第三節(jié)腎上腺髓質(zhì)素腎上腺髓質(zhì)素在體內(nèi)的分布腎上腺髓質(zhì)素的受體腎上腺髓質(zhì)素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

腎上腺髓質(zhì)素的生物學(xué)效應(yīng)腎上腺髓質(zhì)素與疾病

一、腎上腺髓質(zhì)素在體內(nèi)的分布

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedulin,Adm）是Kitamura等在1993年首次從人腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤組織提取物中得到的一種新的生物活性肽。人的Adm由52個(gè)氨基酸殘基組成。最初發(fā)現(xiàn)Adm能夠顯著提高大鼠血小板cAMP含量，顯著降低血壓，隨后發(fā)現(xiàn)Adm參與多種生理動(dòng)能的調(diào)節(jié)。AdmmRNA及蛋白質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)存在于多個(gè)組織中，如腎上腺髓質(zhì)、腸道、心臟、主動(dòng)脈、骨骼肌、腎臟及肺臟。

盡管腎上腺、腎臟及心臟細(xì)胞含有高濃度的AdmmRNA，但這些器官并不是血液循環(huán)中Adm的主要來(lái)源。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞Adm基因轉(zhuǎn)錄水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腎上腺、肺及心臟，這些部位產(chǎn)生的Adm一方面在局部發(fā)揮作用，另一方面釋放入血，構(gòu)成血液循環(huán)中Adm的主要來(lái)源。二、腎上腺髓質(zhì)素的受體

分析Adm的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，Adm與降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、胰腺淀粉樣肽的結(jié)構(gòu)類似，并且Adm與CGRP的氨基酸序列也有一定的同源性，故將Adm歸入CGRP家族。Adm可以和兩種受體結(jié)合，一是CGRP受體，一是Adm受體。1994年Ishizaka等首先發(fā)現(xiàn)Adm特異受體的存在，他們?cè)谂囵B(yǎng)大鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中加入Adm，發(fā)現(xiàn)cAMP增高，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明，認(rèn)為在VSMC上存在Adm特異的受體。也有人發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞上也存在Adm特異受體。Adm可以和CGRP及其特異受體結(jié)合。

Adm特異受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族，分子量為4.5kD。

三、腎上腺髓質(zhì)素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制Adm的生理功能是通過(guò)受體介導(dǎo)的，其中Adm受體的作用是G蛋白耦聯(lián)受體，激活G蛋白使腺苷酸環(huán)化酶活性增加，促進(jìn)cAMP生成，激活PKA，實(shí)現(xiàn)其功能。在牛的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，Adm還可激活磷脂酶C，促進(jìn)IP3的生成，調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+的釋放和Ca2+濃度，導(dǎo)致cNOS的激活。因此，Adm擴(kuò)張血管的作用是通過(guò)兩種不同的機(jī)制，即一是通過(guò)刺激Adm受體增加細(xì)胞內(nèi)cAMP直接對(duì)血管平滑肌細(xì)胞起作用；另一種是增加內(nèi)皮衍生的NO的釋放的間接作用。Adm可以抑制腎系膜細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等的增殖。其機(jī)制是Adm與其受體結(jié)合后，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP的形成，激活PKA，后者磷酸化Raf-1的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使其蛋白激酶活性下降，從而抑制絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖。四、腎上腺髓質(zhì)素的生物學(xué)效應(yīng)

(一)舒張血管的作用在正常生理狀態(tài)下，Adm與體內(nèi)其他生物活性物質(zhì)如前列環(huán)素(PGI2)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)共同調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力。外源性Adm對(duì)全身血管具有強(qiáng)大的擴(kuò)張作用。如綿羊在給予Adm后，冠脈血流增加，外周血管阻力降低。Adm也增加大鼠心臟、肺臟、腎臟和小腸血流量，并有降低血管阻力的作用。Adm的舒張血管作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：①作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)磷脂酶C(PLC)活化及三磷酸肌醇的形成，激活NO合成