生物藥劑學與藥物動力學第一章生物藥劑學概述學科出現(xiàn)的背景藥物的療效化學結構生物因素劑型因素學科出現(xiàn)的標志

生物藥劑學（biopharmaceutics）一詞最早見于1961年Wagner的綜述：

(WagnerJG.Biopharmacutics:Absorptionaspects.JPharmSci,1961,50:359.)

該文章總結了影響藥物制劑療效的因素，并提出了生物藥劑學這一名詞。一、生物藥劑學的基本概念（一）生物藥劑學的概念生物藥劑學（Biopharmacutics）是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素和藥物效應之間相互關系的科學。函數(shù)藥效=f（劑型因素，生物因素）劑型因素藥物的某些化學性質：如同一藥物的不同鹽、酯、絡合物或前體藥物，即藥物的化學形式和藥物的化學穩(wěn)定性。藥物的某些物理性質：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。藥物的劑型及用藥方法：注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑和溶液劑等。制劑處方中所用輔料的性質與用量處方中藥物的配伍及相互作用制劑的工藝過程、操作條件與儲存條件等生物因素種屬差異：如鼠、兔、狗和人的差異種族差異：如不同人種的差異性別差異：如動物的雌雄與人的性別差異年齡差異：如新生兒、嬰兒、青壯年和老年人等生理功能的差異生理與病理條件的差異：生理條件如妊娠及各種疾病引起的病理變化遺傳因素：酶的活性藥物效應藥物效應指藥物作用的結果，是機體對藥物作用的反應。由于藥物的兩重特性，藥物效應既包括治療效果也包括副作用和毒性，表現(xiàn)為臨床應用的有效性與安全性問題，這也是所有藥學學科共同關注的焦點。正確評價藥物制劑質量；設計合理的劑型、處方及制備工藝；為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳的治療作用并確保用藥的有效性和安全性。（二）生物藥劑學的研究目的Cure?。ㄈ┧幬锏捏w內過程吸收

(absorption)分布

(distribution)代謝

(metabolism)排泄

(excretion)藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。藥物從體循環(huán)向各組織、器官或者體液轉運的過程。藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內酶系統(tǒng)的作用，結構發(fā)生轉變的過程，或稱生物轉化。藥物及其代謝物排出體外的過程。1.概念轉運(transport)：吸收、分布、排泄處置(disposition)：分布、代謝、排泄消除(elimination)：代謝、排泄2.相關概念藥物在體內部位的改變機體對藥物的作用藥物從循環(huán)系統(tǒng)消失AbsorptionDistributionMetabolism

Excretion

藥物的體內過程

Elimination

Disposition

Transport——ADME3.藥物體內過程與療效的關系吸收

：影響藥物進入體循環(huán)的速度和程度分布

：涉及藥物到達各組織和器官的能力代謝與排泄

：與藥物在體內的存留時間有關二、生物藥劑學的地位和作用（一）在藥劑學科中的地位生物藥劑學是藥劑學的分支學科；藥劑學中新劑型的研制，需要體內外質量的保證，制劑體內質量的考察需要借鑒生物藥劑學的理論和方法；藥劑學的發(fā)展向生物藥劑學提出新的要求。研究藥物的理化性質對藥物體內轉運的行為的影響研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內過程的影響根據(jù)機體的生理功能設計緩控釋制劑研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設計奠定基礎研究新的給藥途徑與給藥方法研究中藥制劑的溶出度和生物利用度研究生物藥劑學的研究方法根據(jù)機體的生理功能設計緩控釋制劑1部位pH長度（cm）表面積轉運時間胃1-4——小0.5-3h十二指腸4-620-30較大6s空腸6-7150-250很大1.5-7h回腸6.5-7.5200-350很大盲腸/右結腸5.5-7.590-150較小14-80h左結腸/直腸6.1-7.5胃腸道定位給藥系統(tǒng)的設計研究新的給藥途徑與給藥方法研究中藥制劑的溶出度和生物利用度開展中藥生物藥劑學研究對于闡明中藥成分的體內動態(tài)變化規(guī)律，篩選新藥，改善劑型，控制質量，提高中藥的臨床療效具有重要的理論和現(xiàn)實意義。研究生物藥劑學的研究方法研究溶出速率測定方法如改進溶出測定裝置、溶出介質等實驗條件建立各種新給藥途徑體外實驗方法如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實驗方法及研究其合理性、實驗結果的正確性建立模擬體內吸收的體外模型如以Caco-2細胞模型研究藥物的小腸吸收（二）在新藥開發(fā)中的地位在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內的轉運和轉化因素在新藥的安全性評價中，藥動學研究可以為毒性實驗設計提供依據(jù)在新藥的制劑研究中，劑型設計的合理性需要生物藥劑學研究進行評價在新藥的臨床前和臨床試驗中，需要進行動物和人體藥動學研究（三）與相關學科的關系1.與藥劑學的關系生物藥劑學是藥劑學的分支學科，二者互為關聯(lián)。2.與藥物動力學的關系生物藥劑學和藥物動力學的研究方法類似，共同為藥物體內過程的規(guī)律揭示發(fā)揮著積極作用。生物藥劑學側重于藥物體內過程各環(huán)節(jié)的規(guī)律研究，重點考察劑型因素、生物學因素對這些過程的影響及其與藥物效應間的關系；藥物動力學側重于藥物體內過程動態(tài)變化規(guī)律研究，重點考察不同部位、不同時間藥物的量變規(guī)律。3.與醫(yī)藥學其他學科的關系生物藥劑學與醫(yī)藥學中其他一些學科，如藥理學、生物化學有密切的聯(lián)系，在內容上互相滲透、互相補充，共同研究藥物及其他生理有效物質與機體的關系。但與藥理學、生物化學在研究重點上是有原則區(qū)別的，它既不像藥理學那樣主要研究對機體某些部位的作用方法和機制，也不像生物化學那樣把藥物如何參與機體復雜的生化過程作為中心內容；生物藥劑學主要是研究藥理上已證明有效的藥物，當制成某種劑型，以某種途徑給藥后是否很好的吸收，從而及時分布到體內所需作用的組織及器官。（三）與相關學科的關系三、生物藥劑學的發(fā)展1.生物藥劑學分類系統(tǒng)（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）（一）研究內容和進展其他分類系統(tǒng)：生物藥劑學處置分類系統(tǒng)（BDDCS）、定量生物藥劑學分類系統(tǒng)（QBCS）、基于滲透系數(shù)的分類系統(tǒng)（PCS）。2.藥物的吸收預測在新藥開發(fā)中有40%的化合物是由于生物藥劑學與藥物動力學性質不適，而在進一步研究中被淘汰。研究藥物在劑型中的物理化學性質與藥物的吸收之間的關系，在臨床階段以前預測藥物的吸收，可節(jié)約研究經(jīng)費，促進有效口服藥物的發(fā)現(xiàn)。三、生物藥劑學的發(fā)展Theruleoffive當化合物的理化參數(shù)滿足下列任意兩項時，在小腸中的吸收就差：分子量大于500；氫鍵給體數(shù)大于5個；氫鍵受體數(shù)大于10個；計算得到的logP值大于5.0。油水分配系數(shù)3.分子生物藥劑學（molecularbiopharmaceutics）（1）概念是以飛速發(fā)展的分子生物學、細胞生物學、材料學等學科為基礎，在分子和細胞水平解釋制劑特性、體內處置過程，研究劑型因素對藥物作用的影響的一門新興的分支學科。三、生物藥劑學的發(fā)展（2）研究方向藥物釋放系統(tǒng)由傳統(tǒng)的定位于血液、組織為主，轉變?yōu)槎ㄏ蛴诩毎麅鹊母鞣N細胞器。一些外源性大分子藥物，如多肽、蛋白質、DNA等只有傳輸?shù)郊毎麅鹊哪骋患毎鞑拍馨l(fā)揮療效，然而由于它們的分子量大，生物半衰期短以及在體內易受到酶的降解，需要有能準確調控并轉導藥物的給藥系統(tǒng)。通過劑型設計達到藥物細胞內靶向并調控藥物在細胞內的藥物動力學過程是分子生物藥劑學研究的主要內容之一。三、生物藥劑學的發(fā)展①藥物的細胞內靶向與胞內動力學②藥物轉運器的研究藥物轉運器是控制藥物處置的決定性因素之一，對其進行研究不僅有利于加深對藥物吸收的轉運機制的了解，同時也為新藥開發(fā)和臨床用藥中改善藥物處置、減少藥物相互作用等提供理論依據(jù)。載體是靶向給藥制劑的基礎，載體的結構和特性決定靶向效率。③載體的結構對藥物生物轉運的影響三、生物藥劑學的發(fā)展跨過細胞膜屏障注射部位細胞細胞核在體液中的穩(wěn)定性和靶向性藥物最大限度的釋放、不被溶酶體酶降解，并通過核孔病變部位選擇合適的載體材料：降低血清和調理素對基因的影響、減少網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吞噬，延長血液循環(huán)中的停留時間，提高細胞膜的親和性和靶細胞攝取效率，避免內體的吞噬和減少溶酶體的降解，增加核的攝取。④基因給藥三、生物藥劑學的發(fā)展構成對映體的兩個光學異構體在普通條件下的理化性質和旋光相同，但旋光方向不同，因而在藥理、毒理及吸收特性等方面存在較大差異。藥物對映體往往只有一種對映體有顯著藥理活性，而另一對映體沒有活性或活性較弱，加上在體內的立體選擇性結合，導致其體內過程的差異。隨著現(xiàn)代分析技術的發(fā)展，手性分離方法得到進一步提高，使研究藥物對映體的生物藥劑學成為可能，從而可對手性藥物對映體的藥效、藥代、毒理等分別作出評價，為臨床安全用藥提供合理依據(jù)。4.藥物對映體的生物藥劑學研究三、生物藥劑學的