萘孔⑸鋭?，由于空氣中消滅孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典建議的生物指示劑要低得多，所以，這種產(chǎn)品無(wú)菌保證水平尋常會(huì)高于純真的無(wú)菌生產(chǎn)產(chǎn)品的水平，其監(jiān)控要求，應(yīng)由國(guó)家局講解。自凈時(shí)間測(cè)試。如：C級(jí)做自凈最差濃度應(yīng)到達(dá)正常的多少倍？ BC三個(gè)級(jí)別能否需要做自凈？(FL1)答：ISPEHVAC指南以為，自凈時(shí)間比換氣次數(shù)更能說(shuō)明 HVAC的凈化力氣，所謂自凈時(shí)間，尋常是指0.5微米懸浮粒子降落二個(gè)對(duì)數(shù)單位所需的時(shí)間，ISPEHVAC-2023P253 頁(yè)對(duì)此有計(jì)算公式。由于A級(jí)區(qū)換氣次數(shù)可達(dá)650次/h，~5秒鐘即便被保護(hù)地區(qū)的氣體改換一次，所以不測(cè)自凈時(shí)間，只測(cè)風(fēng)速；其余級(jí)別能夠測(cè)試。C+AC級(jí)人流通道(FL1)答：既然同在一個(gè)C級(jí)區(qū)，應(yīng)能夠共用。B級(jí)的人流通道能夠經(jīng)過(guò)C級(jí)人流通道嗎？〔FL1〕答：無(wú)菌操作區(qū)及其幫助區(qū)的設(shè)計(jì)有多種形式，要依據(jù)具體狀況剖析它的合理性。一般說(shuō)，進(jìn)B級(jí)區(qū)，前段為CB級(jí)區(qū)的最終一間靜態(tài)應(yīng)到達(dá)B級(jí)的要求，可參照此原則去推斷設(shè)置的合理性。大輸液生產(chǎn)過(guò)程中罐裝及管路的批次清場(chǎng)有何要求？批與批之間確定在線沖洗嗎？〔FL1〕答：這是一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題，沖洗的目的是什么，要解決什么問(wèn)題？因?yàn)闆_洗后，貯罐及管路等會(huì)有局部積水， 除非你用壓縮空氣或氮去吹干， 不然會(huì)影響下批初始產(chǎn)品的濃度，沖洗需要操作時(shí)間，也會(huì)造成鋪張。所以，如是批 -批〔同一產(chǎn)品、一樣濃度及包裝規(guī)格〕的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作沖洗，也可能只需要簡(jiǎn)潔的沖洗，這要看產(chǎn)品能否簡(jiǎn)潔分解、長(zhǎng)菌或其余對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量可能的不良后果。換言之，應(yīng)作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完好性試驗(yàn)如何做？如何才能有好的方法檢測(cè)到濾芯漏了？〔FL1-42〕答：版GMP 附錄1 無(wú)菌藥品第四十二條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體〔如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w〕均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)按期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完好性。請(qǐng)留意，氣體過(guò)濾器的截留效率比液體過(guò)濾器高出10~100 倍。國(guó)際上，將氣體過(guò)濾器分為 3類：

直接與無(wú)菌產(chǎn)品接觸〔如：無(wú)菌灌裝中使用的壓縮空氣〕

不直接與無(wú)菌產(chǎn)品接觸〔如：發(fā)酵過(guò)程通氣過(guò)濾器〕

降卑微生物負(fù)荷(微生物污染水平〔)如：HVAC中的HEPA=高效過(guò)濾器〕所提塑料瓶是用于無(wú)菌藥品還是非無(wú)菌藥品生產(chǎn)不明確，可參照 PDATR40.2023.高效過(guò)濾器確定做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描取代可否？有何好的方法和建議能夠保證在第一時(shí)間覺(jué)察運(yùn)行后的高效過(guò)濾器漏了？〔FL1〕答：在無(wú)菌生產(chǎn)的暴露操作區(qū)，尋常設(shè)遠(yuǎn)程懸浮粒子監(jiān)測(cè)器，可實(shí)時(shí)覺(jué)察過(guò)濾器的缺點(diǎn)。歐盟對(duì)無(wú)菌操作區(qū)的 B級(jí)〔與歐盟不一樣，美國(guó)CGMP指南中沒(méi)有B級(jí)的提法，只有動(dòng)向萬(wàn)級(jí)的要求，F(xiàn)DA不要求對(duì)5微米的大粒子進(jìn)展監(jiān)控〕，遠(yuǎn)程懸浮粒子監(jiān)測(cè)不過(guò)建議。我國(guó)公司可按我國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB50591-2023 《干凈室施工及查收標(biāo)準(zhǔn)》，可承受粒子掃描法。外表微生物、浮游菌除凈化系統(tǒng)考證之外，尋常也需要監(jiān)測(cè)嗎？周期及取樣點(diǎn)有何要求嗎？〔FL1〕USP《1116PDATR1301-環(huán)境監(jiān)測(cè)根底。干凈室溫濕度無(wú)特別要求，對(duì)于大輸液車間來(lái)說(shuō)，有何好的建講和方法來(lái)審評(píng)及把握溫濕度？有何好的評(píng)估手段及把握方法以吻合 GMP要求？〔FL1-10〔九〕答：我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第十條〔九〕有原則要求：應(yīng)當(dāng)依據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)擬訂溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不該付規(guī)定的干凈度造成不良影LVP均是可最終滅菌的，工藝對(duì)溫濕度的要求不是很高，建議冬季及夏季的相對(duì)濕度可在把握在35% 至65%之間。溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中說(shuō)明，另可加自控的要求，以保證知足生產(chǎn)工藝的要求。干凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？〔 FL1-43〕答：國(guó)內(nèi)很多公司已安裝了臭氧消毒，主假設(shè)用于環(huán)境消毒，起到了必定的踴躍作用。但是，有一些因素影響臭氧消毒的成效，如環(huán)境溫度、濕度、粉塵土、設(shè)備數(shù)目、密封程度、空氣干凈度、雜物堆放比率等。它對(duì)枯草芽孢的殺滅成效較差，且對(duì)橡膠制品有致老化的作用。干凈區(qū)的消毒一般需要其次種消毒劑，最少能夠說(shuō)臭氧代替不了酒精， 用于擦抹消毒的目的。在要點(diǎn)的無(wú)菌操作區(qū)，還有必需承受殺孢子劑，它常常需要與酒精協(xié)作使用，不然殺孢子對(duì)彩鋼板外表會(huì)有較大的腐化作用。濾芯的完好性測(cè)試確定每批生產(chǎn)前、后都要做嗎？非在線檢測(cè)狀況下，有何好的方法來(lái)防范安裝、拆卸、滅菌后在轉(zhuǎn)移安裝時(shí)污染的風(fēng)險(xiǎn)？水罐的呼吸器濾芯滅菌后安裝環(huán)境是一般區(qū)，有何好的方法來(lái)防范其在安裝過(guò)程中的再次污染？〔FL1-75〕答：我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品附錄第七十五條〔二〕要求，應(yīng)當(dāng)承受舉措降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝其次只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能湊近灌裝飾。接著在〔三〕中要求，除菌過(guò)濾器使用后，確定承受適合的方法馬上對(duì)其完好性進(jìn)展檢查并記錄。 常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、集中流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。換言之，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)并無(wú)規(guī)定生產(chǎn)前確定做完好性檢查。附錄七十五條〔二〕中的要求在國(guó)際上即為 “冗余過(guò)濾〔redundant 〕”，采用了雙保險(xiǎn)的做法，所以，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定并無(wú)錯(cuò)。但是，過(guò)濾器如安裝出缺點(diǎn)或有破壞，進(jìn)展完好性檢查能早期覺(jué)察，進(jìn)而進(jìn)一步降低了從頭過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)，公司“何樂(lè)而不為”？防范再次污染有多種連結(jié)方式，假設(shè)有需要，可與 、Pall等公司洽談。在此不作詳盡論述。水罐的呼吸過(guò)濾器分二種狀況來(lái)談?wù)?，一是純化水，冷系統(tǒng)，微生物限度指標(biāo)是每毫升不超出100個(gè)菌，過(guò)濾器經(jīng)滅菌后，在接觸面用酒精消毒后，即可安裝；另一個(gè)是注射用水系統(tǒng)，熱系統(tǒng)，微生物限度指標(biāo)是每 100毫升水不10個(gè)菌，也可承受近似方式安裝，只可是要留意防止濾芯積水或擁塞，可能需要能加熱式的過(guò)濾器?？勺罱K滅菌產(chǎn)品C+A用的干凈服能否需要滅菌？〔FL1〕答：C級(jí)區(qū)中有A級(jí)送風(fēng)，這是局部保護(hù)的看法，A級(jí)送風(fēng)有靜態(tài)微粒測(cè)試的要求，但無(wú)微生物把握限度標(biāo)準(zhǔn)。衣服滅菌與否，可由公司自己打算。公司在實(shí)踐中生疏到，過(guò)多滅菌或用臭氧消毒，干凈工作服易掉屑 /纖維，對(duì)環(huán)境反而不利。工作服經(jīng)沖洗后，要檢查一下其外表的生物負(fù)荷狀況，如微生物數(shù)超出相應(yīng)級(jí)其余外表微生物限度，則應(yīng)試慮改進(jìn)沖洗程序，必需時(shí)才考慮消毒或滅菌。總之，憑數(shù)聽說(shuō)話，按風(fēng)險(xiǎn)大小辦理。純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)承受什么方法辦理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？注射用水及純蒸汽系統(tǒng)常常會(huì)消滅紅銹，公司能否有必需每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)按期鈍化？〔FL1〕答：純化水使用回路，尋?？沙惺苤袎鹤贤鉄粼诰€殺菌，但紫外的強(qiáng)度要依據(jù)流量計(jì)算，尋常承受30mj/cm2作為照耀劑量值。其余，可依據(jù)微生物污染水平的變化，按期承受巴氏消毒法消毒，比方，在80℃以上循環(huán)1小時(shí)。至于注射用水，當(dāng)停產(chǎn)檢修或因故致使微生物超出糾偏限度時(shí)，應(yīng)承受純蒸汽滅菌。ISPE第4卷第11.3.13 節(jié)中特意提到紅銹-Rouging問(wèn)題：在很多水系統(tǒng)，尋常是高溫的注射用水及純蒸汽系統(tǒng)，能看到紅銹，它不限制于貯罐及分派系1-2個(gè)月即會(huì)消滅紅銹。在另一些狀況下，好幾年才會(huì)觀看到紅銹。.紅銹是行業(yè)中的一種廣泛現(xiàn)象。在特別狀況下，一個(gè)公司的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周3次鈍化及去紅銹，每次辦理一周后，整個(gè)系統(tǒng)又消滅FDA還沒(méi)有就紅銹問(wèn)題提出版面的建議，來(lái)論述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象?！凹t銹的標(biāo)準(zhǔn)”還是以吻合美國(guó)藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依照。能夠想象，系統(tǒng)中紅銹嚴(yán)峻的部位應(yīng)在系統(tǒng)的高平易汽水分別區(qū)，一般公司是不行能對(duì)這些部位進(jìn)展初始鈍化的。紅銹產(chǎn)生的必定及頻頻性，在不影響水質(zhì)時(shí)，沒(méi)有必需對(duì)系統(tǒng)按早期鈍化的方法辦理。由于鈍化其實(shí)不行以完全解決紅銹問(wèn)題，過(guò)分鈍化會(huì)加大工作量，并且有可能破壞系統(tǒng)。必需時(shí)，可在系統(tǒng)使用點(diǎn)加過(guò)濾器、按期沖洗。也可依據(jù)問(wèn)題的嚴(yán)峻程度承受磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來(lái)辦理。滅菌器〔使用山東華的設(shè)備〕〔用具滅菌、安瓿滅菌〕的排水能否(TZ-51、FL-29)答：這是版GMP中的要求，從前的滅菌柜能否安裝，要按標(biāo)準(zhǔn)的要求去檢查。干凈區(qū)水池〔包含換衣洗手〕和工用具沖洗池排水與下水連結(jié)前，有返(TZ-51FL-29)答：所謂的返水灣即是水封，只好用以隔絕來(lái)自污水管中的臭氣或其余發(fā)酵氣體，無(wú)空氣阻斷的功能。一般傳達(dá)窗能否有風(fēng)速要求？設(shè)送回風(fēng)的吹淋式傳達(dá)窗有風(fēng)速要求(FL1-30)答：一般傳達(dá)窗是沒(méi)有送風(fēng)的，談不到風(fēng)速要求，有的公司加了紫外燈，對(duì)外表微生物有必定的殺滅作用。參照物料氣鎖的內(nèi)涵，它是一過(guò)渡區(qū)。有的公司因特別需要，將傳達(dá)窗進(jìn)、出分開設(shè)置，但當(dāng)被當(dāng)物料較少時(shí)，沒(méi)有必需分開設(shè)置，由于將物料傳達(dá)出時(shí)，尋常已在清場(chǎng)階段，沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)了，少許荒棄物傳出對(duì)產(chǎn)品不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。吹淋傳達(dá)窗只有在清凈區(qū)要求特別高時(shí)才考慮。吹淋傳達(dá)窗的設(shè)置尋常采用單向流的方式，所以有送風(fēng)速度的要求，由于傳達(dá)窗內(nèi)沒(méi)有實(shí)質(zhì)生產(chǎn)操作，理論上應(yīng)在靜態(tài)條件下到達(dá)所進(jìn)入級(jí)其余要求，根本是一個(gè)設(shè)計(jì)要求，由于它比較小，除風(fēng)速外，靜態(tài)的其余指標(biāo)很難測(cè)試。1第三十條換衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)干凈區(qū)的級(jí)別一樣。無(wú)菌工作服款式及有關(guān)的換衣程序，有沒(méi)有更適合中國(guó)國(guó)情和現(xiàn)狀的，操作簡(jiǎn)潔、適用性強(qiáng)的？〔FL1-24〕答：按標(biāo)準(zhǔn)要求做?，F(xiàn)公司存在的廣泛性問(wèn)題是人員的口罩用不透氣的干凈服資料做成，有的還與頭罩連一同，以頻頻使用，節(jié)約花費(fèi)?？谡謶?yīng)是一次性的，它的根本功能同初效過(guò)濾器一樣，能過(guò)濾人員發(fā)言時(shí)大多半唾沫及呼出的微生物，如承受不透氣的資料來(lái)做，與設(shè)口罩的目的就不全都了。C10萬(wàn)級(jí)衣，再進(jìn)一間房又再脫去10萬(wàn)級(jí)衣，穿上萬(wàn)級(jí)衣，二種衣服衣料及式樣完好一樣；這些做法，仿佛嚴(yán)格，但操作過(guò)于簡(jiǎn)潔，加大了人員的活動(dòng)，反而可能致使污染的風(fēng)險(xiǎn)，公司應(yīng)依據(jù)實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)狀況，合理進(jìn)展調(diào)整。對(duì)流通蒸汽滅菌的安瓿而言，藥液生物負(fù)荷的樣品應(yīng)在哪處??？無(wú)菌操作可否撤消最終的流通蒸汽滅菌？〔FL1〕答：除菌過(guò)濾后，自然檢不到微生物了，所以，生物負(fù)荷的樣品是在除菌過(guò)濾前取的，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。流通蒸汽滅菌是WHO及我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)提到的補(bǔ)充滅菌手段，即便在增加工藝辦理的前提下〔按無(wú)菌生產(chǎn)要求〕，也不該撤消。CA級(jí)〔過(guò)分殺滅最終滅菌小容量注射劑〕能否需要灰塵粒子在線連續(xù)監(jiān)測(cè)？〔FL1〕答：FDA的CGMP-2023 指南及歐盟的遠(yuǎn)程微粒監(jiān)控，只針對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的A級(jí)區(qū)，必需時(shí)也可擴(kuò)大到B級(jí)區(qū)。我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)引用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)對(duì)可最終滅菌小容量注射劑設(shè)置連續(xù)監(jiān)測(cè)的要求。1濾器確定安裝壓差報(bào)警系統(tǒng)來(lái)確定改換周期嗎？〔FL1〕HVAC系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的治理，報(bào)警中是此中的一個(gè)比較簡(jiǎn)潔實(shí)現(xiàn)的功能，清凈區(qū)的高效過(guò)濾器好多，尋常不承受壓差報(bào)警的方式，而承受恒定送風(fēng)量自動(dòng)調(diào)控方式，這些均可和有關(guān)設(shè)計(jì)部門在技術(shù)溝通后作為設(shè)計(jì)要求，列入U(xiǎn)RS。凍干粉針車間的設(shè)計(jì)中，洗瓶、軋蓋的人員通道能否要單獨(dú)設(shè)置？〔FL1〕DD級(jí)區(qū)的人員沒(méi)有必需單獨(dú)設(shè)置，但功能間應(yīng)分開設(shè)置，防止相互擾亂。ORABSORABS外側(cè)加層流保護(hù)？〔FL1〕答：無(wú)菌生產(chǎn)的ORABS，在人員站的部位，因在開機(jī)前需要調(diào)試，在發(fā)生故障時(shí)需人工干預(yù)，所以，此地點(diǎn)一般也安裝單向流。在 B級(jí)區(qū)傳遞帶出口之外如為C級(jí)區(qū)，不再設(shè)單向流保護(hù)；荒棄物出口應(yīng)在清場(chǎng)完畢時(shí)〔無(wú)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)〕辦理，荒棄物的傳出需經(jīng)過(guò)物料氣鎖。假設(shè)無(wú)菌灌裝設(shè)備的傳遞帶在A級(jí)與B級(jí)之間進(jìn)展了穿越，這與附錄1第36條規(guī)定：“除傳遞帶自己能連續(xù)滅菌〔如地道式滅菌設(shè)備〕外，傳遞帶不得在A/B級(jí)干凈區(qū)與初級(jí)別干凈區(qū)之間穿越。 ”能否相違反？灌裝密封后的產(chǎn)品由B級(jí)區(qū)進(jìn)入包裝區(qū)時(shí)，穿墻處如何防范才能保護(hù) B級(jí)區(qū)？〔FL1〕答：所提的問(wèn)題離開了一個(gè)要點(diǎn)因素，即產(chǎn)品能否達(dá)成了最終密封，而離開了這個(gè)大的前提，談AB級(jí)之間的所謂傳輸是沒(méi)有意義的。我們知道，地道式滅菌設(shè)備分為三段，預(yù)熱、去熱原、冷卻，這三段的傳輸帶是不停被干熱滅菌的，它有三個(gè)獨(dú)立的風(fēng)機(jī)組。地道式滅菌器是由DBA和BA級(jí)區(qū)內(nèi)不直接接觸產(chǎn)品的外表也只好消毒，不行能滅菌，當(dāng)產(chǎn)品沒(méi)有完好密封時(shí)，傳遞帶始終處于A級(jí)保護(hù)之下，所發(fā)問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)在哪里？灌裝并密封后的產(chǎn)品由B級(jí)區(qū)進(jìn)入外包區(qū)時(shí)尋常要局部保護(hù)〔近似A級(jí)送風(fēng)〕，在國(guó)際上，一般把握區(qū)沒(méi)有A級(jí)送風(fēng)的提法，所以承受了ISPE中“局部保護(hù)”來(lái)表述。不一樣的產(chǎn)品及設(shè)備，風(fēng)險(xiǎn)各不一樣，不要簡(jiǎn)潔地用一種技術(shù)手段去包含全部的操作，換言之，應(yīng)經(jīng)過(guò)考證，用數(shù)聽說(shuō)話。2023GMP177〔如玻璃安瓿或塑料安瓿〕應(yīng)看作100%的檢漏試驗(yàn)，其余包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)依據(jù)操作規(guī)程進(jìn)展GMP本錢較高的原由，除對(duì)熔封方式的注射劑要求100%檢漏外，當(dāng)前對(duì)無(wú)菌藥品的逐瓶完好性測(cè)試設(shè)備應(yīng)用的尚不廣泛，國(guó)際上廣泛承受鑒于容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)—密封組件生產(chǎn)—密封達(dá)成—密封完好性考證的質(zhì)量保證過(guò)程，以證明成品的BFS設(shè)備灌裝的滴眼劑及使用鋁塑復(fù)合管包裝的眼用凝膠產(chǎn)品，可不用履行100%檢漏的要求，只按要求進(jìn)展相應(yīng)的考證即可，這么做能否可行？〔FL1-77〕答：在培育基靈敏度試驗(yàn)中，要接種56種藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)菌，此中，有的是致病菌，有的是非致病菌。所以，建議承受生物安全柜，這樣同時(shí)解決了陽(yáng)性接種污染風(fēng)險(xiǎn)和從事靈敏度試驗(yàn)人員的安全問(wèn)題。2023GMP179條款規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)逐個(gè)對(duì)無(wú)菌藥品的外面污染或其余缺點(diǎn)進(jìn)展檢查。如承受燈檢法”，那么對(duì)于滴眼劑產(chǎn)品能否確定100%澄明度檢查〔或燈檢〕？答：原則上說(shuō)，滴眼劑也是100%檢漏的；有的品種是渾懸劑，不是澄清液，此狀況下，也有必需對(duì)產(chǎn)品的外觀缺點(diǎn)作目檢。2023GMP對(duì)于除菌過(guò)濾的有關(guān)問(wèn)題：〔FL1-75〕〔1〕在建的生產(chǎn)線上，有多個(gè)產(chǎn)品都是承受除菌過(guò)濾來(lái)保證產(chǎn)品的無(wú)菌特征，能否要求每個(gè)產(chǎn)品的除菌過(guò)濾工藝都經(jīng)過(guò)考證？答：不一樣產(chǎn)品的除菌過(guò)濾工藝，均應(yīng)經(jīng)過(guò)考證?！?〕2023GMP對(duì)于除菌過(guò)濾器使用次數(shù)能否有規(guī)定？答：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定一個(gè)工作日內(nèi)使用，不然應(yīng)經(jīng)過(guò)考證，過(guò)濾次數(shù)應(yīng)經(jīng)過(guò)考證確定?！?〕2023GMP175條中的第〔2〕措降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝其次只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能湊近灌裝飾?！比绾卫斫狻氨M可能湊近灌裝飾”？距離多少為宜？其次只過(guò)濾器與第一只過(guò)濾器空間關(guān)系如何？假設(shè)產(chǎn)品只好在中間步驟對(duì)每種物料進(jìn)展無(wú)菌辦理或除菌過(guò)濾，成品沒(méi)法進(jìn)展終端除菌過(guò)濾。該如何辦理？答：距離多少這宜，應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)線狀況由公司自行確定。這二只過(guò)濾器通常是串連的關(guān)系〔Inseries 〕。如產(chǎn)品C由中間產(chǎn)品A及中間產(chǎn)品B分別除菌過(guò)濾后制備，則A及B均應(yīng)依照標(biāo)準(zhǔn)75條〔2〕的原則。假設(shè)產(chǎn)品的配制中需要使用活性炭〔申報(bào)工藝要求〕，C級(jí)，C級(jí)背景下達(dá)成？〔FL1〕C級(jí)達(dá)成。2023 版GMP對(duì)無(wú)菌查驗(yàn)背景環(huán)境要求何種級(jí)別？〔 FL1〕答：應(yīng)為B級(jí)。原由：WHOGMP 附錄2為藥品微生物試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，要BB+A，假設(shè)無(wú)菌檢查的背景比生產(chǎn)區(qū)差，那么，無(wú)菌檢查的假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加，將給無(wú)菌檢查結(jié)果的推斷帶來(lái)很多災(zāi)以想象麻煩，或?qū)⑽呛弦蟮漠a(chǎn)品判為不合格，報(bào)廢產(chǎn)品。注射用水的循環(huán)管路中，需要使用冷水的用水滴，對(duì)于冷用水滴是集中設(shè)置使用一個(gè)冷卻器，還是確定單點(diǎn)配置冷卻器，能否有具體要求?〔FL1〕答：如何設(shè)置，可由公司依據(jù)自己的實(shí)質(zhì)狀況確定。在此，ISPE有一些原則，應(yīng)予關(guān)注，有多個(gè)冷注射用水使用點(diǎn)并承受集中設(shè)置的換熱器時(shí)，在最終一個(gè)用水滴后，尋常承受一個(gè)集中式換熱器，將管路中的水再加熱到70℃以上，增加微生物把握的舉措。拜見ISPE20234卷水及蒸汽系統(tǒng)。A/B級(jí)區(qū)使用的無(wú)菌乙醇消毒液，其配制環(huán)境、除菌濾芯滅菌、完好性測(cè)試、濾芯使用次數(shù)都有何具體要求？配制環(huán)境需防爆？〔FL1〕答：濾芯除菌過(guò)濾的要求與藥液一樣，配制環(huán)境可在 由于稀釋的消毒劑不宜長(zhǎng)期存放，所以，配制量不宜過(guò)大，這樣也就防止了防爆問(wèn)題。小容量注射劑培育基模擬灌裝，最大量量為25000 支，公司期望灌5000支培育基，其余灌輸射用水，培育基按前中后灌裝能夠嗎？另，灌裝后可按公司制劑產(chǎn)品中最低FO值滅菌嗎？〔FL1-47〕答：培育基灌裝的合格標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際上已達(dá)成共鳴，尋常地說(shuō)，即是萬(wàn)分之一，所以，灌裝5000支偏少了，建議超出 1萬(wàn)支，以使模擬灌裝有更好的代表性。其余灌裝水，灌裝水有什么實(shí)質(zhì)意義？你是想將這些水全部除菌過(guò)濾， 再作無(wú)菌檢查？須知，這種量大的無(wú)菌檢查的操作，其污染風(fēng)險(xiǎn)較大，此方法不宜承受。假設(shè)經(jīng)過(guò)屢次或多年的試驗(yàn)結(jié)果表示，無(wú)菌生產(chǎn)的無(wú)菌保證水平很高，你每次5000~6000 5000支。Fo去滅菌已灌裝的模擬品，而后再培育計(jì)數(shù)，由于孢子不過(guò)在不利于生長(zhǎng)的條件下才形成，我們生產(chǎn)環(huán)境或人員操作所致的污染菌/生長(zhǎng)態(tài)菌，巴氏消毒就將它們殺滅了，你的零污染，其實(shí)不行以說(shuō)明你的無(wú)菌工藝水平很高，產(chǎn)品沒(méi)有遇到過(guò)污染。這是一個(gè)有爭(zhēng)論價(jià)值的問(wèn)題，你能夠做一些滅菌試驗(yàn)，只將污染品采集起來(lái)，分別，接種至的培育基中，作一次流通蒸汽滅菌，再來(lái)培育，看培育的結(jié)果。它能從反面說(shuō)明流通蒸汽滅菌的必需性和有效性： 一、流通蒸汽滅菌不行以取消；二、有流通蒸汽滅菌的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，與無(wú)流通蒸汽滅菌無(wú)菌生產(chǎn)工藝，二者風(fēng)險(xiǎn)不一樣；三、流通蒸汽滅菌，提升了無(wú)菌生產(chǎn)的無(wú)菌保證水平，或許能到達(dá)10萬(wàn)~百萬(wàn)分之一的水平。這正是人們所期望到達(dá)的目標(biāo)。()?做了幾次，冷點(diǎn)?〔FL1〕答：滅菌設(shè)備及裝載方式不一樣，冷點(diǎn)可能不一樣，水浴式滅菌柜相對(duì)固定，設(shè)計(jì)及安裝優(yōu)秀的噴淋滅菌柜在適合的裝載條件下，可能找不到明確的冷點(diǎn)；但不SAM滅菌柜也存在同類問(wèn)題。脈動(dòng)真空滅菌柜的冷點(diǎn)在冷凝水的排放口及裝載中最簡(jiǎn)潔包藏空氣的部位〔空氣的存在嚴(yán)峻阻擋了蒸汽的相變，進(jìn)而使被滅菌裝載升溫緩慢〕；整體說(shuō)來(lái)，干熱滅菌的溫度散布的平均性總比濕熱滅菌柜要差。地道滅菌器及箱式干熱滅菌柜均設(shè)有導(dǎo)流器，來(lái)改進(jìn)設(shè)備運(yùn)行中的熱散布狀態(tài)，但是，不一樣的裝載方式對(duì)熱散布總有較大的影響，特別是箱式干熱滅菌柜。所以，在考證中，應(yīng)將裝載方式作為滅菌程序的構(gòu)成局部記錄在案，不得任意改正。裝載方式的變化或公用介質(zhì)的顛簸有可能致使溫度散布的變化，在形式上看是冷點(diǎn)不確定。由于滅菌設(shè)備種類好多，工作機(jī)理也不完好一樣，致使滅菌柜冷點(diǎn)的原由需要依據(jù)具體狀況經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確定。大容量注射劑藥液配制后的過(guò)濾，能否確定承受0.22um的過(guò)濾器？〔FL1〕答：與無(wú)菌生產(chǎn)〔asepticprocessing 〕不一樣，全部大容量注射劑，均應(yīng)是0.45um，0.22um的過(guò)濾器過(guò)濾藥液，產(chǎn)品的無(wú)菌保證要求是經(jīng)過(guò)滅菌〔而不是過(guò)濾〕實(shí)現(xiàn)的。無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，人員換衣室，能否確定承受出入分開的原則？〔FL-30〕答：換衣室的設(shè)定也考慮了風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的B+A區(qū)而言，有條件時(shí)，盡可能承受出入分開設(shè)置的方法。建公司根本都承受了這種方式，這樣設(shè)置的特長(zhǎng)B+A區(qū)脫衣時(shí)，他們會(huì)零落頭發(fā)、皮膚屑等，再次進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)時(shí)，又從頭更已滅菌的無(wú)菌衣，但不會(huì)將自己的零落物再帶入無(wú)菌區(qū)，由此降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)，換言之，進(jìn)、出道分開為降低風(fēng)險(xiǎn)供給了有利條