2023年

晚期胃食管癌免疫和靶向診療指南解讀作者：認真review

美國臨床腫瘤學會ASCO指南概述-指南制定目的一線治療問題一建議一建議二建議三建議四對建議一至四的整體解讀及限制說明問題二建議一二線或三線治療問題三建議一建議二CONTENTS2指南制定目的指南為晚期胃食管癌診療的醫(yī)務工作者試圖解決以下兩個問題301概述4

胃食管癌是胃癌、食管癌以及胃食管交界處（GEJ）癌的統(tǒng)稱，其發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)均居惡性腫瘤前列，是全世界最為普遍的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。靶向治療和免疫治療是晚期惡性腫瘤的重要治療手段，近日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）召集了多學科專家小組，在519項研究中篩選出18項II或III期隨機對照試驗，以此為基礎發(fā)布了首個指導晚期胃食管癌免疫治療和靶向治療的診療指南，旨在為晚期胃食管癌患者提供更多基于循證醫(yī)學證據(jù)的治療建議。5指南制定的目的該指南以參與晚期胃食管癌診療的醫(yī)務工作者為受眾目標，主要試圖解決以下兩個問題：對于HER2陰性且PD-L1腫瘤細胞陽性比例評分（TPS）或聯(lián)合陽性評分（CPS）≥1、≥5或≥10的患者群，是否推薦免疫治療聯(lián)合化療作為一線治療；對于HER2陽性患者群，是否推薦將靶向治療聯(lián)合化療作為一線治療？01問題一是否推薦將免疫治療或靶向治療作為晚期胃食管癌的二線或三線治療？02問題二一線治療基于以上兩個問題，專家組提出7點建議，并進行了臨床解讀。602對于HER2陰性且PD-L1腫瘤細胞陽性比例評分（TPS）或聯(lián)合陽性評分（CPS）≥1、≥5或≥10的患者群，是否推薦免疫治療聯(lián)合化療作為一線治療？問題（一）問題（一）建議18對于HER2陰性且PD-L1CPS≥5的胃腺癌患者，推薦將納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療。對于HER2陰性且PD-L1CPS為1-5分的胃腺癌患者，可酌情考慮將納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療。對于HER2陰性且PD-L1CPS為0分的胃腺癌患者，推薦將氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療，不聯(lián)用納武利尤單抗。問題（一）建議限制聲明證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊中等強問題（一）建議19問題（1）

對于CPS≥5的患者，與單獨使用化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療可顯著提升胃腺癌患者的總生存（OS）。此外，對于CheckMate649中的所有患者，PD-L1CPS臨界值為5與治療組的OS和無進展生存期（PFS）之間存在顯著的相關性?；谶@些現(xiàn)有數(shù)據(jù)，專家組建議對PD-L1CPS≥5的胃腺癌患者應用納武利尤單抗聯(lián)合化療。

在PD-L1CPS≥1的患者中同樣可觀察到生存獲益，然而專家組認為這一獲益基于PD-L1CPS較高患者的OS優(yōu)勢，且PD-L1表達水平（臨界值為1）與治療獲益的相關性并不顯著。不建議將CPS臨界值為1作為該建議的應用篩選標準，然而對于PD-L1CPS為1-5的胃腺癌患者，可酌情考慮在化療的基礎上聯(lián)用納武利尤單抗。不推薦將納武利尤單抗應用于PD-L1CPS為0分的胃腺癌患者。臨床解讀問題（一）建議210對于HER2陰性的食管腺癌或GEJ腺癌患者，推薦將納武利尤單抗（PD-L1CPS≥5）或帕博利珠單抗（PD-L1CPS≥10）聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療。對于HER2陰性的食管腺癌或GEJ腺癌，可視情況將納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為PD-L1CPS為1-5分患者的一線治療，將帕博利珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為PD-L1CPS為1-10分患者的一線治療。對于HER2陰性且PD-L1CPS為0分或PD-L1TPS為0%的胃腺癌患者，推薦將氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療，不聯(lián)用PD-1抑制劑。問題（一）建議限制聲明證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊低強問題（一）建議211問題（1）

在CheckMate649研究中，對于食管腺癌或GEJ腺癌患者，與單純化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療存在顯著的OS獲益趨勢。加之前文所述CPS≥5總人群的PFS和OS獲益，以及治療與CPS臨界值（是否≥5）之間的相關性，基于CheckMate649研究納入的食管腺癌和GEJ腺癌患者比例較小的情況，專家組對PD-L1CPS≥5的食管腺癌或GEJ腺癌患者應用納武利尤單抗聯(lián)合化療提出了弱建議。

KEYNOTE-590研究的亞組分析顯示，PD-L1CPS≥10的食管腺癌或Siewert1型GEJ腺癌患者存在顯著的PFS獲益，然而OS獲益情況尚未明確，且該研究納入的的患者數(shù)量較少，這影響了證據(jù)的質量?；谶@些數(shù)據(jù)，專家組對PD-L1CPS≥10的食管腺癌或GEJ腺癌患者應用帕博利珠單抗聯(lián)合化療提出了弱建議。臨床解讀問題（一）建議312對于HER2陰性且PD-L1CPS≥10的食管鱗癌患者，推薦將帕博利珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療。證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊高強問題（一）建議413

對于HER2陰性且PD-L1TPS≥1%的食管鱗癌患者，推薦將納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療，或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為一線治療。證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊高強CheckMate648的初步分析顯示，數(shù)據(jù)支持建議1.4在HER2陰性且PD-L1TPS≥1%的食管鱗癌患者中的應用。其他針對該研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)，三個治療組中，91%的患者表現(xiàn)為PD-L1CPS≥1。因此，若TPS不可用，CPS≥1可作為治療決策的參考臨界值。限制聲明針對建議1.1-1.4的限制聲明14建議1.1-1.4中的PD-L1表達水平臨界值基于所納入研究的亞組分析。因尚未對所有可能的臨界值進行評估，因此最佳的PD-L1臨界值尚屬未知。另有幾項研究提示了PD-1抑制劑聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療的療效，然而這些治療方案目前尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準。針對建議1.1-1.4的臨床解讀15

在食管鱗癌患者中，對于PD-L1TPS≥1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合化療具有顯著獲益；對于PD-L1CPS≥10的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療具有顯著獲益。KEYNOTE-590的亞組分析顯示，PD-L1CPS臨界值為10時，方案療效與患者的OS和PFS之間存在顯著相關性，這可作為食管鱗癌患者應用帕博利珠單抗聯(lián)合化療時的可參考臨界值。

此外，專家組也推薦PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗作為PD-L1CPS≥1的食管鱗癌患者的治療選擇，這一推薦基于該方案與單純化療相比時的患者OS獲益。

最后，一項關于帕博利珠單抗單藥的研究表明，對于PD-L1CPS≥1的患者，帕博利珠單抗單藥的OS表現(xiàn)非劣效于化療，但與患者PFS降低有關。這一差異可能與免疫檢查點抑制劑的應用對后續(xù)治療有效性的影響相關，因此盡管帕博利珠單抗單藥的不良事件發(fā)生率更低，但目前的證據(jù)尚不支持患者應用帕博利珠單抗單藥治療。

另外，還有其他針對食管鱗癌患者的藥物與研究由于未經(jīng)FDA批準等原因未納入分析，包括信迪利單抗（ORIENT-16研究）、特瑞普利單抗（JUPITER-06研究）和卡瑞利珠單抗（ESCORT-1st研究）。對于HER2陽性患者群，是否推薦將靶向治療聯(lián)合化療作為一線治療？問題（二）問題（二）建議117對于HER2陽性且既往未經(jīng)治療的不可切除或轉移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，推薦將曲妥珠單抗及帕博利珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑類化療作為一線治療。曲妥珠單抗及帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案主要基于KEYNOTE-811研究，其中期分析顯示該研究納入的264例患者存在療效獲益。專家組建議等待該研究OS和PFS的最終分析。在KEYNOTE-811研究中，HER2陽性被定義為免疫組化3+，或者免疫組化2+且原位雜交呈陽性。無論患者CPS和TPS評分如何，建議1.5均適用。然而專家小組指出，在KEYNOTE-811研究中，87%的患者PD-L1CPS≥1。問題（二）建議限制聲明證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊低強問題（二）建議118問題（二）專家組一致認為，基于ToGA研究，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為HER2陽性晚期胃癌患者的標準治療。KEYNOTE-811的中期數(shù)據(jù)提示，聯(lián)用帕博利珠單抗可顯著改善患者的客觀緩解率（ORR），基于這一結果，專家組給出了建議1.5。在KEYNOTE-811研究中，原位雜交陽性被定義為HER2拷貝數(shù)與CEP17信號數(shù)的比值為2.0，如果HER2拷貝數(shù)>6，則<2.0的比值也被認為呈陽性。由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示該方案可帶來顯著的療效獲益，且不良事件發(fā)生情況不存在差異，因此目前專家組強烈建議患者應用這一治療方案，在KEYNOTE-811的進一步分析數(shù)據(jù)披露后，專家組會更新這一建議。臨床解讀二線或三線治療1903是否推薦將免疫治療或靶向治療作為晚期胃食管癌的二線或三線治療？問題（三）問題（三）建議121對于一線治療后疾病發(fā)生進展的晚期胃食管腺癌或GEJ腺癌患者，推薦應用雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案。雖然未納入本次分析，但曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）可應用于二線治療進展后的胃腺癌或GEJ腺癌患者。問題（三）建議限制聲明證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊中等強問題（三）建議122問題（三）專家組指出，建議2.1主要基于2014年RAINBOW研究公布的結果，當時患者的一線治療尚未普遍應用免疫治療。目前有研究正在探索雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇在晚期食管鱗癌患者二線治療中的應用。綜合分析顯示，對于PD-L1CPS≥1的患者，帕博利珠單抗二線治療未顯示OS或PFS的獲益，因此專家組未做相關推薦。臨床解讀問題（三）建議123對于一線治療后疾病發(fā)生進展的HER2陽性胃腺癌或GEJ腺癌患者，推薦應用trastuzumabderuxtecan（T-DXd）。盡管支持建議2.2的關鍵性研究中納入了接受三線治療的患者，但該方案已經(jīng)FDA獲批用于二線及后線治療。問題（三）建議注意事項證據(jù)類型證據(jù)質量推薦強度循證，利大于弊中等強問題（三）建議124問題（三）

一項II期非隨機Destiny-Gastric02研究提示，患者應用T-DXd的ORR為38%，3.8%的患者實現(xiàn)完全緩解。FDA已批準T-DXd在HER2陽性胃腺癌或GEJ腺癌二線及后線治療中的適應證，然而Destiny-Gastric01研究評估的是該方案在三線治療中的應用，因此專家組建議，在應用這一治療方案時，應共同討論決策，并綜合考慮患者的耐受性和體能狀態(tài)等因素。

全球性隨機對照試驗ATTRACTION-2研究針對至少經(jīng)既往兩線治療后進