藥物分子設計一、前言1、藥物設計:包括藥物分子設計、劑型設計（如劑型【口服、注射、皮膚等】、給藥途徑【是否經胃腸道】、處方組成、單元劑量等）與劑量設計（如用藥劑量、頻率和療程等）。2、藥物分子設計：是以理性的構思和科學的策略方法，構建具有預期藥理活性的新化學實體（newchemicalentity,NCE）。3、藥物分子設計的四個階段（1）生物靶點的選擇（…藥理學的必要準備）

※靶點的選擇是新藥的起點。（2）檢測系統(tǒng)的確定（…藥理學的必要準備）

※建立生物模型，在體內或體外、定性或定量地反映藥物對所選靶點的作用方式和程度。（3）先導化合物的發(fā)現(xiàn)（…藥物化學的主要任務）

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先導化合物：指有獨特結構且具有一定生物活性的化合物。※先導化合物的來源：

天然產物、化學合成物、生物合成物。※先導化合物的發(fā)現(xiàn)：

搜集和制備所設計的化合物→開展活性篩選→

確定苗頭化合物（達到所設定活性指標者）→不同模型評價（提高活性強度標準）→考慮知識產權等多種因素→篩出先導化合物（4）優(yōu)化先導化合物（…藥物化學的主要任務）

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先導化合物一般不能直接成為藥物（可能是因為活性太小、或選擇性不高、或藥代動力學性質不適宜、或有較強的毒副作用、或存在化學上/代謝上的不穩(wěn)定性等）。

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優(yōu)化先導化合物就是對先導化合物的結構進行化學改造和修飾，以優(yōu)化其物理化學性質和生物學活性，從而找到先導化合物系列衍生物中的最佳化合物，得到符合治療要求的新藥。

二、藥物分子設計的經典原理和方法（一）相似性原理1、類似物：分子結構相似的化合物?！肿咏Y構的相似性：指分子相對分子質量、分子式、功能基團、分子骨架、原子類型和位置、分子構象和分子力場等具有相似性?！愃莆锍＞哂邢嗤?相似的藥效基團和/或結構骨架（未必有相似的生物活性！）。2、相似性原理在藥物分子設計中占突出位置，應用最廣泛。3、先導化合物的優(yōu)化途徑：※制備一系列化合物（依據相似性原理）→評價其活性和吸收→建立結構與活性關系（structure-activityrelation，SAR）。

※構效分析→揭示化合物作用機理→指導設計合成→提高優(yōu)化效率。他克林（Tacrine，9-氨基吖啶）—第1個用來對癥治療阿爾茨海默?。ˋD）的藥物，屬膽堿酯酶抑制劑藥。已合成12種他克林之6-，7-不同取代基類似物，取代基為X、-CH3、-NO2、-OCH3、-NH2等。結論：6-取代他克林對活性有利，7-取代他克林對活性不利。舉例4、類似物設計目的：獲得比先導化合物具更好療效、更小/少毒副作用、更易于合成的新藥。5、類似物設計的結果：（1）藥效保持或更好（2）藥效減小或消失（3）毒副作用減少/?。?）毒副作用減多/大（5）新的藥效。（二）生物電子等排原理1、概念：是將化合物結構中的某些原子或基團，用外層電子總數相等或在體積、形狀、構象、電子分布、脂水分配系數、化學反應性和氫鍵形成能力等方面存在相似性的其他原子或基團進行替換，從而產生新化合物的方法。例如：-F原子∽-H原子-CF3

∽-CH3喹唑啉類殺菌劑例如：艾格福公司開發(fā)的含三唑基團的殺菌劑

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生物電子等排變換的結果：（1）藥效強度發(fā)生變化。（2）藥效發(fā)生翻轉，或由激動作用變?yōu)檗卓棺饔?，或由拮抗作用變?yōu)榧幼饔谩＃?）對藥代動力學性質起重要調節(jié)作用。2、一價電子等排體

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主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH等

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一價原子或基團處在分子的末端，是應用較多的變換（可引起分子的理化性質與生物學性質發(fā)生較大的變化），但彼此存在較大差異性。例如：F原子與OH、NH2都是氫鍵的接受體，而OH、NH2也是氫鍵的給予體；-NH2有堿性，在體內可被質子化，形成帶正電荷的銨鹽；-CH3除有親脂性外，上述性質皆不存在。（1）氟原子與氫原子的變換※H原子被F原子取代是藥物中常見的一價電子等排現(xiàn)象?！駽-F鍵比C-H鍵牢固，引入氟原子后，可增加藥物的代謝穩(wěn)定性。例如：因氟與氫的原子半徑相近，5-氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶相當，所以5-氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物尿嘧啶。尿嘧啶5-氟尿嘧啶（2）羥基-氨基-巰基的變換例1葉酸分子中4-OH用-NH2替代得氨基喋呤，后者與二氫葉酸還原酶的親和力比葉酸強10000-50000倍。

例2甲氨喋呤（MTX）不僅能強效抑制二氫葉酸還原酶，還可抑制胸腺合成酶。葉酸氨基蝶呤甲氨蝶呤（3）羥基與甲磺酰氨基的變換※酚羥基具弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，且兩者都可形成氫鍵。例如

異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇與索他洛爾。※索特瑞醇與索他洛爾口服吸收迅速、生物利用度高、毒性小，作用時間延長（兩者均用于抗心律失常和抗高血壓）。異丙腎上腺素索他洛爾索特瑞醇（4）磺酰氨基與羧基的替換※對氨基苯甲酸是葉酸的組成部分，而葉酸則是細菌生長所必需的物質。例1磺胺類藥物因其磺酰氨基與羧基相似，能與對氨基苯甲酸產生競爭性拮抗。例2四氮唑基代替羧基，因疏水性增加及立體效應，提高了對受體的拮抗作用。如用噁二唑酮置換羧基，活性提高更加明顯。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41..（5）酯基的電子等排體※酯基作為藥效團常以五元或六元雜環(huán)代替，以提高藥物的代謝穩(wěn)定性（肝臟、血液或細胞中存在酯酶，其易使酯基水解），例1：檳榔堿的酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置換后,仍保持強效M受體激動作用。例2例1中進一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置換，均為M1受體激動劑。例3將雜環(huán)并合到四氫吡啶環(huán)上代替酯基，某些化合物亦具有檳榔堿相似的藥理活性。（6）鹵素的電子等排體※鹵素之間的互換常見于藥物分子設計中?！?CN、-CF3等吸電子基團也常作為鹵素非經典電子等排體應用于藥物設計中。曲吡那敏（抗過敏、鎮(zhèn)靜）

R相對活性H1

F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5（6）硫脲的生物電子等排體※甲硫米脲：最先應用于臨床試驗的H2受體拮抗劑,但它可引發(fā)腎損傷和粒細胞缺乏癥。※以胍基替代硫脲基后，能消除副作用，但因極性大，不利于吸收。※進一步將吸電子基團引入胍基中，如氰基胍替代硫脲基，則成功獲得第一個高效H2受體拮抗劑西咪替丁。硫脲（甲硫米脲）氰基胍（西咪替?。┻溥颦h(huán)呋喃環(huán)硝基脒（雷尼替?。ǚ娑?，第3代）噻唑環(huán)（尼扎替?。?、二價基團的電子等排體（1）雙鍵二價基團的電子等排體例1戊巴比妥與硫噴妥是2位C=O和C=S的電子等排體，硫原子的較強親脂性使硫噴妥更易穿透血腦屏障迅速到達中樞，作靜脈注射麻醉藥使用。例2諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。諾氟沙星（即氟哌酸，第三代喹喏酮類抗菌藥，治療腸炎痢疾）（2）兩個一價基團的電子等排體※由單個原子或基團連接兩個不同的結構片段所形成的等排化合物。X電負性鍵角抗過敏活性O3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+二氟苯甲基哌啶又例：L-745337和化合物（1）是將醚鍵用電子等排體硫醚或亞甲基置換后，仍具有COX-2抑制活性作用。但化合物（1）的亞甲基吸電子性弱于酮基，故活性較弱。4、三價基團的電子等排體（1）脂肪族三價等排體：最常見的是-CH=與-N=的變換，廣泛應用于新藥設計中。例如：地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價原子等排變換。（2）芳香環(huán)等排體※以苯環(huán)與吡啶環(huán)變換最為常見，用吡啶環(huán)替換苯環(huán)后，可增加分子的極性和成鹽。例如：芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受體拮抗劑。5、四取代原子的電子等排體※最常見于季碳原子替代季氮離子。例如：用-NH2置換肉堿（10）的-OH得（11），再以-C(CH3)3替代-N+(CH3)3得（12），二者對肉堿?；D移酶CAT均有抑制作用（治療糖尿病）。6、環(huán)和非環(huán)的電子等排體例1：雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚（反式雙鍵很重要）同樣具有雌激素活性。例2：索比尼爾分子中的螺乙內酰脲是藥效團，當在2位配置不同基團，則獲其非螺環(huán)的等排體（類似物）。※在乙內酰脲環(huán)的鄰位配置甲磺?；茏柚弓h(huán)的旋轉，類似于索比尼爾。RIC50（μM）索比尼爾0.12SO2CH30.05SOCH30.25SCH30.62索比尼爾（三）拼合原理（

Combinationprinciples）1、概念：將兩種藥物的結構或藥效團拼合在一個分子內，使形成的藥物或兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。

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通常通過拼合原理得到的多數藥物都是前藥。2、范例（1）阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合，得到貝諾酯（撲炎痛，用于治療普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱等）。（2）雙氯芬酸-對乙酰氨基酚的拼合（3）雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合（4）將選擇性COX-2抑制劑的活性基團引入傳統(tǒng)NSAIDs分子中，能提高對COX-2的選擇性。（羅非西布）（塞來西布）（伐地考昔）BioorgMedChemLett,

1992,2:1655-1660.（5）傳統(tǒng)NSAIDs與5-LOX（脂氧合酶）抑制劑活性基團拼合（吲哚美辛）（齊留通）BioorgMedChemLett,1999,9(7):979-984.（6）COX-2抑制劑與5-LOX抑制劑活性基團拼合COXIC50=4.2μM5-LOXIC50=1.75μM（替泊沙林）（四）前藥原理（Prodrugprinciples）1、前藥：指體外活性較小或無活性，在體內經酶促或非酶化學反應，釋放出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。2、前藥原理：為了改善藥物的藥劑學、藥代動力學或藥效學性質，將藥物（原藥）與某種載體經化學鍵連接，形成新的物質，改變了原藥的物理化學性質，在克服了原藥藥學或藥代動力學的缺點和障礙后，在體內經酶促或非酶化學反應，轉變成原藥而發(fā)揮藥效。3、構建前藥的設計策略要針對需要克服的原藥缺點，并確定達到最大效應或最大轉運效果的物化性質，同時確定前藥的載體結構及所具有的物化性質，在希望的靶器官處釋放原藥。4、所設計的前藥應具備：（1）在原藥的最適宜功能基處鍵合載體基團。（2）原藥與載體的連接鍵應是化學穩(wěn)定的，在體內經酶或非酶作用釋放出原藥，為此應明確前藥在體內的活化機理。（3）前藥應容易合成和純化。（4）前藥應當在體內能定量地轉變成原藥，且轉變的速率應當有足夠的反應動力學性質，，以保持靶器官處有合適的作用濃度。（5）前藥和裂解掉的載體分子兩者本身應不具生物活性。5、適宜衍生化的功能基（1）醇羥基或酚羥基可衍生成酯或活潑醚。（2）羧基可衍生成酯或酰胺。（3）氨基（包括胺、酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰基等。6、應用舉例（1）提高生物利用度的前藥例1坎特沙坦分子中含有2個酸性基團--羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥之后，其生物利用度提高了，作為長效降壓藥使用。例2阿地弗韋是抗乙肝和HIV病毒藥，其作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉錄酶。

阿地弗韋分子中含有游離的帶有電荷的膦酸基，不利于吸收。若制成雙新戊酰氧甲基酯前藥，則增加了脂溶性，其生物利用度提高。（2）增加水溶性的前藥例1將水溶性差的磺胺嘧啶制成其鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。例2強力霉素微溶于水，制成水溶性好的鹽酸鹽，供注射用。例3帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物，系非腸道給藥的選擇性COX-2抑制劑，用于治療手術后疼痛。（3）延長藥物作用時間的前藥例1鹽酸氟奮乃靜注射液，用于各型精神分裂癥，其吸收代謝快，藥效只能維持1天。

若將其?；筛狨ズ凸锼狨ィ⒁杂托匀軇┳⑸浣o藥，透過血腦屏障后水解成原藥，分別持效2周和4周。例2阿撲嗎啡用于治療帕金森氏病，口服作用時間短，生物有效性差。若修飾成雙匹呋酸阿撲嗎啡，其在體內可緩慢分解出原藥，延長了作用時間。（4）利用特異酶降低藥物毒副作用例1將纖溶酶的底物三肽經連接基偶聯(lián)到阿霉素和柔紅霉素中，得到相應前藥，其毒性大為降低。例2卡西他濱是具有部位選擇性的前藥，經多步反應最后在腫瘤細胞中才被尿苷磷酸酶代謝，釋放出原藥5-氟尿嘧啶。（5）克服首過效應的前藥例如

納曲酮由于酚羥基的存在容易經首過效應而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%。

若經酯化成前藥，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高。（阿片類依賴者脫毒后預防復吸的輔助藥物）（6）消除藥物不良臭味的前藥例1馬來酸氯苯那敏（俗名撲爾敏）味苦，其N-環(huán)已氨基磺酸鹽則幾無苦味。例2氯霉素、紅霉素均有苦味，經成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯后不再有苦味。（7）改善藥物在特定靶器官釋放的前藥例如

5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結腸炎的有效藥物，但不能口服給藥（因易被胃腸道吸收）。若將其與磺胺吡啶經-N=N-偶聯(lián)成選擇性前藥柳氮磺吡啶，口服后在胃和小腸不吸收，在結腸被酶分解，釋出原藥發(fā)揮療效。（四）軟藥設計（Softdrugdesign）1、軟藥：一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內呈現(xiàn)藥效并達到治療目的后，按預料的代謝途徑和可控的速率代謝,并轉變成無毒、無活性的代謝物。※軟藥通常在局部