第十一章、抗微生物藥物第二節(jié)抗生素1、β-內(nèi)酰胺類抗生素2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素3、林可胺類抗生素4、氨基糖苷類抗生素5、多肽類抗生素6、四環(huán)素類抗生素7、氯霉素類抗生素一、β-內(nèi)酰胺類抗生素

結(jié)構(gòu)特征：含有β-內(nèi)酰胺環(huán)抗菌機(jī)理：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成分類：青霉素類

頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（一）青霉素類抗生素【分類】1、天然青霉素：產(chǎn)生于數(shù)種青霉菌的培養(yǎng)液中，有效成分有：青霉素G、青霉素F、青霉素K、青霉素X和雙氫青霉素F五種。以較穩(wěn)定，作用也最強(qiáng)，產(chǎn)量較高，且符合臨床和生產(chǎn)上的要求。但青霉素G的過敏反應(yīng)也是最嚴(yán)重的。而臨床上常指的青霉素是指青霉素G。其具有殺菌力強(qiáng)毒性低等優(yōu)點(diǎn)，但由于抗菌譜窄，不耐酸而不能內(nèi)服，不耐酶易被水解等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響了青霉素的臨床應(yīng)用。在1959年，6-APA分離成功，為合成新型青霉素創(chuàng)造了條件。2、半合成青霉素⑴耐酸青霉素：苯氧甲基青霉素（青霉素Ⅴ）、乙氧萘青霉素（新青霉素Ⅲ）、苯氧乙基青霉素（PEPC）、苯氧丙基青霉素（PPPC），僅耐酶不耐酸，臨床應(yīng)用較少。⑵耐酶青霉素：甲氧苯青霉素（新青霉素Ⅰ，耐酶不耐酸），苯唑青霉素、鄰氯青霉素和雙氯青霉素均為耐酸和耐酶的窄譜抗生素。⑶廣譜青霉素：氨芐青霉素（ABPC）和羥氨芐青霉素（AMPC）為耐酸廣譜，羧芐青霉素（CBPC）為不耐酸廣譜。3、第三代青霉素一般以氨芐青霉素為母體合成的一系列衍生物。基本結(jié)構(gòu)是在氨芐青霉素的α-氨基上再?；甚０坊蜣D(zhuǎn)化為脲的衍生物，有阿洛西林、阿帕西林、哌拉西林等抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，多用于控制綠膿桿菌及其它G-菌所引起的嚴(yán)重感染。青霉素的發(fā)現(xiàn)1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明在實(shí)驗(yàn)室里研究導(dǎo)致人體發(fā)熱的葡萄球菌時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)了青霉素。1929年，弗萊明發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)未引起重視，而且青霉素的提純問題也還沒有解決。1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里對(duì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)。至此，青霉素的功效得到了證明。

1945年，弗萊明、錢恩、弗羅里共同獲諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。

青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明。

【化學(xué)結(jié)構(gòu)】青霉素類的基本結(jié)構(gòu)由側(cè)鏈RCO—以及母核6—氨基青霉烷酸（6-APA）兩部分組成，母核中含有一個(gè)飽和四氫噻唑環(huán)（A）和一個(gè)β—內(nèi)酰胺環(huán)（B）。

1、天然青霉素【來(lái)源】產(chǎn)生于數(shù)種青霉菌的培養(yǎng)液中，有效成分有：青霉素G

、青霉素F、青霉素K、青霉素X和雙氫青霉素F五種。以青霉素G較穩(wěn)定，作用也最強(qiáng)，產(chǎn)量較高，且符合臨床和生產(chǎn)上的要求。但青霉素G的過敏反應(yīng)也是最嚴(yán)重的。而臨床上常指的青霉素是指青霉素G?！纠砘再|(zhì)】

青霉素G為弱的有機(jī)酸，略溶于水，易溶于醇醚等。羥基上的氫可被堿金屬取代成鹽，或與有機(jī)堿合成復(fù)鹽，如普魯卡因青霉素和乙二胺青霉素。臨床上常用青霉素鉀鹽或鈉鹽，為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，24小時(shí)后藥效降低50%且易生成青霉噻唑酸和青霉烯酸（為過敏反應(yīng)的半抗原，結(jié)合大分子蛋白質(zhì)后轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅粑镔|(zhì)青霉噻唑蛋白），水溶液的ph值在6.0-6.5之間時(shí)最穩(wěn)定。青霉素鉀或鈉鹽的粉末性質(zhì)穩(wěn)定可保存三年不降低藥效。【抗菌效價(jià)】1IU鉀鹽=0.625μg；1IU鈉鹽=0.6μg。1mg鉀鹽=1595IU；1mg鈉鹽=1667IU?！舅巹?dòng)學(xué)】

1吸收：口服易被胃酸破壞，僅少量吸收，一般不內(nèi)服，但仔豬或雛雞敏感菌腸道感染時(shí)，可口服防治，肌注吸收良好，馬、牛、豬30分鐘，山羊、雞10分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，有效濃度維持6-8小時(shí)。乳池灌注在最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)可大量吸收。2分布：青霉素G在血中有50%可與血漿白蛋白可逆性結(jié)合，通過被動(dòng)擴(kuò)散方式分布各組織體液中，以腎、肺、脾和肌肉中含量較高，但腦脊液、關(guān)節(jié)囊、胸腔、乳腺濃度低，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時(shí)，較易透入，可達(dá)到血藥濃度的5%-30%。

3代謝：僅40%在肝中被破壞。4排泄：60%以原形從腎排出，其中腎小管分泌占90%。丙磺舒抑制腎小管分泌青霉素，因此可延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間。豬t1/2為0.7h，一般對(duì)多數(shù)敏感菌血藥濃度可維持6-8小時(shí)?！究咕V】

青霉素為窄譜抗生素，主要對(duì)G-球菌和G+球菌以及G+桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用，放線菌和鉤端螺旋體中度敏感，較低濃度時(shí)有抑菌作用，較高濃度時(shí)有強(qiáng)大殺菌作用。

對(duì)青霉素敏感的病原菌有：鏈球菌、葡萄球菌、豬丹毒桿菌、化膿棒狀桿菌、破傷風(fēng)梭菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎雙球菌、梭狀芽胞桿菌、李氏桿菌、牛放線菌、鉤端螺旋體等。但對(duì)革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、沙門氏桿菌、布氏桿菌等作用很弱，而對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、立克次氏體、真菌、原蟲和病毒等無(wú)效?！灸退幮浴?/p>

一般細(xì)菌對(duì)青霉素不易產(chǎn)生耐藥性1、細(xì)菌可以產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：可與β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基部分共價(jià)結(jié)合，水解其酰胺鍵，并能水解脒基鍵及其它C-N鍵，破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性，已發(fā)現(xiàn)190多種本類酶類。2、降低抗生素與PBPs靶位的親和力。3、在細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)周圍形成水解屏障，阻礙抗生素進(jìn)入靶位。4、細(xì)菌缺乏自溶酶，使抗生素只能抑菌，而殺菌作用較弱。5、改變細(xì)菌細(xì)胞壁，使抗生素不能或很少透入菌體內(nèi)。β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）

細(xì)菌產(chǎn)生的能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶，已發(fā)現(xiàn)二百多種β-內(nèi)酰胺酶。青霉素酶的分類方法主要有兩種，分子生物學(xué)方法和BUSH法。

分子生物學(xué)法將酶分為四類。A類酶包括多種質(zhì)粒編碼的青霉素酶，活性部位為絲氨酸殘基，分子量為29kDa。B類酶為金屬酶，由染色體或質(zhì)粒編碼，酶活性需鋅離子參與，可被EDTA抑制。C類酶的活性部位為絲氨酸殘基，分子量為39kDa，其產(chǎn)生與誘導(dǎo)劑有關(guān)。C類酶主要指染色體編碼的頭孢菌素酶（AmpC酶）。D類酶又稱為OXA型（水解苯唑西林）β-內(nèi)酰胺酶。

另一種分類方法為BUSH分類法，依底物及抑制劑譜不同，也將酶分為4類。第一類為頭孢菌素酶（AmpC酶），由染色體介導(dǎo)。第二類為青霉素酶和超廣譜酶。第三類為金屬酶。第四類為其它不能被克拉維酸完全抑制的青霉素酶。

【應(yīng)用】

用于各種敏感菌引起的感染1、G+球菌引起的：馬腺疫、鏈球菌病、葡萄球菌病以及乳腺炎、子宮炎、化膿性腹膜炎和創(chuàng)傷感染。2、G-桿菌引起的：豬丹毒、炭疽病、惡性水腫、氣腫疽以及腎盂腎炎、膀胱炎等尿路感染。3、還可以用于破傷風(fēng)、放線菌病和鉤端螺旋體病。青霉素具有抗菌后效應(yīng)作用，細(xì)菌恢復(fù)繁殖能力一般需要6-12小時(shí)，所以每日2次肌肉注射可達(dá)到良好的治療效果。但嚴(yán)重感染仍應(yīng)間隔4-6h給藥一次。【不良反應(yīng)】

青霉素毒性極低，除豚鼠外均有很大耐受量，但因有刺激性應(yīng)避免注入腦脊液內(nèi)，否則引起興奮性驚厥。青霉素G鉀鹽應(yīng)避免大劑量靜脈推注，以免引起高血鉀癥。過敏反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，可出現(xiàn)麻疹、發(fā)熱、血清病樣反應(yīng)和關(guān)節(jié)腫脹，甚至過敏性休克。

豬的試敏方法在豬耳內(nèi)側(cè)，青霉素G配成200IU/ml的溶液，皮內(nèi)注射15分鐘后，如果紅暈超過1cm則視為過敏。【作用機(jī)制】1、細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成

第一階段在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行，以尿苷二磷酸（UDP）為載體，分別與N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）合成UDP-N-乙酰葡萄糖胺和UDP-N-乙酰胞壁酸。

第二階段在細(xì)胞膜上進(jìn)行，UDP-N-乙酰胞壁酸在磷脂載體（PLC）參與下與N-乙酰葡萄糖胺連接，脫去UDP，形成二糖五肽磷酸酯，之后在五肽的賴氨酸上又連上五個(gè)甘氨酸（Gly）形成二糖十肽磷酸酯，運(yùn)至細(xì)胞膜外。

第三階段在細(xì)胞膜外進(jìn)行，在羧肽酶作用下，使原來(lái)五肽中最末一個(gè)D-丙氨酸（Ala）斷離成為四肽，在轉(zhuǎn)肽酶作用下，四肽與五個(gè)甘氨酸組成甘氨酸橋，形成交叉立體結(jié)構(gòu)組成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁粘肽。N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺2、青霉素的作用機(jī)理⑴青霉素類抗生素主要作用于粘肽合成第三階段，青霉素與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，各種PBPs的功能并不相同，分別起到轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶的作用，青霉素與它們結(jié)合后，其活性喪失，使細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽交聯(lián)受阻，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，失去滲透屏障作用，菌體膨脹裂解而死亡。⑵G+菌的細(xì)胞壁可分為兩層，外層為菌壁酸，內(nèi)層為粘肽，占65-95%，而G-菌細(xì)胞壁可分為五層，粘肽僅占5-10%。另外G+菌的滲透壓為20-25個(gè)大氣壓，而G-菌僅為3-5個(gè)大氣壓。所以青霉素對(duì)G+菌作用比G-菌強(qiáng)。⑶生長(zhǎng)繁殖的細(xì)菌需大量合成細(xì)胞壁，而靜止型細(xì)菌已合成細(xì)胞壁，所以青霉素對(duì)繁殖型細(xì)菌作用強(qiáng)，人和動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，所以青霉素的毒性低微。

Pepti-DoglycanLayers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽【藥物相互作用】（1）丙磺舒、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、呋塞米、磺胺藥對(duì)青霉素的排泄有阻滯作用，合用可升高青霉素類的血藥濃度，也可能增加毒性。同時(shí)使用時(shí)適當(dāng)減少青霉素的用量。（2）氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抑菌劑對(duì)青霉素的殺菌活性有干擾作用，不宜合用。（3）重金屬離子（尤其是銅、鋅、汞）、醇類、酸、碘、氧化劑、還原劑、羥基化合物及呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液都可破壞青霉素的活性，禁忌配伍，也不宜接觸。（4）胺類與青霉素G可形成不溶性鹽，使吸收發(fā)生變化。這種相互作用可利用以延緩青霉素的吸收，如普魯卡因青霉素。【藥物相互作用】（5）青霉素G鈉溶液與兩性霉素、頭孢噻吩、鹽酸氯丙嗪、鹽酸林可霉素、酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、B族維生素及維生素C不宜混合，易產(chǎn)生混濁、絮狀物或沉淀。（6）青霉素類與氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用，青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，有利于氨基糖苷類抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)發(fā)揮作用。但用藥劑量應(yīng)基本平衡，大劑量的青霉素G或其它半合成的青霉素均可使氨基糖苷類抗生素活性降低。本品與所有氨基苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)，兩藥給藥宜間隔1h以上。（7）維生素C不宜與青霉素或紅霉素在同一個(gè)容器中靜脈滴注。紅霉素、兩性霉素B、苯妥英鈉、間羥胺或維生素C，不能與青霉素或頭孢菌素類加入同一容器中，易出現(xiàn)混濁?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）復(fù)方新諾明為慢效抑菌劑，而青霉素類為繁殖期殺菌劑，兩藥聯(lián)用影響青霉素的殺菌作用，普魯卡因青霉素也可致復(fù)方新諾明降效。（9）氨基酸營(yíng)養(yǎng)液不可與青霉素G混合給藥，因?yàn)閮烧呋旌峡稍鰪?qiáng)青霉素的抗原性。（10）利巴韋林與青霉素溶液混合后抗微生物作用有所減弱，穩(wěn)定性稍有降低，因而不宜聯(lián)用。（11）復(fù)方氨基比林與青霉素混合可引起過敏性休克及大腦彌漫性損害。（12）青霉素靜滴后應(yīng)用培氟沙星可致過敏性休克，應(yīng)慎用。【藥物相互作用】（13）甲硝唑與氨芐西林混合配伍30min顏色開始變黃，配伍4h后pH值由8.89降至8.59。氨芐西林濃度由100%降至79.46%，故兩藥不宜配伍使用（也有無(wú)變化，可以配伍的報(bào)道）。甲硝唑與青霉素鈉配伍后應(yīng)間歇快速、高濃度輸入為好。甲硝唑與哌拉西林（氧哌嗪青霉素）、頭孢哌酮、小諾霉素、柱晶白霉素或頭孢拉定在室溫下配伍穩(wěn)定。甲硝唑與苯唑西林配伍2h外觀顏色變?yōu)榈S色，應(yīng)于2h內(nèi)用完。（14）青霉素與克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他佐巴坦合用有較好的抑酶保護(hù)和協(xié)同增效作用（此3種藥物可以克服細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所致的耐藥性）。如克拉維酸、舒巴坦常與氨芐西林或阿莫西林組成復(fù)方制劑用于獸醫(yī)臨床，治療畜禽的消化道、呼吸道或尿道感染。【注意】（1）青霉素鈉鹽或鉀鹽的水溶液均不穩(wěn)定，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，必要時(shí)保存冰箱中，以在當(dāng)天用完為宜。（2）掌握與其它藥物的相互作用和配伍禁忌，以免影響青霉素的藥效。青霉素G鉀或鈉，一般不宜與其它藥物配伍注射。（3）青霉素毒性雖低，但少數(shù)家畜可發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過敏性休克。如不急救，常致死亡。（4）青霉素鉀100萬(wàn)單位（0.625g）和青霉素鈉100萬(wàn)單位（0.6g）分別含鉀離子1.5mmol（0.066g）和鈉離子1.7mmol（0.039g），大劑量注射可能出現(xiàn)高鉀血癥和高鈉血癥。對(duì)腎功能減退或心功能不全病畜會(huì)產(chǎn)生不良后果。用大劑量青霉素鉀靜脈注射尤為禁忌。（5）肌內(nèi)注射休藥期：肉羊9天，肉牛28天，奶牛奶廢期3天。氨芐西林【性狀】本品又稱氨芐青霉素，是最早發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的半合成廣譜青霉素。白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭、味苦，微溶于水，有吸濕性，應(yīng)密封保存于冷暗處。其鈉鹽易溶于水，供注射用。其三水化合物供口服用?！舅巹?dòng)學(xué)】本品對(duì)胃酸相當(dāng)穩(wěn)定，內(nèi)服后吸收良好，單胃動(dòng)物約可吸收30%-55%，食物可降低其吸收速率和數(shù)量。注射給藥吸收迅速，血藥濃度高，但下降亦快。本品易透過胎盤，關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)，其在關(guān)節(jié)液中的濃度可達(dá)到或超過血藥濃度。乳汁中含量低。本品約有20%與血漿蛋白（白蛋白）結(jié)合。部分在體內(nèi)代謝為無(wú)活性的青霉噻唑酸而排泄。主要通過腎小管分泌，隨尿排出，在體內(nèi)消除較快?！舅幮W(xué)】氨芐青霉素對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌效力與青霉素G相同或稍弱，對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌也有較強(qiáng)的抗菌作用。如對(duì)鏈球菌、葡萄球菌、梭菌、棒狀桿菌、丹毒桿菌、放線菌、李斯德氏菌等的抗菌作用與青霉素近似。能被青霉素酶破壞，對(duì)耐青霉素金黃色葡萄球菌無(wú)效。由于青霉素側(cè)鏈α位引入氨基后，使抗革蘭氏陰性菌的活性增強(qiáng)，從而對(duì)多種革蘭氏陰性菌如布氏桿菌、變形桿菌、巴氏桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌、嗜血桿菌等有抑殺作用，但易產(chǎn)生耐藥性。肺炎桿菌、綠膿桿菌等對(duì)本品耐藥。氨芐青霉素對(duì)革蘭氏陰性桿菌的抗菌效力較氯霉素、四環(huán)素略強(qiáng)或相仿?！居猛尽勘酒分饕糜诿舾芯鸬姆尾俊⒛c道和尿道等感染和敗血癥。牛的巴氏桿菌病、肺炎、乳腺炎、子宮炎、腎盂腎炎和沙門氏菌腸炎等；馬的支氣管肺炎、子宮炎、腺疫、駒鏈球菌肺炎、駒腸炎等；豬的腸炎、肺炎、丹毒、子宮炎和仔豬白痢等；羊的乳腺炎、子宮炎和肺炎等。禽大腸桿菌病、輸卵管炎、腹膜炎等?！舅幬锵嗷プ饔谩繀⒁娗嗝顾?。（1）葡萄糖液呈酸性，氨芐青霉素易失活，降低療效。（2）維生素C可使氨芐青霉素失活或降效。（3）青霉素及其它青霉素類抗生素均可使慶大霉素失活。（4）紅霉素可降低青霉素的療效。（5）氯霉素可干擾青霉素的殺菌作用，降低療效。（6）青霉素與氨芐西林均作用于青霉素結(jié)合蛋白而發(fā)揮抗菌效應(yīng)；兩藥聯(lián)用可因競(jìng)爭(zhēng)同一結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生頡抗，甚至導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，故不宜聯(lián)用。（7）氨芐西林與鏈霉素或卡那霉素聯(lián)用時(shí)，對(duì)腸球菌及革蘭陰性桿菌可能有協(xié)同作用，但對(duì)顱內(nèi)感染反而降效。氨芐西林與其它氨基糖苷類抗生素聯(lián)用，對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬等有協(xié)同作用。（8）林可霉素與氨芐西林有頡抗作用，配伍在同一溶液中可發(fā)生沉淀，兩藥不宜聯(lián)用。（9）甲硝唑與氨芐西林混合溶液顏色變黃，pH值降低，氨芐西林含量降低，不宜配伍?！咀⒁狻繀⒁娗嗝顾亍＃?）對(duì)青霉素耐藥的細(xì)菌感染不宜應(yīng)用。（2）對(duì)青霉素過敏的動(dòng)物禁用；成年反芻動(dòng)物禁止內(nèi)服；馬屬動(dòng)物不宜長(zhǎng)期內(nèi)服。（3）本品溶解后應(yīng)立即使用。其穩(wěn)定性隨濃度和溫度而異，即兩者愈高，穩(wěn)定性愈差。在5℃時(shí)1%氨芐西林鈉溶液的效價(jià)能保持7天。（4）在酸性葡萄糖溶液中分解較快，有乳酸和果糖存在時(shí)亦使穩(wěn)定性降低，故宜以中性液體作溶劑。（5）休藥期：豬15日；奶牛6天，奶廢棄期2天；肉羊12天；肉牛肌內(nèi)、靜脈注射28天，皮下或肌內(nèi)注射21天。（6）為減輕本品刺激性，肌內(nèi)注射時(shí)應(yīng)做深部注射，速度宜慢，否則可引起局部疼痛。阿莫西林【性狀】本品又稱羥氨芐青霉素，為白色結(jié)晶粉末，微溶于水。對(duì)酸穩(wěn)定，堿性溶液中被破壞。本品的耐酸性比氨芐西林強(qiáng)?！舅幮W(xué)】參見氨芐西林。本品穿透細(xì)胞壁的能力較強(qiáng)，能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌迅速成為球形體而破裂溶解，故對(duì)多種細(xì)菌的殺菌作用較氨芐西林迅速而強(qiáng)。但對(duì)志賀氏菌屬的作用較弱。耐青霉素的細(xì)菌對(duì)本品有完全的交叉耐藥性。

【藥物相互作用】參見氨芐西林。（1）對(duì)細(xì)菌敏感的氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時(shí)可增強(qiáng)本品對(duì)糞鏈球菌的體外殺菌作用。（2）本品對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌活性可被克拉維酸增強(qiáng)。（3）本品在酸性溶液中相對(duì)穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速降解，故不宜同一些堿性藥物配伍使用，配伍時(shí)雖無(wú)外觀變化，但本品效價(jià)己大為降低?！咀⒁狻繀⒁娗嗝顾?、氨芐西林。（1）本品在胃腸道的吸收不受食物影響。為避免動(dòng)物發(fā)生嘔吐、惡心等胃腸道癥狀，宜在飼后服用。（2）牛內(nèi)服休藥期20日，注射休藥期25日，牛奶廢棄期4日。（3）阿莫西林鈉-克拉維酸鉀不宜肌內(nèi)注射?！居猛尽客逼S西林鈉。主用于牛的巴氏桿菌、嗜血桿菌、鏈球菌、葡萄球菌性呼吸道感染，壞死梭桿菌性腐蹄病，鏈球菌和敏感金黃色葡萄球菌性乳腺炎（泌乳奶牛）；犢牛大腸桿菌性腸炎，犬、貓的敏感菌感染如敏感金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、巴氏桿菌和變形桿菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖道感染和胃腸道感染及多種細(xì)菌引起的皮炎和軟組織感染。表1青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(綠膿-)--G-桿菌+++(綠膿+++)+++(綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林（二）、頭孢菌素類抗生素結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸分類：1、2、3、4代特點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣、毒性小、過敏反應(yīng)少、對(duì)酸和青霉素酶比青霉素類穩(wěn)定。應(yīng)用：內(nèi)服或注射，主要用于寵物，耐藥金葡菌和革蘭氏陰性桿菌感染。很少作為首選藥。不良反應(yīng)：過敏、腎功能不良者注意使用【藥理】根據(jù)抗菌譜、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對(duì)革蘭氏陰性桿菌抗菌活性的差異可分四代。

第一代頭孢菌素的特點(diǎn)：①對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌（包括對(duì)青霉素耐藥金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較差；②對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞；③對(duì)腎臟有一定毒性。包括注射用的頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢匹林及內(nèi)服用的頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐。

第二代頭孢菌素的特點(diǎn)：①對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌作用明顯增強(qiáng)，部分對(duì)厭氧菌有高效，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；②對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對(duì)腎臟的毒性較第一代有所降低。主要有頭孢孟多、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢克洛等。

第三代頭孢菌素的特點(diǎn)：①對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對(duì)革蘭氏陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的作用；②其血漿t1/2較長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液中；③對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢噻呋、頭孢曲松等。

第四代頭孢菌素，除了具有第三代對(duì)G-菌強(qiáng)大的抗菌作用外，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌的抗菌活性增強(qiáng)?？咕V更廣，對(duì)β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，無(wú)腎臟毒性，包括頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢喹諾等注射用品種。頭孢菌素類抗生素的比較藥理學(xué)特性第一代第二代第三代第四代G+菌+++++++++G-菌++++++++++++G-桿菌++++++血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金葡菌+++++++++++++++++++++++++++++++++-【臨床應(yīng)用】

主要用于耐青霉素G金葡球菌和一些革蘭氏陰性桿菌引起嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、皮膚、軟組織感染及骨、關(guān)節(jié)疾病等?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）丙磺舒可降低頭孢菌素類的腎清除率，使抗生素血藥濃度升高，可能增加腎損害，聯(lián)用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少抗生素劑量。（2）乙醇與本類藥聯(lián)用時(shí)，體內(nèi)乙醛蓄積而呈醉酒樣反應(yīng)，表現(xiàn)為面紅、胸悶、血壓下降、惡心、嘔吐、失神、呼吸困難、心跳、頭痛、痙攣等。故用藥期間及停藥3日內(nèi)不要飲酒。（4）強(qiáng)利尿藥和甘露醇與本類藥物聯(lián)用時(shí)增加腎中毒的可能性。必須聯(lián)用時(shí)抗生素應(yīng)減少劑量。（5）氨基糖苷類抗生素與頭孢菌素類聯(lián)用可起協(xié)同作用，但腎毒性也會(huì)加重，故腎功能不良者慎用，避免在同一容器中使用，以免相互降低效價(jià)。【藥物相互作用】（6）多黏菌素E與本類藥物聯(lián)用，可引起腎功能衰竭。妥布霉素、卡那霉素、黏菌素、鏈霉素等與頭孢霉素類聯(lián)用均可導(dǎo)致腎毒害。（7）非甾體抗炎藥尤其是阿司匹林或其它水楊酸制劑，與頭孢菌素類聯(lián)用時(shí)，由于血小板的累加抑制作用可增加出血的危險(xiǎn)性。（8）乙酰螺旋霉素的快速抑菌作用，可使本類藥物的快速殺菌效能受到明顯抑制。（9）林可霉素與頭孢菌素有頡抗作用，不宜聯(lián)用?！咀⒁狻浚?）頭孢菌素類過敏反應(yīng)發(fā)生率約為青霉素的10%~30%，與青霉素呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)，而對(duì)頭孢菌素過敏的患者絕大多數(shù)對(duì)青霉素過敏。（2）頭孢菌素類藥物易引起胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)，多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.6%~7%。大多數(shù)患畜繼續(xù)用藥可自行緩解。由于其強(qiáng)力地抑制腸道菌群，也可引起維生素B族和維生素K缺乏。另外，本類藥物可導(dǎo)致肝功能損害。（3）頭孢菌素類藥物的腎損害，絕大多數(shù)頭孢菌素由腎排泄，可致急性腎功能不全、急性間質(zhì)性腎炎、少尿甚至尿毒癥，血尿素氮和血肌酐值升高，但常常是可逆的。（4）頭孢菌素類藥物的血液系統(tǒng)毒性，可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、過敏性血小板減少，以及罕見的免疫性溶血性貧血。第三代頭孢菌素可引起維生素K依賴性凝血障礙和血小板功能障礙，導(dǎo)致出血。頭孢氨芐【性狀】又稱頭孢菌素Ⅳ，先鋒霉素Ⅳ，為半合成的第一代內(nèi)服頭孢菌素。白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。【藥理】（1）藥效學(xué)抗菌譜相仿于頭孢噻吩，但抗菌活性稍差。革蘭氏陽(yáng)性球菌中除腸球菌外，均對(duì)本品敏感。本品對(duì)部分大腸桿菌、奇異變形桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬和梭桿菌屬有抗菌作用，其它腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌均耐藥。（2）藥動(dòng)學(xué)內(nèi)服后吸收迅速而完全。本品吸收后以原形從尿中排出，犬、貓的消除半衰期為1~2h?！居猛尽坑糜诿舾芯碌暮粑?、泌尿道、皮膚和軟組織感染。對(duì)嚴(yán)重感染不宜應(yīng)用?！舅幬锵嗷プ饔谩繀⒖碱^孢菌素類?！咀⒁狻浚?）本品可引起犬流涎、呼吸急促和興奮不安及貓嘔吐、體溫升高等不良反應(yīng)。（2）應(yīng)用本品期間雖罕見腎毒性，但病畜腎功能嚴(yán)重?fù)p害或合用其它對(duì)腎有害的藥物時(shí)則易于發(fā)生。（3）對(duì)頭孢菌素過敏動(dòng)物禁用，對(duì)青霉素過敏動(dòng)物慎用。（4）奶牛乳管注入奶廢棄期2天。頭孢唑啉（頭孢菌素V）【藥理】抗菌譜與頭孢噻吩相仿，對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢噻吩差，對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌稱肺炎桿菌的抗菌活性比頭孢噻吩強(qiáng)。本品除用于治療敏感菌所致感染外，常用于外科手術(shù)預(yù)防感染?！居梅ㄅc用量】注射用頭孢唑啉鈉，肌內(nèi)或靜脈注射：一次量，每1kg體重，馬11mg，一日2次；犬、貓15~25mg，一日3次。頭孢噻呋【來(lái)源】頭孢噻呋是美國(guó)普強(qiáng)公司于二十世紀(jì)80年代開發(fā)成功的獸醫(yī)專用的第三代頭孢菌素，該藥1988年在美國(guó)首次上市，由于其優(yōu)良的抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)特征，已陸續(xù)被美國(guó)、加拿大、日本及歐洲一些國(guó)家正式批準(zhǔn)應(yīng)用。為半合成的第三代動(dòng)物專用頭孢菌素。制成鈉鹽和鹽酸鹽供注射用。

【藥理】（1）藥效學(xué)

頭孢噻呋具廣譜殺菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株）及部分厭氧菌均有效。敏感菌有巴氏桿菌、放線桿菌、嗜血桿菌、沙門氏菌、鏈球菌、葡萄球菌等?？咕钚员劝逼S西林強(qiáng)，對(duì)鏈球菌的活性也比喹諾酮類抗菌藥強(qiáng)。對(duì)獸醫(yī)臨床分離的畜禽的病原菌的抑菌試驗(yàn)表明，除金黃色葡萄球菌外，頭孢噻呋對(duì)幾乎所有的菌株（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的菌株）的抗菌活性均強(qiáng)于氨芐青霉素。其它一些研究者所做的頭孢噻呋對(duì)數(shù)千株獸醫(yī)臨床分離的病原菌的抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥是抗菌活性最強(qiáng)藥物之一?！舅幚怼浚?）藥動(dòng)學(xué)本品內(nèi)服不吸收，肌內(nèi)和皮下注射后吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，血中和組織中藥物濃度高，但不能通過血腦屏障。有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，消除緩慢，半衰期長(zhǎng)。豬、綿羊、牛多劑量肌內(nèi)注射后在腎中濃度最高，其次為肺，再次為肝、脂肪和肌肉，一般可維持高于MIC的濃度。頭孢噻呋排泄較緩慢，動(dòng)物的半衰期有明顯的種屬差異，半衰期分別為：馬3.2h、牛7.1h、羊2.2