醫(yī)療器械臨床評價基本原則與常見問題分析山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心法律依據(jù)在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中提到，第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案和申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應當提交包括臨床評價資料在內的證明產(chǎn)品安全、有效的資料。定義醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。臨床評價的基本原則臨床評價應全面、客觀，應通過臨床試驗等多種手段收集相應數(shù)據(jù)，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應納入分析。臨床評價應對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風險可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當?shù)淖C據(jù)支持。臨床評價免臨床對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行評價做臨床試驗2015年5月國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》。臨床評價的三種途徑對列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品，有條件地免于臨床試驗；對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價；按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》開展臨床試驗?！夺t(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的主要法規(guī)依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）；《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）；醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范以及其他文件等。需要注意的是，該指導原則適用于第二類、第三類醫(yī)療器械。注冊申報時的臨床評價工作，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的臨床評價工作。提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；提交申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應當包括基本原理（工作原理/作用機理）、結構組成、產(chǎn)品制造材料或與人體接觸部分的制造材料、性能要求、滅菌/消毒方式、適用范圍、使用方法等和相應支持性資料。一、列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價要求

提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照本指導原則其他要求開展相應工作。需要注意的是：在按照免臨床目錄來提交臨床評價資料的時候，遵循的原則就是該產(chǎn)品一定是工作機理明確、設計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的。示例1醫(yī)用防護口罩示例2一次性使用皮膚縫合器由推片(12Cr18Ni9/06Cr10Ni10)、殼體(ABS)、手柄(PA/ABS)、縫合釘(022Cr17Ni12Mo2)組成，可選配拆釘器；可按照設計、縫合釘數(shù)量、縫合釘成形后的外形尺寸等不同分為若干型號及規(guī)格；產(chǎn)品以無菌形式提供；供創(chuàng)傷及手術切口的表層皮膚縫合用。示例3血糖儀（可以實現(xiàn)網(wǎng)絡接入和遠程數(shù)據(jù)傳輸）目錄中的描述：應用電化學、光化學等原理檢測人體毛細血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度，通常由主機和附件組成，可按工作原理、設計、技術參數(shù)、附加輔助功能等不同分為若干型號；與相應試紙配套，供患者進行血糖監(jiān)測用，不用于糖尿病診斷。產(chǎn)品性能指標采用下列參考標準中的適用部分，如：GB/T19634-2005體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術條件。探討新技術、新概念、新功能的在《目錄》中的醫(yī)療器械的臨床評價。第一批免于進行臨床試驗的二類醫(yī)療器械（488個）第一批免臨床目錄.doc第二批免于進行臨床試驗的二類醫(yī)療器械（267個）第二批免臨床目錄.doc常見問題與目錄內的產(chǎn)品不相符。與豁免目錄不符示例1.docx有目錄產(chǎn)品描述中“不包括”的內容。與豁免目錄不符示例2.doc與已上市產(chǎn)品的差異無支持性資料或資料不充分。與豁免目錄不符示例3.docx二、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求

同品種醫(yī)療器械是指與申報產(chǎn)品以下方面基本等同的已獲準境內注冊的產(chǎn)品基本原理結構組成制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）生產(chǎn)工藝性能要求安全性評價符合的國家/行業(yè)標準預期用途申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。臨床試驗應符合臨床試驗質量管理規(guī)范相關要求。臨床數(shù)據(jù)包括同品種產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)和非臨床試驗數(shù)據(jù)。

提供對照產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)需要獲得對照產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的書面授權，以證明臨床試驗數(shù)據(jù)來源的合法性和真實性。非臨床試驗數(shù)據(jù)相對比較復雜。對數(shù)據(jù)來源（文獻檢索和篩選）、分析方法、數(shù)據(jù)分析都有著嚴格的要求。審評原則：合理、科學，為產(chǎn)品適用范圍提供依據(jù)。注意：1、證明申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品是同品種醫(yī)療器械。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目.docx2、對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行分析同品種臨床評價.docx

三、臨床試驗上市前，以注冊為目的；認可的機構進行；預期的目的預期人群預期使用條件預期的性能預期的安全性和有效性醫(yī)療器械臨床試驗是指：獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構（以下稱醫(yī)療機構）對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進行試用或驗證的過程。對于在中國境內進行臨床試驗的醫(yī)療器械，其臨床試驗應在取得資質的臨床試驗機構內，按照醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范的要求開展。注冊申請人在注冊申報時，應當提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預期的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗應當遵循依法原則、倫理原則和科學原則。術語申辦者，是指臨床試驗的發(fā)起、管理和提供財務支持的機構或者組織。研究者，是指在臨床試驗機構中負責實施臨床試驗的人。如果在臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者是指該組的負責人，也稱主要研究者。倫理委員會，是指臨床試驗機構設置的對醫(yī)療器械臨床試驗項目的科學性和倫理性進行審查的獨立的機構。醫(yī)療器械臨床試驗管理部門，是指臨床試驗機構內設置的負責醫(yī)療器械臨床試驗組織管理和質量控制的處室或者部門。

多中心臨床試驗，是指按照同一臨床試驗方案，在三個以上（含三個）臨床試驗機構實施的臨床試驗。知情同意，是指向受試者告知臨床試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，應當以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。知情同意書，是指受試者表示自愿參加臨床試驗的證明性文件。

監(jiān)查，是指申辦者為保證開展的臨床試驗能夠遵循臨床試驗方案、標準操作規(guī)程、本規(guī)范和有關適用的管理要求，選派專門人員對臨床試驗機構、研究者進行評價調查，對臨床試驗過程中的數(shù)據(jù)進行驗證并記錄和報告的活動。監(jiān)查員，是指申辦者選派的對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行監(jiān)查的專門人員。核查，是指由申辦者組織的對臨床試驗相關活動和文件進行系統(tǒng)性的獨立檢查，以確定此類活動的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合臨床試驗方案、標準操作規(guī)程、本規(guī)范和有關適用的管理要求。核查員，是指受申辦者委托對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行核查的人員。檢查，是指監(jiān)管部門對臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其他方面進行的監(jiān)督管理活動。檢查員，是指監(jiān)管部門選派的對醫(yī)療器械臨床試驗項目進行檢查的人員。病例報告表，是指按照臨床試驗方案所規(guī)定設計的文件，用以記錄試驗過程中獲得的每個受試者的全部信息和數(shù)據(jù)。源數(shù)據(jù)，是指臨床試驗中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察和其他活動的原始記錄以及其經(jīng)核準的副本中的所有信息，可以用于臨床試驗重建和評價。源文件，是指包含源數(shù)據(jù)的印刷文件、可視文件或者電子文件等不良事件，是指在臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關。嚴重不良事件，是指臨床試驗過程中發(fā)生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫(yī)療或者手術介入以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件。標準操作規(guī)程，是指為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程。臨床數(shù)據(jù)，是指在有關文獻或者醫(yī)療器械的臨床使用中獲得的安全性、性能的信息。臨床試驗前

申辦者應當完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設計（結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術要求）和質量檢驗、動物試驗以及風險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗。質量檢驗結果包括自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的一年內的產(chǎn)品注冊檢驗合格報告。申辦者應當準備充足的試驗用醫(yī)療器械。試驗用醫(yī)療器械的研制應當符合適用的醫(yī)療器械質量管理體系相關要求。醫(yī)療器械臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構中進行。所選擇的試驗機構應當是經(jīng)資質認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構，且設施和條件應當滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。臨床試驗應當獲得醫(yī)療器械臨床試驗機構倫理委員會的同意。列入需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄的，還應當獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準。臨床試驗前，申辦者應當向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。

醫(yī)療器械臨床試驗備案表.doc臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構和研究者應當就試驗設計、試驗質量控制、試驗中的職責分工、申辦者承擔的臨床試驗相關費用以及試驗中可能發(fā)生的傷害處理原則等達成書面協(xié)議。在中華人民共和國境內開展醫(yī)療器械臨床試驗，應當遵循《醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)范》。受試者權益保障醫(yī)療器械臨床試驗應當遵循《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的主要措施。申辦者、臨床試驗機構和研究者不得夸大參與臨床試驗的補償措施，誤導受試者參與臨床試驗。臨床試驗過程中，如修訂臨床試驗方案以及知情同意書等文件、請求偏離、恢復已暫停臨床試驗，應當在獲得倫理委員會的書面批準后方可繼續(xù)實施。應當盡量避免選取未成年人、孕婦、老年人、智力障礙人員、處于生命危急情況的患者等作為受試者。受試者參加試驗應當是自愿的，且在試驗的任何階段有權退出而不會受到歧視或者報復，其醫(yī)療待遇與權益不受影響。退出不承擔任何經(jīng)濟責任。臨床試驗方案醫(yī)療器械的特點種類繁多，牽扯領域廣新技術應用快速發(fā)展不同類別產(chǎn)品風險的差異過大醫(yī)療器械監(jiān)管起步晚未在境內外批準上市的新產(chǎn)品，安全性以及性能尚未經(jīng)醫(yī)學證實的，臨床試驗方案設計時應當先進行小樣本可行性試驗，待初步確認其安全性后，再根據(jù)統(tǒng)計學要求確定樣本量開展后續(xù)臨床試驗。注意：小樣本可行性試驗應當列入總方案進行倫理審查和備案。由于預試驗做法、方案，目的等與后期的大規(guī)模臨床試驗不同，預試驗可列入安全性評價，但不能列入總樣本量進行統(tǒng)計。開展醫(yī)療器械臨床試驗，申辦者應當按照試驗用醫(yī)療器械的類別、風險、預期用途等組織制定科學、合理的臨床試驗方案。醫(yī)療器械方案的設計至關重要！

設計決定了臨床研究的質量和科研水平,沒有嚴謹?shù)脑O計達不到預期的結果產(chǎn)生錯誤的結論,誤導臨床醫(yī)師和廣大患者浪費寶貴的時間和科研經(jīng)費所以設計方案必須完整且縝密，不能“想到什么就做什么,做到哪步算哪步”。臨床方案撰寫常見問題1、臨床試驗設計應有一個清楚、準確的試驗題目和試驗目的試驗題目：體現(xiàn)受試產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品定位、臨床設計類型、試驗目的試驗目的：應提出需要解決的主要問題和輔助問題，體現(xiàn)申辦者對產(chǎn)品的定位，預期的用途、適應癥或功能。舉例題目：評價透明質酸鈉軟組織填充凝膠（產(chǎn)品名稱）治療鼻唇溝凹陷注射充填（產(chǎn)品定位）多中心，隨機、雙盲平行對照（設計類型）有效性和安全性研究（試驗目的）。目的：通過比較透明質酸鈉軟組織填充凝膠和注射用修飾透明質酸鈉凝膠對顏面系統(tǒng)疾病所致的鼻唇溝凹陷的安全性和有效性，證明透明質酸鈉軟組織填充凝膠的安全性和有效性不低于注射用修飾透明質酸鈉凝膠的安全性和有效性。

2、臨床試驗設計應注意隨機化原則與隨機化的隱藏設計參加臨床試驗的受試者隨機分配到試驗組和對照組；通過隨機，均衡干擾因素的影響，分配患者入組時采取隱匿方式，減少偏倚。3、臨床試驗設計應明確對照類型的選擇常用對照類型：平行對照；設立對照組的主要目的：講醫(yī)療器械給患者帶來的效應（如癥狀、體征或其他病情的改變）與其他因素（如疾病的自然緩解、其他治療措施等）的效應區(qū)別開來。平行對照器械A結束

器械B結束原則：專設、同步、均衡專設：根據(jù)產(chǎn)品特點設立對照組，起到真正的“比較鑒別”作用。同步：對照組和試驗組同時按各自規(guī)定的方法進行。均衡：所有可能影響到實驗結果的因素都應當相似。4、臨床試驗統(tǒng)計學假設檢驗類型和樣本量計算假設檢驗類型：優(yōu)效性、非劣性、等效性。優(yōu)效性：試驗組的治療效果優(yōu)于對照組。非劣性：試驗組的治療效果不劣于對照組。等效性：試驗組與對照組的療效相當。

樣本量計算樣本量的大小是按照受試產(chǎn)品的具體特征、主要療效指標及其參數(shù)來確定的。應參照公開發(fā)表的國內外文獻資料、國際標準、行業(yè)標準、預試驗結果進行估算。

5、臨床試驗設計的設盲設盲的盲法類型：雙盲、單盲、非盲。雙盲：參與試驗研究的人都處于盲態(tài)。單盲：一般是盲受試者，研究者不設盲。療效的評定應有嚴格的客觀指標。非盲：未設計盲法，但必須遵守隨機化原則。6、臨床試驗設計中應使用國際/國內公認的評價標準評價標準非常重要！國際/國內公認的評價標準為統(tǒng)一規(guī)范標準化的準則，強調具有科學性的客觀性。

7、臨床試驗設計中設定的指標量化可操作醫(yī)學上把人類所受到的疼痛感分為12個級別，級別越高，感受到的疼痛感就越大。第1級：蚊子叮咬第2級：打過麻藥后動手術第3級：情人間友好的打情罵俏第4級：父母恨鐵不成鋼的打罵

第5級：用巴掌抽打，留下紅色掌印第6級：不注意飲食引起的腸胃炎，肚子痛

第7級：用棍棒打，留下黑紫色印記第8級：各種方式引起的大面積流血性外傷

第9級：皮肉之苦，老虎凳、扎竹簽、紅烙鐵等滿清十大酷刑

第10級：造成肢體殘疾，如打仗中受傷被炸掉手指

第11級：內臟痛，據(jù)說蘇聯(lián)特工發(fā)明了一種逼供法，把毛巾擰成螺旋狀，讓人吞下去，毛巾到胃部與胃壁繳在一起

第12級：母親分娩時的感覺根據(jù)主訴疼痛的程度分級法(VRS法)0級：無疼痛。

I級(輕度)：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無干擾。Ⅱ級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾。Ⅲ級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴重干擾可伴自主神經(jīng)紊亂或被動體位數(shù)字分級法用0-3代表不同程度的疼痛，0為無痛，1為輕度疼痛，2為中度疼痛，3為重度疼痛8、臨床試驗設計中診斷/療效評價明確目標適應癥準確，入選標準明確。年齡在18～65歲患者。符合腰肌勞損的臨床診斷標準。依從性好，征得患者書面知情同意。9、臨床試驗設計中觀察時間科學有依據(jù)符合臨床診療習慣，便于研究者數(shù)據(jù)采集，減少違背方案數(shù)據(jù)。如：研究一款治療感冒的儀器，感冒自然病程一般在7天左右,通常感冒用藥5~7天即可。故臨床觀察時間選擇為7天，觀察過程中詳細記錄，直至頭痛、流涕、咳嗽等感冒癥狀完全消除。醫(yī)療器械臨床試驗方案應當包括下列內容：

（一）一般信息；

（二）臨床試驗的背景資料；

（三）試驗目的；

（四）試驗設計；

（五）安全性評價方法；

（六）有效性評價方法；