標(biāo)題:生物制品車間西林瓶無菌灌裝驗證方案設(shè)備/系統(tǒng)編號:生物制品車間方案編號:STP-QA-YZ019版本號:08方案執(zhí)行前同意注：簽名表達已對方案的精確性、完整性和GMP的符合性進行了審核并符合有關(guān)規(guī)定，同時承諾及時安排對應(yīng)的人力物力資源執(zhí)行該方案。同意同意方案用于執(zhí)行。制訂職能頭銜簽名日期生產(chǎn)部生產(chǎn)一部生物制品車間主任審視職能頭銜簽名日期系統(tǒng)全部者生產(chǎn)一部經(jīng)理質(zhì)管部QA一部主任同意職能頭銜簽名日期質(zhì)管部質(zhì)管部經(jīng)理驗證委員會副總經(jīng)理

目錄辦法執(zhí)行前同意 21目的 42范疇 43編訂根據(jù) 44. 部門職責(zé) 45. 驗證內(nèi)容 55.1 概述 55.1.1生產(chǎn)所用重要設(shè)備 55.1.2生產(chǎn)工藝和品種狀況 55.1.3參加無菌灌裝驗證人員狀況 65.2驗證辦法 65.3 再驗證周期 86. 附錄 91目的此驗證方案的設(shè)計有助于證明采用此無菌灌裝工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合成品質(zhì)量原則，特別是無菌性的控制原則。無菌分裝過程的驗證是在人員進行有關(guān)培訓(xùn)及水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、消毒系統(tǒng)及清洗等驗證合格基礎(chǔ)上進行的。本次結(jié)合灌裝生產(chǎn)技術(shù)指標(biāo)和技術(shù)規(guī)定，擬定無菌灌裝工藝的再驗證內(nèi)容。通過培養(yǎng)基無菌灌裝實驗考察無菌灌裝過程中環(huán)境與否達成規(guī)定，人員操作與否規(guī)范，灌裝工藝與否合理，為灌裝產(chǎn)品的無菌確保提供根據(jù)。10月西林瓶生產(chǎn)線完畢改造后進行了初次驗證，生物制品車間空調(diào)系統(tǒng)改造后進行了西林瓶生產(chǎn)線無菌灌裝的再驗證，、在設(shè)備持續(xù)正常運行一年后分別進行了再驗證，本次驗證為凍干粉針投產(chǎn)前的再驗證。2范疇合用于生物制品車間西林瓶無菌灌裝工藝的再驗證。3根據(jù)3.1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（修訂）。3.2《藥品生產(chǎn)驗證指南》（）。4負責(zé)人4.1驗證委員會4.1.1負責(zé)驗證方案的審批。4.1.2負責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以確保本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。4.1.3負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及成果的審核。4.1.4驗證報告的審批。4.1.5再驗證周期確實認。4.2生產(chǎn)部4.2.1負責(zé)驗證方案的起草。4.2.2負責(zé)驗證方案的實施和設(shè)備的操作。4.2.3負責(zé)公用系統(tǒng)的操作及保養(yǎng)。4.3設(shè)備部4.3.1負責(zé)驗證所需儀器、儀表、量具的校驗。4.3.2負責(zé)設(shè)備的維修保養(yǎng)。4.3.3負責(zé)提供技術(shù)服務(wù)。4.4質(zhì)管部4.4.1負責(zé)取樣及對樣品的檢查，負責(zé)環(huán)境監(jiān)測。4.4.2負責(zé)驗證過程中的監(jiān)控。4.4.3收集驗證明驗成果并對成果進行分析評價。4.4.4起草驗證報告并報驗證小組。5內(nèi)容生物制品車間現(xiàn)在生產(chǎn)品種有2個，重組人干擾素α2b注射液和注射用重組人干擾素α2b，共用一條生產(chǎn)線，生產(chǎn)灌裝工藝參數(shù)以下：重組人干擾素α2b注射液（小容量注射劑）注射用重組人干擾素α2b（凍干粉針劑）規(guī)格1ml：100萬IU1ml：300萬IU1ml：500萬IU1ml：600萬IU300萬IU灌裝體積1ml1ml1ml1ml1ml從上表能夠看出，灌裝工藝有2種，一種為小容量注射劑（全壓塞），轉(zhuǎn)軋蓋；一種為凍干粉針劑（半加塞），轉(zhuǎn)凍干機凍干后壓塞，轉(zhuǎn)軋蓋。本次驗證工藝為凍干粉針劑，因其全部產(chǎn)品均為1ml，因此選擇灌裝體積為1ml。5.1概述無菌分裝過程的驗證即培養(yǎng)基灌裝實驗，是在其它各系統(tǒng)如滅菌系統(tǒng)、公用系統(tǒng)、無菌環(huán)境保持系統(tǒng)及清洗等驗證合格基礎(chǔ)上進行的。本方案實施時，其它配套系統(tǒng)均應(yīng)正常運轉(zhuǎn)。本次驗證的無菌灌裝人員列表以下：人員名稱崗位人員名稱崗位5.2驗證辦法5.2.1概述：模擬生產(chǎn)無菌灌裝過程，無菌灌裝除菌過濾后的胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB），半加塞，轉(zhuǎn)凍干，軋蓋。生產(chǎn)過程中應(yīng)完全模擬真實生產(chǎn)過程，進行裝量檢查。持續(xù)灌裝3次，每次正常灌裝6000支，裝量1ml/支，半加塞，灌裝加塞后轉(zhuǎn)移至凍干機中放置最少30小時壓塞后軋蓋。灌裝完畢的培養(yǎng)基首先在20-25℃培養(yǎng)7天，然后在30-35℃培養(yǎng)7天，觀察西林瓶內(nèi)5.2.2公用介質(zhì)的準(zhǔn)備5.2.2.1純化水A．評價辦法：按《工藝用水管理制度》規(guī)定的頻次和《水質(zhì)檢查原則操作規(guī)程》規(guī)定的檢查辦法對純化水進行檢測。B．原則：項目理化及微生物指標(biāo)TOC電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)《中國藥典》二部≤500ppb見《中國藥典》5.2.2.2注射用水A．評價辦法：按《工藝用水管理制度》規(guī)定的頻次和《水質(zhì)檢查原則操作規(guī)程》規(guī)定的檢查辦法對純化水進行檢測。B．原則：項目理化、細菌內(nèi)毒素及微生物指標(biāo)TOC電導(dǎo)率原則《中國藥典》二部≤500ppb見《中國藥典》5.2.3無菌環(huán)境控制與監(jiān)測5.2.3.1干凈區(qū)沉降菌、浮游菌和懸浮粒子測試A．評價辦法：生產(chǎn)前按《干凈區(qū)沉降菌測試原則操作規(guī)程》、《干凈區(qū)浮游菌測試原則操作規(guī)程》和《干凈區(qū)懸浮粒子測試原則操作規(guī)程》對干凈區(qū)的沉降菌、浮游菌和懸浮粒子進行測定，在生產(chǎn)過程中，在核心操作的全過程，涉及設(shè)備組裝應(yīng)對百級灌裝區(qū)進行沉降菌的動態(tài)監(jiān)測。在灌裝前段、中段、后段對核心操作分辨裝設(shè)備上方、理瓶機上方、凍干機門前上方進行動態(tài)懸浮粒子的監(jiān)測。動態(tài)取樣應(yīng)避免對干凈區(qū)造成不良影響。B．原則：

干凈級別塵埃粒子數(shù)/立方米沉降菌菌落數(shù)（90mm）cfu/4小時浮游菌菌落數(shù)cfu/m3≥0.5微米≥5微米100級≤3，50001110000級≤350，000≤2，000501005.2.3.2操作間壓差測定A.評價辦法：生產(chǎn)前測定，將全部門關(guān)閉，觀察安裝在各個對應(yīng)房間的壓差計，統(tǒng)計，灌裝間與相臨房間有傳輸口的地方做氣流流向測定以確保無菌狀況。B.原則：相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值＞5Pa；干凈區(qū)與室外的壓差＞10Pa；灌裝間應(yīng)相對正壓。5.2.4操作間、設(shè)備、操作人員表面微生物測定5.2.4.1操作人員A.評價辦法：對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在核心操作完畢后進行。對百級灌裝區(qū)的操作人員的手套、胸前、手臂等部位的微生物進行監(jiān)測，手套為接觸平皿，其它部位采用棉簽擦拭法進行，取出事先準(zhǔn)備好的浸泡在5ml滅菌注射用水中的無菌棉簽，從左到右擦拭面積25cm2，然后將擦拭后的棉簽放回原盛裝容器中，振搖1min，吸取1ml浸出液于滅菌平皿中，將融化的營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中，混勻，水平放置，凝固后將培養(yǎng)皿倒置于30～35灌裝間的每個人員涉及現(xiàn)場QA均取樣，具體標(biāo)記和統(tǒng)計被取樣人、取樣時間、取樣部位。B.原則：手套全部檢出菌數(shù)＜1個，操作者身上每個部位的兩個平皿檢出菌數(shù)之和＜1個。5.2.4.2操作間、設(shè)備表面A.評價辦法：取出事先準(zhǔn)備好的浸泡在5ml滅菌注射用水中的無菌棉簽，從左到右擦拭操作間及設(shè)備表面，擦拭面積為25cm2，然后將擦拭后的棉簽放回原盛裝容器中，振搖1min，吸取1ml浸出液于滅菌平皿中，將融化的營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中，混勻，水平放置，凝固后將培養(yǎng)皿倒置于30～操作間四周墻壁各取1個點，兩臺旋轉(zhuǎn)理瓶機和灌裝機軌道表面、凍干機板層上各取2個點。B.原則：百級區(qū)域表面微生物＜1個/25cm2，即2個平皿檢出菌數(shù)之和5.2.5原料和包裝材料確認5.2.5.1西林瓶的滅菌效果檢查A.評價辦法：任取滅菌后的西林瓶40支，分為兩份，20支/份，分別接種至硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基中，分別置30—35℃和20—2B.原則：應(yīng)無菌生長。5.2.5.2膠塞的滅菌效果檢查A．評價辦法：任取滅菌后的膠塞40個，分為兩份，20個/份，分別接種至硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基中，置30—35℃和20—25℃B.原則：應(yīng)無菌生長。5.2.6培養(yǎng)基灌裝實驗5.2.6.1液體培養(yǎng)基闡明A.成分：胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基。培養(yǎng)基的配制：取脫水胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基，按闡明書上的配方配制，按正常生產(chǎn)過程無菌過濾。5.2.6.2模擬灌裝實驗按灌裝原則操作規(guī)程進行灌裝，模擬生產(chǎn)過程進行裝量等檢測。半加塞，裝載入凍干機板層上，關(guān)閉凍干機前箱大門，放置最少30小時后在凍干機內(nèi)壓賽，取出軋蓋。5.2.6.3合格原則將上述灌裝后的培養(yǎng)基50％正放，50％倒放，先置20-25℃培養(yǎng)7天，接著在30-35℃培養(yǎng)7天，分別于第7天、第14天觀察成果，灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品；灌裝在5000至10000時：污染概率應(yīng)為0％。有1支污染需進行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝實驗；25.2.7陽性對照和陰性對照的制備辦法：灌裝結(jié)束后，用滅菌后的試管從配制的除菌濾器后接取培養(yǎng)基，15ml/管，共裝4支，分兩組，每組兩支，一組作為陽性，接種金黃葡萄球菌稀釋菌液（100CFU/ml），接種量1.0ml，于30-35℃培養(yǎng)48小時，一組作為陰性，于30-35℃B.原則：24hr內(nèi)陽性應(yīng)有菌明顯生長，陰性在14天內(nèi)無菌生長。5.3再驗證周期：1）培養(yǎng)基模擬實驗的初始驗證每班次需要持續(xù)進行3次合格實驗。2）培養(yǎng)基模擬實驗普通按生產(chǎn)工藝每班次六個月進行1次，每次最少一批。停產(chǎn)六個月后，再生產(chǎn)前，應(yīng)進行再驗證。3）設(shè)備、空調(diào)凈化系統(tǒng)有重大變更后，應(yīng)進行再驗證。4）當(dāng)產(chǎn)品的分裝工藝及人員或影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素有重大變更后，應(yīng)進行再驗證。6．驗證成果統(tǒng)計及成果評價，見附件。附件1液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（1）附件2液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（2）附件3液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（3）附件4液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（4）附件5液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（5）附件6無菌灌裝驗證培養(yǎng)基配制生產(chǎn)統(tǒng)計附件7西林瓶無菌灌裝驗證生產(chǎn)統(tǒng)計附件1液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（1）驗證項目名稱公用介質(zhì)的準(zhǔn)備第一次灌裝實驗項目原則成果統(tǒng)計人復(fù)核人日期1．純化水應(yīng)符合規(guī)定2．注射用水應(yīng)符合規(guī)定第二次灌裝1．純化水應(yīng)符合規(guī)定2．注射用水應(yīng)符合規(guī)定第三次灌裝1．純化水應(yīng)符合規(guī)定2．注射用水應(yīng)符合規(guī)定備注：附件2液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（2）第次驗證項目名稱生產(chǎn)環(huán)境試驗內(nèi)容實驗項目原則成果統(tǒng)計人復(fù)核人日期1．生產(chǎn)前操作間懸浮粒子數(shù)100級：≥5μm：≤0個/m3；≥0.5μm：≤3500個/m3；10000級:≥0.5μm：≤350000個/m3；≥5μm：≤個/m3。2．生產(chǎn)前操作間沉降菌數(shù)100級:沉降菌1cfu/4小時10000級:沉降菌50cfu/4小時3．生產(chǎn)前操作間浮游菌平均數(shù)100級:浮游菌1cfu/m310000級:浮游菌100cfu/m3備注

附件3液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（3）第次驗證項目名稱生產(chǎn)環(huán)境試驗內(nèi)容實驗項目原則成果統(tǒng)計人復(fù)核人日期1．操作間的溫度及相對濕度溫度：18-26℃溫度：濕度：2．操作間壓差相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值＞5Pa；干凈區(qū)與室外的壓差＞10Pa。對萬級走廊：人流對走廊：對軋蓋：3．生產(chǎn)操作間動態(tài)懸浮粒子數(shù)100級：≥5μm：≤0個/m3；≥0.5μm：≤3500個/m3；4．灌裝中操作間空氣動態(tài)沉降菌（平均數(shù)）100級:沉降菌1cfu/4小時10000級:沉降菌50cfu/4小時5．操作間、設(shè)備、操作人員表面微生物計數(shù)100級區(qū)：百級區(qū)域表面微生物最大允許數(shù)1個/25cm2，即2個平皿檢出菌數(shù)之和人員：手套全部檢出菌數(shù)＜1個，操作者身上每個部位的兩個平皿檢出菌數(shù)之和＜1個6．操作間清潔、清場驗證前后的清潔清場應(yīng)符合工藝衛(wèi)生規(guī)定。備注附件4液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（4）驗證項目名稱包裝材料（西林瓶、膠塞）無菌檢查第一次灌裝實驗項目原則成果統(tǒng)計人復(fù)核人日期分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長第二次灌裝分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長第三次灌裝分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長備注：

附件5液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（5）驗證項目名稱培養(yǎng)基灌裝實驗——陰陽性對照陽性對照灌裝次數(shù)第一次灌裝第二次灌裝第三次灌裝24小時培養(yǎng)成果原則24小時內(nèi)模擬實驗用培養(yǎng)基中所接種的微生物明顯生長。結(jié)論統(tǒng)計人復(fù)核人日期陰性對照灌裝次數(shù)第一次灌裝第二次灌裝第三次灌裝14天培養(yǎng)成果原則培養(yǎng)14天無菌生長結(jié)論統(tǒng)計人復(fù)核人日期備注：

附件6液體灌裝工藝驗證成果及統(tǒng)計（6）培養(yǎng)基污染狀況統(tǒng)計第一次灌裝總支數(shù)培養(yǎng)地點培養(yǎng)溫度培養(yǎng)溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數(shù)：污染支數(shù)：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結(jié)論第二次灌裝總支數(shù)培養(yǎng)地點培養(yǎng)溫度培養(yǎng)溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數(shù)：污染支數(shù)：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結(jié)論第三次灌裝總支數(shù)培養(yǎng)地點培養(yǎng)溫度培養(yǎng)溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數(shù)：污染支數(shù)：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結(jié)論成果評價及建議生產(chǎn)部：質(zhì)管部：日期：附件7無菌灌裝驗證培養(yǎng)基配制生產(chǎn)統(tǒng)計產(chǎn)品名稱培養(yǎng)基灌裝實驗生產(chǎn)地點生物制品車間配液間、稀配間產(chǎn)品批號批量（瓶）規(guī)格生產(chǎn)開始時間生產(chǎn)結(jié)束時間工序操作內(nèi)容成果統(tǒng)計開工前檢查1.確認生產(chǎn)指令的內(nèi)容。2.有無清場合格證，與否在使用期內(nèi)。3.確認設(shè)備性能完好，儀表有校驗合格證，并在使用期內(nèi)。4.檢查水、電、氣（汽）供應(yīng)良好。符合規(guī)定（）符合規(guī)定（）符合規(guī)定（）符合規(guī)定（）時間：操作人：復(fù)核人：生產(chǎn)準(zhǔn)備操作內(nèi)容結(jié)果記錄1.取容、量器具用4%NaOH浸泡過夜后用注射用水沖洗干凈。不銹鋼桶個；玻璃棒個；立瓶；量筒；燒杯；500ml鹽水瓶個；硅膠管個；293濾器個；其它：。日期：操作人：復(fù)核人：2.物料確認名稱生產(chǎn)廠家批號含量符合規(guī)定日期：操作人：復(fù)核人：操作內(nèi)容結(jié)果記錄3.不銹鋼、玻璃器皿180℃不銹鋼桶：滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至玻璃器皿：滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至4.濾器安裝好0.2μm和0.45μm濾膜并進行完整性檢測，起泡點壓力應(yīng)≥51psig。檢測合格后，121℃濕熱滅菌40min濾膜批號：起泡點壓力psig符合規(guī)定（）滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至日期：操作人：