第三章藥物的雜質(zhì)檢查

Testforpurity⊙概述⊙一般雜質(zhì)檢查⊙特殊雜質(zhì)檢查概述☆有效性針對(duì)某些藥效進(jìn)行檢查的項(xiàng)目

如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度☆均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗(yàn)☆安全性進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無(wú)菌等項(xiàng)目☆純度要求對(duì)雜質(zhì)限量進(jìn)行檢查

例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無(wú)效異構(gòu)體I無(wú)效異構(gòu)體II二、雜質(zhì)來(lái)源與種類(lèi)

sourceandsortsofimpurities酸度：水解試劑帶入乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全1.制備過(guò)程中產(chǎn)生2.貯藏過(guò)程中產(chǎn)生

外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產(chǎn)生例如：麻醉乙醚醛及有毒的過(guò)氧化物

雜質(zhì)的種類(lèi)

(1)一般雜質(zhì)：在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。(Cl-SO42-PbAsFe)有害雜質(zhì)(PbAs)信號(hào)雜質(zhì)（Cl-SO42-）：考察生產(chǎn)工藝，反映藥物的純度水平

(2)特殊雜質(zhì)：個(gè)別藥物的生產(chǎn)及貯藏中引入的雜質(zhì)。

3、雜質(zhì)的限量檢查（limittest）雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬(wàn)分之幾（10-6）限量檢查：檢查所含雜質(zhì)是否超過(guò)雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測(cè)定其準(zhǔn)確含量。

雜質(zhì)限量檢查方法

取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪?duì)照品溶液，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過(guò)規(guī)定。NaCl對(duì)照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對(duì)照液濁度>供試液濁度雜質(zhì)限量的計(jì)算：式中：L雜質(zhì)的限度（%）

C對(duì)照液濃度（g/ml）

V對(duì)照液的加入體積（ml)

S供試品的量(g)注意:單位統(tǒng)一例1：對(duì)乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μg/ml)5ml對(duì)照液相比，不得更深。C=10μg/mlV=5.0mlS=25

2.0

100=0.5g第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液1.0ml雜質(zhì)對(duì)照：NaCl(10μg/ml)靈敏度范圍：50~80g/50ml討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。一、氯化物（Chloride）檢查原理：

注意：比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

）干擾及排除

（1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法二、重金屬（HeavyMetals）的檢查1、第一法硫代乙酰胺法

適用對(duì)象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

原理：

Pb2++醋酸鹽緩沖液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黃~棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml雜質(zhì)對(duì)照液：PbNO3(10μg/ml)靈敏度范圍：10~20g/27ml例2：葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過(guò)百萬(wàn)分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=5

10-6S=4.0g

V=2.0ml

注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

1.外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其他無(wú)干擾的有色溶液。2.內(nèi)消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法。

第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)第四法：鉛斑法C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭微孔濾膜過(guò)濾法檢查重金屬裝置三、砷鹽arsenic國(guó)內(nèi)外常用方法：第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff

＊古蔡氏法SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr銻斑Zn+HCl白田道夫法檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶＊二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法四、干燥失重lossondrying干燥失重物主要指水分(結(jié)晶水或吸附水)或揮發(fā)性物質(zhì)恒溫干燥干燥劑干燥減壓干燥熱分析法thermalanalysis,TA在程序控制溫度下,測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的方法熱重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示熱分析法在程序控制溫度下,測(cè)定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差(ΔT)隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系differentialthermalanalysis,DTA:草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時(shí)CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時(shí)CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時(shí)CaCO3CaO+CO2···樣品參比加熱爐至信號(hào)放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA不純物質(zhì)的DSC圖t(min)△T不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法

有機(jī)溶劑限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六環(huán)0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089環(huán)氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)六、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)SystemSuitabilityTests;SSTs以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于1000；⑵內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的R≥1.5；⑶每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的RSD≤10%嗅味及揮發(fā)性的差異

顏色的差異

溶解行為的差異

旋光性質(zhì)的差異

吸附或分配性質(zhì)的差異

對(duì)光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：

酸、堿性質(zhì)的差異

氧化還原性的差異

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)

雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差異：旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：