第十三章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

DrugDesignandDiscovery

第一節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系1第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化3第四節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系4主要內(nèi)容第五節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)5知識(shí)點(diǎn)新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的基本流程SAR：logP、化學(xué)鍵、立體化學(xué)、藥物構(gòu)象先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化：先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)途徑、生物電子等排、前藥、軟藥QSAR與CADD新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)新藥，也就是要發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新化學(xué)實(shí)體（newchemicalentities，NCE）。

NCE是指在以前的文獻(xiàn)中沒有報(bào)道過，并能以安全、有效的方式治療疾病的新化合物。一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市主要經(jīng)過兩個(gè)階段，即新藥發(fā)現(xiàn)階段和開發(fā)階段。新藥發(fā)現(xiàn)（drugdiscovery）：靶分子的確定和選擇、靶分子的優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。藥物化學(xué)研究的重點(diǎn)是后兩個(gè)階段。新藥開發(fā)（drugdevelopment）：得到NCE后，通過各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。新藥從發(fā)現(xiàn)到上市流程圖藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系structure–activityrelationshipsofdrugs有機(jī)化學(xué)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)理化性質(zhì)如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、反應(yīng)活潑性理化性質(zhì)-生物活性ADMET一、理化性質(zhì)與生物活性

藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，必須通過各種生物膜，才能到達(dá)作用部位或受體部位。藥物分布到作用部位并且在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。設(shè)計(jì)新藥時(shí)必須考慮到化合物的理化性質(zhì)。理化性質(zhì)是指一個(gè)分子所包含的官能團(tuán)對(duì)其酸堿性、水溶性、分配系數(shù)、晶體結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)等的影響。1．脂水分配系數(shù)與生物活性脂水分配系數(shù)（lipid-waterpartitioncoefficient）P是藥物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。

logP是構(gòu)成整個(gè)分子的所有官能團(tuán)的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個(gè)取代基對(duì)分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP＝∑π（fragments）。

對(duì)藥物來說，脂水分配系數(shù)應(yīng)有一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需要穿過血腦屏障，適當(dāng)增加藥物親脂性可增強(qiáng)活性，降低親脂性可使活性降低。易于穿過血腦屏障的適宜的分配系數(shù)logP在2左右。

P↑親脂性強(qiáng)烷基、鹵素、芳環(huán)↓親水性強(qiáng)羥基、氨基、羧基2．酸堿性與生物活性人體70%~75%是由水組成的，人服用藥物后可按照稀溶液理論解釋和預(yù)測藥物的酸堿性。多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。藥物以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型起作用，故藥物需要適宜的解離度。藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在，以乙酸和甲胺為例，pKa的計(jì)算方法為:

弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。如果知道分子中的官能團(tuán)是酸性還是堿性，便可預(yù)測該分子在給定pH下是否可以被離子化。如果知道該分子中官能團(tuán)的pKa和分子周圍環(huán)境的pH，可定量預(yù)測分子的離子化程度。

例1：巴比妥酸的pKa為4.12，在pH7.4時(shí)，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用。異戊巴比妥的pKa為8.0，在pH為7.4時(shí)未解離（酸形式）占79.9%，離子化（共軛堿）占20.1%。

酸共軛堿8.0＝7.4+log[酸]/[堿]0.6＝log[酸]/[堿]

100.6＝[酸]/[堿]＝3.16/1酸形式百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%

一個(gè)分子中可能含有多種官能團(tuán)，而具有酸堿兩性。

例：環(huán)丙沙星含有一個(gè)烷基仲胺和一個(gè)羧酸基，是一個(gè)兩性化合物。在胃腸不同階段，有不同的酸堿性，因此環(huán)丙沙星有不同的解離形式。二、藥物-受體相互作用（何謂受體？P478中）結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥物通過與受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會(huì)影響藥效結(jié)構(gòu)上微小的改變不改變生物活性的藥物1、在很低濃度時(shí)即能產(chǎn)生生物效應(yīng)。2、活性取決于其與受體的相互作用。3、影響因素：藥物-受體結(jié)合方式、藥物的官能團(tuán)組成，立體因素等1、高濃度時(shí)才有活性。P4表1-1及P6表1-2吸入型麻醉藥藥物-受體相互作用的化學(xué)鍵類型(可逆與不可逆)鍵型鍵能（kcal/mol）實(shí)例共價(jià)鍵40~140離子鍵5氫鍵1~10偶極-偶極鍵1疏水鍵1范德華力0.5~11、化學(xué)鍵的作用2．立體化學(xué)的作用

蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對(duì)稱的。藥物與受體分子的識(shí)別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補(bǔ)性是實(shí)現(xiàn)該過程的重要因素。立體化學(xué)的作用主要包括

幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)

幾何異構(gòu)：當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性都有較大的差異。

雌激素的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對(duì)生理作用是主要影響因素。人工合成的反式己烯雌酚中，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強(qiáng)的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇藥物與受體分子的識(shí)別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，適宜的立體配置是實(shí)現(xiàn)該過程的重要因素。立體異構(gòu)藥物分子進(jìn)入人體，將由手性物質(zhì)構(gòu)成的機(jī)體作為完全不同的分子處理，藥效和藥代動(dòng)力學(xué)過程存在顯著差異。美國FDA于1992年3月公布了一系列外消旋類藥物的開發(fā)指導(dǎo)準(zhǔn)則：開發(fā)藥物是外消旋體時(shí)，必須對(duì)兩種異構(gòu)體進(jìn)行研究并證明它們都無任何有害的毒副作用。我國藥品管理法規(guī)定：對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)純異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究。光學(xué)異構(gòu)與手性藥物一對(duì)光學(xué)對(duì)映體藥物由于與生物大分子(受體、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等)的互補(bǔ)性不同，所以對(duì)映體之間所呈現(xiàn)的藥代、藥效和毒副作用有明顯差異。藥物手性中心在其有受體結(jié)合中的部位決定對(duì)映體的可能差異。藥物活性體藥理作用對(duì)映體作用布洛芬S(＋)解熱鎮(zhèn)痛、抗炎1/28沃氟沙星S(－)廣譜抗菌1/8~135帕羅西汀S,S抗抑郁1/131α-甲基多巴S(－)降壓無效無治療作用或弱治療作用有毒、副作用藥物活性體藥理作用對(duì)映體作用氯胺酮S(＋)麻醉幻覺、情緒不穩(wěn)司來吉蘭R(－)MAO抑制劑代謝物有中樞興奮作用羥丙哌嗪R(－)鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜、嗜睡右美沙芬(＋)鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)痛、成癮藥物活性體藥理作用對(duì)映體作用扎考必利R5-HT3拮抗劑激動(dòng)劑依托唑啉(－)利尿抗利尿有相反作用作用具互補(bǔ)性藥物活性體藥理作用對(duì)映體作用奈必洛爾(＋)β1阻斷，降壓降低外周血管阻力，心臟保護(hù)氨磺洛爾Rβ1阻斷，降壓α1阻斷，降壓噴他佐辛(－)鎮(zhèn)痛緩解呼吸抑制普萘洛爾S(－)β阻斷作用對(duì)鈉通道有抑制

藥物構(gòu)象：由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲（鍵不斷開）而引起的分子中原子或基團(tuán)在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：分子勢(shì)能最低的構(gòu)象，一般由X-射線結(jié)晶學(xué)測定的構(gòu)象為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥效構(gòu)象：藥物與受體作用時(shí)所采取的實(shí)際構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，藥物與受體間作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。構(gòu)象等效性：藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但可能會(huì)以相同的作用機(jī)制引起相同的藥理或毒理效應(yīng)，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)leaddiscovery先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑和方法。

從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物3利用組合化學(xué)和高通量篩選得到4先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑和方法利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到5從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物青蒿素：從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。蒿甲醚、青蒿素琥珀酯：采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成獲得，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。29鎮(zhèn)痛以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物：變副作用為藥效通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：代謝產(chǎn)物的研究開發(fā)以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)：me-too由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。

磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的?？咕幇被嵌‰寰哂薪档脱堑母弊饔?，但不能用作降糖藥，因?yàn)槠淇咕饔脮?huì)導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)。將氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲，消除了抗菌作用，成為第一代磺酰脲類降血糖藥。發(fā)現(xiàn)磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米及吡咯他尼等都有很強(qiáng)的利尿作用。通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物通過代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物。(失活、活化、毒化)可選擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導(dǎo)物。地西泮奧沙西泮保泰松羥布宗

以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物原型藥物“me-too”藥物-模仿創(chuàng)新避開專利藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。西咪替丁雷尼替丁奧美拉唑蘭索拉唑“me-too”藥物的研究對(duì)于我國的新藥研究有特別重要的意義。me-better、me-novel。用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過多或過少時(shí)，造成病理狀態(tài)。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。炎癥介質(zhì)5-羥色胺為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物幾天之內(nèi)測試幾千個(gè)樣品藥物學(xué)家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學(xué)（CombinationalChemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過程：固相合成液相合成組合化學(xué)的化合物庫將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，

–如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”。

–（IrrationalDrugDesign）

–其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)。高通量篩選(HighThroughputScreen，HTS)藥物作用靶標(biāo)：已知的可分離純化的酶、受體、離子通道等。分子、細(xì)胞水平的體外篩選模型：靈敏度高、特異性強(qiáng)、用藥量少、快速自動(dòng)化。大數(shù)量、快速、微劑量的規(guī)模化篩選。組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；不進(jìn)行混合物的分離；通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對(duì)無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物

以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對(duì)化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化leadoptimization先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

-盡量彌補(bǔ)缺陷，使之更為理想采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)傳統(tǒng)藥物化學(xué)方法現(xiàn)代藥物化學(xué)方法生物電子等排替換電子等排體

–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。

–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w”一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。只要有相似的性質(zhì)、相互替代時(shí)可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。規(guī)則1CNOFNeCHNHOHHFCH2NH2H2OCH3NH3CH4規(guī)則2SiPSClArSiHPHSHHClSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4經(jīng)典的生物電子等排體：

1925年，Grimm提出的“氫化物替代規(guī)律”：凡分子或原子團(tuán)具有相同數(shù)目的價(jià)電子，都稱為電子等排體。由Erlenmeyer擴(kuò)展為外圍電子數(shù)目相等的原子、離子、分子生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體F,H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl,-Br,-CF3,-CNi-Pr-,t-Bu-二價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體-CH2-,-O-,-NH-,-S--CONH-,-COO-=C=O,=C=S,=C=NH三價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體-CH=,-N=,-P=,-As=非經(jīng)典的電子等排體-生物電子等排體：

不符合Erlenmeyer定義的，但能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的分子、原子或基團(tuán)等，還包括疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參數(shù)相似的分子、原子或基團(tuán)。生物電子等排體的分類可相互替代的等排體四價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體=C=,=N+=,=P+=,=Si=環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-CH=,-N=等價(jià)體環(huán)類其他-COOH,-SO2NHR,-SO3H生物電子等排體被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中雷尼替丁和法莫替丁

紅霉素對(duì)酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞而分解失活，引入F原子后，可抑制分子內(nèi)的分解反應(yīng)，阻斷形成脫水紅霉素半縮酮的脫水過程，因而對(duì)酸穩(wěn)定，即穩(wěn)定性提高，藥效增強(qiáng)。四氮唑類似物體內(nèi)穩(wěn)定，且藥效增強(qiáng)，具有高效廣譜抗菌活性1994年上市1999年上市概念

一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。原理將藥物(母藥)(“缺陷”藥物)與某種載體經(jīng)化學(xué)鍵連接，形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物或綴合物，或經(jīng)化學(xué)修飾，生成的新物質(zhì)改變了母藥的物理化學(xué)性質(zhì)，從而改善藥物的藥學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。又稱之為藥物潛伏化，包括載體前藥和生物前體。前藥(prodrugs)載體前藥作用示意圖

前藥設(shè)計(jì)的目的：

利用氨基酸的水溶性，可制成氨基酸酯前藥，通過其組分中的氨基與無機(jī)酸成鹽來增加藥物的水溶性。

甲砜霉素體內(nèi)抗菌作用比氯霉素強(qiáng)，且毒性較氯霉素小，但水溶性差，使劑型受到限制，甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸鹽水溶性大為提高，可制成注射劑供臨床使用。R肌注后的作用時(shí)間H6~8h-COC6H1314d-COC9H1928d

將氟奮乃靜制成前藥庚酸酯和奎酸酯后，親脂性比母藥增大，這些酯類前藥預(yù)先貯存在體內(nèi)的脂肪庫中，其后緩慢釋放并裂解成母藥，從而延長作用時(shí)間。氮芥成環(huán)磷酰胺本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異。氮芥環(huán)磷酰胺軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”

–在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。

–實(shí)際上硬藥并未取得應(yīng)有的效果?！败浰帯苯陙硖岢龅?，用以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物。

–容易代謝失活的藥物；

–使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用。目的：

設(shè)法降低藥物的毒性，這與提高藥物的藥理活性一樣重要。根據(jù)對(duì)氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride）類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系研究，這類非去極化型肌松藥物具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10~14個(gè)原子。作為麻醉輔助使用的肌肉松弛藥，希望在手術(shù)開刀后即能盡快代謝，避免蓄積中毒。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了阿曲庫銨（atracurium）。阿曲庫銨的雙季銨結(jié)構(gòu)間由13個(gè)原子的鏈連接。鏈上具有雙酯結(jié)構(gòu)，而且在季氮原子的b位含有強(qiáng)吸電子的酯基。阿曲庫銨（atracurium）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hofmamn消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用定量構(gòu)效關(guān)系quantitativestructure-activityrelationshipsQSAR定量構(gòu)效關(guān)系：藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系研究：對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。Hansch方法：疏水性、電子效應(yīng)和空間效應(yīng)。Free-Wilson方法分子連接性方法：拓?fù)鋵W(xué)。3D-QSAR：分子形狀分析法、距離幾何法、比較分子立場分析法。4D-QSAR、5D-QSAR、6D-QSRA計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)computer-aideddrugdesignCADD計(jì)算機(jī)輔助藥