非酒精性脂肪肝發(fā)病機制及治法方藥探討

非酒精性肝疾病（nafd）的發(fā)生可能與肥胖、脂肪性疾病、飲食不規(guī)律、內(nèi)臟器官病和藥物中毒有關。無論NAFLD的成因如何,其均有向肝纖維化,甚至肝硬化方向轉歸的可能。隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變,NAFLD的發(fā)病率亦增高,因NAFLD發(fā)病具有隱匿性、遷延性、普遍性,且其病變的危害性較大,故其防治有著重要的意義。現(xiàn)分階段談談中醫(yī)藥對脂肪肝的防治思路與對策。1疏肝健脾以增強抗菌藥的治療NAFLD的發(fā)生多與糖尿病、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病密切相關?，F(xiàn)代研究認為,NAFLD對肝臟有著長期的危害,可導致肝炎、肝纖維化甚至肝硬化。NAFLD初起階段的基本病理改變主要是肝細胞脂肪變性,其表現(xiàn)在肝細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)中性脂肪滴——甘油三酯,肝細胞損害除了脂肪變性外還可以伴有氣球樣變等。因此,早期對防止甘油三酯在肝臟的沉積、逆轉或減少肝細胞進一步脂肪變性以及切斷NAFLD向脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)展具有重要的意義。中醫(yī)歷來重視對疾病的預防,早在《素問·四氣調(diào)神大論》中就提出:“……是故圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也。夫病已成而后藥之,亂已成而后治之,譬猶渴而穿井,斗而鑄錐,不亦晚乎?”強調(diào)未病先防的重要性,體現(xiàn)出“治未病”的預防思想。由于脂肪肝致病因素較多,且大多數(shù)脂肪肝早期癥狀不明顯,難以察覺,故應借助現(xiàn)代醫(yī)學的有關檢測方法和技術,明確診斷,并針對不同的致病因素進行辨證論治,做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。NAFLD初期處于單純性脂肪肝階段,患者大多無臨床癥狀和體征,有則可表現(xiàn)為脘腹、脅肋脹悶不適、疲勞、納差、舌淡、苔白膩、脈弦細等。NAFLD的發(fā)生與飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外感濕熱疫毒等都關系密切。長期的飲食失調(diào)、缺乏運動導致脾胃內(nèi)傷,脾失健運,水濕內(nèi)停,聚生痰濁;肝乃將軍之官,主疏泄,通調(diào)氣機,情志不遂,肝郁氣結,或水濕阻滯,氣機升降失調(diào),則血行不暢、水濕不化,郁結于肝則發(fā)為本病。故肝郁脾虛是NAFLD初期的主要病機,后期的氣滯、濕阻、痰濁、瘀血等都可由肝郁脾虛引起,并進而導致脂肪肝的進一步發(fā)展和變化。因此,疏肝健脾對早期NAFLD的治療就顯得尤為重要。目前,大量的臨床和基礎研究均表明,肝郁脾虛是NAFLD發(fā)病及遷延反復的主要病機。近年來,不少學者對脂肪肝的辨證論治規(guī)律進行了研究和探討,發(fā)現(xiàn)本病的各種證型中均有著肝郁脾虛證的表現(xiàn)。魏華鳳等在對照5193例脂肪肝辨證分型規(guī)律的研究中發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛型是所有證型中最常見的,有2053例,占了34.37%。王駿等在120例脂肪肝患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛型共50例,占了41.67%。說明了肝郁脾虛之證在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用和地位,值得重視。我們在不同治法方藥對脂肪肝大鼠比較研究中發(fā)現(xiàn),諸多基本治療脂肪肝的治法方藥中以疏肝組的效果最為明顯,其改善TG、LDL-C、HDL-C效果好,同時組織學檢查也表明疏肝組中脂肪變最輕,其次為健脾組。因此,疏肝健脾法對脂肪肝的早期治療,防止其進一步發(fā)展具有重要意義。常用的具有疏肝理氣的中藥如柴胡、郁金、枳殼、陳皮、香附等,代表方如逍遙散、柴胡疏肝散、四逆散。而常用的健脾補氣之藥有人參、黨參、黃芪、白術、山藥、茯苓等,代表方如四君子湯、參苓白術散。疏肝健脾方藥多具有保護肝細胞、減輕肝細胞脂肪變性、抑制肝纖維化形成的作用。因此,臨床上運用該類方藥往往可以收到較好效果。NAFLD發(fā)病早期除積極治療外,更應重視祛除病因。如戒酒、調(diào)整飲食、適當運動以及治療原發(fā)病如糖尿病、高脂血癥、慢性肝炎等,防止疾病的進一步發(fā)展,對脂肪肝的康復大有裨益。否則脂肪肝發(fā)展為痰濁、瘀血阻滯肝絡,病成遷延之勢則更為棘手難治。我們認為,酒食、情志、外邪等為脂肪肝的發(fā)病因素,而肝郁脾虛是脂肪肝發(fā)生發(fā)展的基本病機,無論是在疾病初起或是久病不愈者皆可見肝郁脾虛之證,疏肝健脾法理應貫穿始終。同時,辨證加用祛濕、化痰、活血等藥往往可以提高療效、縮短病程。2從痰濕、熱、毒之病機及論治早期NAFLD如未得到重視或積極治療,將向脂肪性肝炎發(fā)展。肝中含有大量脂滴,肝細胞破裂后,外溢的脂滴可致巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤而發(fā)生炎癥反應,且主要發(fā)生于肝小葉內(nèi)。氣球樣變的肝細胞,特別是伴有較多的Mollory小體的肝細胞也可發(fā)生壞死,引起中性粒細胞浸潤為主的炎癥反應。持續(xù)或反復的肝實質(zhì)炎癥壞死可導致機體發(fā)生修復反應,膠原纖維沉積而發(fā)生肝纖維化。徐正婕等通過實驗研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食造模的大鼠在不同時期逐步出現(xiàn)單純性脂肪肝(4~8周)、脂肪性肝炎(>12周)及肝纖維化(>16周)。故本階段主要以治療脂肪性肝炎,阻斷疾病的發(fā)展,防止肝纖維化的發(fā)生為主。臨床上肝炎的發(fā)展及表現(xiàn)多與中醫(yī)濕、熱、毒有關,同時也離不開肝郁脾虛這原始病機。本階段是肝郁脾虛這一病機基礎上遷延反復,病情逐步發(fā)展加重,導致痰濕內(nèi)停、濕熱蘊結?！蹲C治準繩》有言:“脾虛不分清濁,停留津液而痰生”。由于酒食不節(jié)、濕熱疫毒內(nèi)侵等致病因素的不斷影響,導致脾虛不運,水濕稽留,日久濕聚成痰,痰濕停聚于肝,不但使脂肪肝逐漸加重,同時又可影響肝之氣機條達而致肝郁氣滯,而氣滯則氣血運行失調(diào),脾胃功能也將受損,使?jié)裥案鼮殡y除。而且,濕濁不化,郁而生熱,或復感外濕,內(nèi)外相引為患,而成濕熱蘊結之證。同時肝炎的病情反復,病程纏綿,與濕、痰特點相彷。因此,予以祛濕化痰、清利濕熱、健脾疏肝之法,對于防止其向痰瘀互結、痹阻肝絡的嚴重程度發(fā)展是十分關鍵的一環(huán)。此期NAFLD的臨床多見納差、口黏、口淡、脘腹痞悶、肝區(qū)隱痛、舌體胖大邊有齒痕、苔白膩、脈濡緩等痰濕內(nèi)阻之證;或見乏力、口苦、心煩易怒、肝區(qū)脹悶、脘腹痞悶、惡心欲嘔、小便短黃、舌紅、苔黃、脈弦滑數(shù)等濕熱蘊結之證。常用的祛濕化痰中藥有陳皮、半夏、茯苓、厚樸、枳實、竹茹、瓜蔞、貝母、海藻等,代表方如二陳湯、溫膽湯等;常用的清熱祛濕中藥有茵陳、虎杖、黃芩、連翹、大黃、澤瀉、荷葉、決明子、梔子、黃連、黃柏等,代表方如茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯、甘露消毒丹等。中醫(yī)許多濕熱證型都與西醫(yī)的炎癥感染相關,特別肝炎的早期、中期大多表現(xiàn)出肝經(jīng)濕熱的證候。現(xiàn)代藥理學研究表明,大部分清熱藥,如大黃、黃芩、連翹等有著明顯的保肝、抗感染、提高免疫功能的作用。黃芩、決明子等還有著抑制膽固醇升高、抗氧化的作用。大黃有著較好的抗炎、降血脂等作用。而祛濕藥中如澤瀉、虎杖等也有較好降血脂防治脂肪肝的作用。茵陳具有利膽退黃、促進肝細胞再生、保護肝細胞膜的完整性等作用。清熱藥與祛濕藥合用,既可利膽保肝調(diào)節(jié)免疫,又有降低血脂等作用。故化痰、清熱、祛濕之法常用于脂肪肝的防治之中。在脂肪肝發(fā)展成痰濕內(nèi)阻、濕熱蘊結之時,不但要運用清熱祛濕化痰之法,也應該適當配伍理氣、健脾疏肝之品,以起到健脾化濕以絕痰源,理氣疏肝暢達氣血之效。此期若能合理治療,則可有效阻止病勢,延緩或防止脂肪肝向肝纖維化或肝硬化方向發(fā)展。3痰瘀互阻肝絡NAFLD若不予重視或治療不當,發(fā)展至晚期可導致肝纖維化或肝硬化的出現(xiàn)。有研究認為,脂肪肝與肝纖維化、肝硬化發(fā)生密切相關,非酒精性脂肪肝則沿著傳統(tǒng)的壞死—炎癥(脂肪性肝炎)—纖維增生的模式發(fā)展。病理上肝纖維化分四期,主要表現(xiàn)為肝腺泡Ⅲ區(qū)靜脈旁、肝竇周圍和肝細胞周圍纖維化→Ⅰ期伴有匯管區(qū)纖維化→橋接纖維化→肝硬化。可見肝纖維化影響了肝內(nèi)微循環(huán),影響血液和營養(yǎng)物質(zhì)的供給,從而影響了肝臟的多種功能,甚至有發(fā)展成肝硬化的可能。大多數(shù)醫(yī)家認為,中醫(yī)的痰、瘀與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關。NAFLD若遷延不愈,在肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻或濕熱蘊結的基礎上將進一步加重,濕濁內(nèi)阻,氣滯血瘀,痰瘀互結于肝而痹阻脈絡,從而導致肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生。齊洪軍等認為,肝纖維化早期多見肝郁脾虛的現(xiàn)象,而肝纖維化繼續(xù)發(fā)展加重后,血瘀證愈加突出,闡述了痰瘀互阻肝絡是形成肝纖維化的總病機和共同病理過程,并指出活血化痰法為肝纖維化治療大法。唐智敏等通過臨床發(fā)現(xiàn)肝血瘀阻程度越重,其3個血清肝纖維化指標(包括前膠原肽Ⅲ、透明質(zhì)酸及層黏素)越高,指出肝血瘀阻與肝纖維化存在顯著的正相關,并認為肝血瘀阻與肝纖維化兩者在本質(zhì)上有必然聯(lián)系。肝纖維化如不積極治療可發(fā)展成肝硬化。故此階段治療主要以抗肝纖維化為主,防止其向肝硬化發(fā)展,保護肝細胞,以減輕病情為要務。中醫(yī)則針對痰瘀之證給予化痰散結、活血通絡之法為主,并配合其它治法辨證治療以阻止病勢的進一步發(fā)展和變化。脂肪肝一旦發(fā)展到肝纖維化階段,其臨床表現(xiàn)多為口黏、納差乏力、脘腹痞滿、肝區(qū)脹悶疼痛、肝脾腫大變硬、舌質(zhì)瘀暗或見瘀點瘀斑、舌下脈絡瘀滯、脈細澀等。中醫(yī)對此著眼于痰瘀互結為患,治以化痰散結、活血祛瘀之法。常用的中藥有半夏、瓜蔞、海藻、昆布、丹參、赤芍、郁金、姜黃、三七、莪術、桃仁等,代表方如溫膽湯、膈下逐瘀湯、血府逐瘀湯。現(xiàn)代研究表明,活血化瘀藥大多有著改善機體血液流變學,促進微循環(huán),改善結締組織代謝,保肝降酶等作用。丹參,《新修本草》中記載:“……生新血,去惡血……破積聚癥堅,止血崩帶下?！备叻宓仍谥嗅t(yī)藥抗肝纖維化作用機制的研究進展中指出,丹參具有多方面藥效,如改善微循環(huán)障礙,改變血液流變學,抗凝抗炎耐缺氧提高免疫功能等;此外如桃仁、三七、莪術等在防治肝纖維化方面都有確切療效。鄧欣等在中醫(yī)藥防治肝纖維化的用藥規(guī)律的分析發(fā)現(xiàn),活血化瘀藥是治療肝纖維化最常用的中藥,其中丹參在活血藥中使用率最高,其次是郁金、莪術等;而利水滲濕藥有著44%使用率,是治療肝纖維化的常用中藥類別之一,其中以茯苓、虎杖、茵陳、澤瀉最為常用。因此,在臨床上運用活血化瘀藥及利水滲濕藥治療肝纖維化往往可以取得較好效果。有研究表明,運用血府逐瘀湯治療肝纖維化后,血清肝纖維化指標(前膠原肽Ⅲ、透明質(zhì)酸及層黏素)