小細(xì)胞肺癌一線治療進(jìn)展

1小細(xì)胞肺癌的預(yù)后肺癌是一種高度惡性的腫瘤。死亡率是幾例腫瘤中的首要癥狀，發(fā)病率逐年增加。近年來(lái)，隨著吸煙教育的增多和普及，發(fā)病率下降。據(jù)美國(guó)CDC統(tǒng)計(jì),2005年美國(guó)約有172570例新發(fā)肺癌患者,其中男性約93010人,女性79560人,均占年新增腫瘤疾病的第2位(第1位:男性為前列腺癌;女性為乳腺癌),當(dāng)年美國(guó)癌癥死亡病例中為肺癌的男性占到31%,女性亦有27%。WHO2000年報(bào)告全世界范圍死于肺癌人數(shù)占惡性腫瘤死亡的19%,居惡性腫瘤死因的首位。而我國(guó)近20年肺癌發(fā)病率以每年11%的速度遞增,總患病率已占到男性惡性腫瘤的首位,目前每年新發(fā)肺癌人數(shù)已達(dá)21萬(wàn)人之多。在這樣的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)背后,令人欣慰的是美國(guó)首度出現(xiàn)了男性肺癌發(fā)病率的下降及女性發(fā)病率的持平。除了肺癌總發(fā)病率的減少,小細(xì)胞肺癌所占構(gòu)成比已由20%下降到13%。這種統(tǒng)計(jì)學(xué)的減少可能與吸煙行為模式改變?cè)斐蒘CLC發(fā)病數(shù)量確實(shí)減少有關(guān),也可能與病理學(xué)定義的改變(排除了原有的具神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)NSCLC部分)有一定關(guān)系。肺癌的發(fā)病是個(gè)復(fù)雜的多因過(guò)程,遺傳因素和環(huán)境因素都起著相當(dāng)重要的作用。目前吸煙是公認(rèn)的誘發(fā)肺癌的最重要危險(xiǎn)因素,而小細(xì)胞肺癌(SCLC)即是與吸煙相關(guān)性最強(qiáng)的一種肺癌類(lèi)型,僅有1%的小細(xì)胞肺癌患者不吸煙。強(qiáng)制戒煙和宣傳教育對(duì)于改善大眾的吸煙行為、降低肺癌尤其是小細(xì)胞肺癌發(fā)病率確有一定的幫助,但目前對(duì)于已被診斷小細(xì)胞肺癌的患者,最迫切需要的還是有效的治療手段。小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)迅速,侵襲性極高,如果不對(duì)其病情進(jìn)行及時(shí)有效的干涉,患者將在幾個(gè)月內(nèi)死亡。由于小細(xì)胞肺癌具有生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)高、倍增時(shí)間短的特點(diǎn),往往在診斷該病的時(shí)候就已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療都非常敏感,但幾十年來(lái)對(duì)設(shè)計(jì)的多種治療方案進(jìn)行的臨床試驗(yàn)并沒(méi)能找到徹底治愈小細(xì)胞肺癌(SCLC)的有效方法,多數(shù)患者在一線治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此小細(xì)胞肺癌患者取得長(zhǎng)期生存希望非常渺茫。對(duì)于病變范圍局限于一側(cè)胸腔、或者可被包括在一個(gè)放療照射野中的情況,定義為局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC),約占所有小細(xì)胞肺癌病例的30%～40%,這部分患者中位生存時(shí)間為10～16個(gè)月,5年生存率僅為18%。對(duì)于那些病變范圍超過(guò)上述指標(biāo)的情況,定義為廣泛期小細(xì)胞肺癌(ED-SCLC),這部分患者的中位生存時(shí)間僅有6～12個(gè)月,5年存活率不足2%。Albain等根據(jù)SWOG(美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組)的患者數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行Cox多元分析,顯示對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌患者,預(yù)后好的因素包括一般狀況好、女性、70歲以下、白種人及血漿乳酸脫氫酶(LDH)水平正常。而廣泛期小細(xì)胞肺癌的良好預(yù)后指標(biāo)則有:乳酸脫氫酶正常、足量聯(lián)合方案化療史及單發(fā)轉(zhuǎn)移灶。小細(xì)胞肺癌的組織病理學(xué)特點(diǎn)與其他類(lèi)型的肺癌相比,小細(xì)胞肺癌的組織細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)較為獨(dú)特,常呈神經(jīng)內(nèi)分泌增生樣改變。小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞核漿比極高,胞漿稀少,核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀。另外常見(jiàn)到腫瘤病灶因生長(zhǎng)迅速,被周?chē)睦w維上皮基質(zhì)分隔形成巢樣。由于病理壓片處理時(shí)可能造成的人工偽像或者病灶的廣泛壞死,有時(shí)難以從普通切片上明確診斷小細(xì)胞肺癌,這時(shí)可以通過(guò)特殊染色鑒別。小細(xì)胞肺癌為上皮來(lái)源,角蛋白染色呈陽(yáng)性,其他特殊染色可以發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,這些在識(shí)別這種惡性腫瘤中十分重要。小細(xì)胞肺癌的肺外表現(xiàn)非常突出,常伴隨有副腫瘤綜合征,如抗利尿激素分泌不合適綜合征、低鈉血癥、以及Lambert-Eaton綜合征等等。組織學(xué)染色可以發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌產(chǎn)生的這些具有神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì)或者找到引起副腫瘤綜合癥的相關(guān)抗體。1治療2.1pet的應(yīng)用由于小細(xì)胞肺癌具有快速播散的惡性行為模式,往往在診斷小細(xì)胞肺癌時(shí)已有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移,因此手術(shù)不作為治療小細(xì)胞肺癌的常規(guī)選擇。但手術(shù)對(duì)某些小細(xì)胞肺癌患者確有益處。臨床醫(yī)師應(yīng)慎重考慮手術(shù),術(shù)前應(yīng)該仔細(xì)全面評(píng)估疾病進(jìn)展的程度,包括腫瘤病灶本身、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移病灶、患者的一般情況等,這時(shí)綜合TNM分期要比美國(guó)退伍軍人協(xié)會(huì)的LD/ED分期更有意義。VA的LD/ED分期使用比較方便,要準(zhǔn)確地進(jìn)行小細(xì)胞肺癌的TNM分期非常困難。從CT掃描上判斷縱隔淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移是極為主觀的、極不準(zhǔn)確的。有的醫(yī)院應(yīng)用縱隔鏡檢查幫助進(jìn)行肺癌分期,但這項(xiàng)檢查手段假陰性率高達(dá)19%-33%。最近幾項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)PET(正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù))用于小細(xì)胞肺癌準(zhǔn)確分期非常有價(jià)值。多數(shù)患者PET顯像與常規(guī)的影像學(xué)結(jié)論一致,PET+CT檢查可以進(jìn)一步提高小細(xì)胞肺癌分期的準(zhǔn)確度。目前仍需增加PET評(píng)估病例樣本數(shù)量,進(jìn)行臨床/病理分期對(duì)比,進(jìn)一步確認(rèn)PET應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌TNM分期的價(jià)值和推廣前景。經(jīng)驗(yàn)已證明有一些小細(xì)胞肺癌患者能夠從手術(shù)獲益,因此制定明確的小細(xì)胞肺癌手術(shù)指征非常重要。Dusment和Goldstraw已較具體地列出了小細(xì)胞肺癌病例選擇手術(shù)治療的適應(yīng)證,即那些:①病變局限單個(gè)/單側(cè)肺葉;②一般情況較好;③無(wú)系統(tǒng)功能受損表現(xiàn);④PET/CT——代謝/影像改變一致的小細(xì)胞肺癌患者能夠從手術(shù)比化療受益更多。由于小細(xì)胞肺癌病例容易存在選擇性偏倚、難以準(zhǔn)確分期、不能進(jìn)行匹配對(duì)照,目前缺少評(píng)價(jià)小細(xì)胞肺癌肺葉切除手術(shù)療效的相關(guān)報(bào)道。但對(duì)于真正小細(xì)胞肺癌早期(TNMⅠA和ⅠB)的患者,手術(shù)應(yīng)該是最佳的治愈手段。雖然目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,但我們還是建議早期患者選擇手術(shù)切除病變的肺葉,再聯(lián)合術(shù)后正規(guī)化療的方案。TNMⅡ期患者術(shù)前可靠的淋巴結(jié)分期比較困難,TNMⅡa對(duì)應(yīng)局限期(LD-SCLC),TNMⅡb則為廣泛期(ED-SCLC),臨床分期與手術(shù)病理分期可能存在一定的差異,但手術(shù)切除病變組織、明確分期、聯(lián)合術(shù)后化療對(duì)這些預(yù)后尚可的患者是可行的選擇。TNMⅢ期患者不建議進(jìn)行手術(shù)治療,由于術(shù)前分期檢查手段不夠準(zhǔn)確,很多真正的Ⅲ期患者縱隔鏡檢查陰性,臨床診斷為Ⅱ期,在手術(shù)打開(kāi)直視胸腔、手術(shù)切除肺葉、完成淋巴結(jié)清掃后病理才確診為Ⅲ期。這種情況下,術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用EP方案(鉑類(lèi)+依托泊甙)化療和放療應(yīng)該是最為穩(wěn)妥的選擇,這個(gè)建議也還需前瞻性的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。TNMⅣ期的小細(xì)胞肺癌患者必要時(shí)也需行手術(shù),手術(shù)目的旨在緩解癥狀、支撐氣道及減輕瘤負(fù)荷。2.2放療的有效性近20年對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌的治療研究從未中斷,但臨床研究的精力和重點(diǎn)已大多轉(zhuǎn)向放化療方案整合模式的設(shè)計(jì)。多年的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí),對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌患者化療聯(lián)合胸腔放療(TRT)可能比單純化療有更好的生存獲益。目前已有臨床試驗(yàn)正在試圖找出進(jìn)行胸腔放療最合適的時(shí)機(jī)和超分割放療的具體方案。2007年ASCO會(huì)議上報(bào)道一項(xiàng)對(duì)13個(gè)前瞻、隨機(jī)臨床研究的薈萃分析表明,單獨(dú)化療組和放化療結(jié)合組之間存在顯著的生存差異,在3年生存率上放化療結(jié)合組要多獲益5%。有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)旨在研究開(kāi)始放療的合適時(shí)間點(diǎn),以期獲得最佳的局部病灶控制和遠(yuǎn)期生存。美國(guó)現(xiàn)已將同步放化療作為局限期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但多數(shù)歐洲指南仍然接受經(jīng)典的序貫放化療方案。一項(xiàng)大型薈萃分析正在根據(jù)Cochrane協(xié)作指南,檢驗(yàn)所有進(jìn)行過(guò)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究,進(jìn)行各方面的匯總和比較,希望能從中找到治療局限期小細(xì)胞肺癌的最佳放療開(kāi)始點(diǎn)。其中7項(xiàng)設(shè)計(jì)較好的研究認(rèn)為,不同的胸腔放療方案(TRT)不能顯著改變2年以及5年的整體生存率。另有1項(xiàng)研究顯示在化療開(kāi)始后的30天內(nèi)進(jìn)行放療的5年生存率要顯著高于30天后的那些人群,并且如果患者從化療開(kāi)始第1天(CT-d1)到放療結(jié)束(TRT-dend)時(shí)程不超過(guò)30天的話,預(yù)后又會(huì)顯著提高。該研究者將這種現(xiàn)象解釋為,化療與放療之間的時(shí)間間隔越長(zhǎng),殘余腫瘤組織發(fā)生耐藥突變克隆株的生長(zhǎng)概率就越大,化療對(duì)放療的增敏作用就會(huì)越差。患者能否按標(biāo)準(zhǔn)化療劑量方案完成全部化療周期是患者取得化療最大收益的先決條件。絕大部分研究都認(rèn)為不論施行哪種聯(lián)合放化療方案,用足夠量EP化療那些患者的5年生存率要比減量者高出5%～10%。一些Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果確立了超分割放療方案在治療局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC)中的重要地位。Turrisi等進(jìn)行的大樣本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于均接受4個(gè)周期EP化療方案(順鉑+依托泊甙)的局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC)患者,超分割放療組(45Gy×2/d+PE)的5年生存率高出普通放療組(45Gy×1/d+PE)10%,中位生存時(shí)間分別為23個(gè)月及19個(gè)月(P=0.04)。隨訪EP方案聯(lián)合每日兩次超分割放療的患者,1年生存率為47%,5年生存率為26%,但超分割放療組發(fā)生Ⅲ級(jí)放射性食管炎的機(jī)率也明顯上升(P<0.001)。NCCTG(美國(guó)癌癥治療小組北方中心)報(bào)告的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示超分割放療方案是否優(yōu)于傳統(tǒng)放療方案進(jìn)行了研究,沒(méi)有得到類(lèi)似Turrisi的陽(yáng)性結(jié)果。但在這項(xiàng)研究中開(kāi)始放療的時(shí)間均安排在了四個(gè)化療周期之后,并且在超分割放療組的治療過(guò)程中設(shè)定了兩周的治療空白期,而常規(guī)放療組患者則設(shè)定為無(wú)間歇連續(xù)治療。這兩點(diǎn)區(qū)別也許就是造成NCCTG臨床試驗(yàn)未能得到陽(yáng)性結(jié)果的重要原因,因此我們尚不能依據(jù)此項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果斷定超分割放療方案對(duì)LD-SCLC無(wú)增益。歐洲因?yàn)檫@種“超分割”會(huì)給患者和放療科帶來(lái)較多不便,放射性食管炎的并發(fā)癥比例明顯增加,未將其列入標(biāo)準(zhǔn)方案。由于上一方案存在著每日放療總劑量的差異,故若加大每日1次性放療劑量,使得其日總量與每日2次的日總量相同時(shí),兩組是否會(huì)出現(xiàn)生存差異?目前對(duì)此方面的研究正在進(jìn)行之中。不同胸腔放療方案除有超分割和傳統(tǒng)方案的頻次差異外,還有同步放化療及序貫放化療方案的時(shí)序差異。Takada等比較了序貫放化療和同步放化療對(duì)接受EP化療方案的局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC)患者的不同影響,發(fā)現(xiàn)同步放化療組的治療效果要明顯優(yōu)于序貫放化療組,前者的中位生存時(shí)間是27.2個(gè)月,后者則為19.7個(gè)月。序貫放化療組第2年、第3年及第5年生存率分別為35.1%、20.2%、18.3%,同步放化療組則較高為54.4%、29.8%、23.7%。美國(guó)現(xiàn)已將同步放化療作為局限期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但多數(shù)歐洲指南仍然接受經(jīng)典的序貫放化療方案。2.3預(yù)防性腦照射對(duì)小細(xì)胞肺癌患者生存指標(biāo)的影響對(duì)化療敏感的局限期小細(xì)胞肺癌(LD-SCLC)患者,治療上更要關(guān)注于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防,其預(yù)防成功與否對(duì)整體預(yù)后有著決定性的影響。PCI(預(yù)防性顱腦照射)的應(yīng)用是局限期小細(xì)胞肺癌的另一重大治療進(jìn)展。Auperin等針對(duì)預(yù)防性腦照射是否能夠改善誘導(dǎo)化療后完全緩解的小細(xì)胞肺癌患者的生存指標(biāo)進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)PCI確實(shí)能夠做到這一點(diǎn):接受PCI組患者在3年生存率上獲益5.4%,無(wú)病生存率也顯著增加(相對(duì)危險(xiǎn)度為0.75),并且3年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率要降低25.3%。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果強(qiáng)力支持PCI,但考慮到PCI可能導(dǎo)致的晚期副作用——神經(jīng)認(rèn)知功能障礙,臨床醫(yī)師往往在應(yīng)用PCI時(shí)顧慮重重。Arriagada等最近進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果大大減輕了這方面顧慮,因?yàn)檫@項(xiàng)研究結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)預(yù)防性腦照射后患者有明確的神經(jīng)認(rèn)知功能減退。PCI對(duì)廣泛期經(jīng)一線治療好轉(zhuǎn)的SCLC患者的預(yù)后影響的研究結(jié)果近期將由EORTC(歐洲腫瘤研究及治療組織隨機(jī)化研究)報(bào)告。2.4其他臨床試驗(yàn)聯(lián)合化療方案的應(yīng)用是小細(xì)胞肺癌治療取得突破性進(jìn)展的重要里程碑。自聯(lián)合化療方案提出以來(lái),多年常用的一線化療方案即CAV方案,包括環(huán)磷酰胺、阿霉素和長(zhǎng)春新堿。直到20世紀(jì)80年代,臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EP聯(lián)合化療方案的療效絲毫不遜色于CAV方案,可以作為首次化療的備選方案。Mascaux等在2000年發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧明確證實(shí)了EP方案的卓越治療效果,從而確立了EP方案與CAV方案同等的一線治療地位。Sundstrom等對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者(LD-SCLC)進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了EP方案和CEV方案的療效,其中EP方案具體為:依托泊甙100mg/m2靜脈滴注d1+順鉑75mg/m2靜脈滴注d1+依托泊試200mg/m2口服d2-4X5個(gè)周期;CEV方案具體為:表柔比星50mg/m2+環(huán)磷酰胺1000mg/m2+長(zhǎng)春花堿2mg均為靜脈滴注d1X5個(gè)周期。試驗(yàn)結(jié)果EP組中位生存時(shí)間14.5個(gè)月,優(yōu)于CEV組9.7個(gè)月,2年生存率分別為25%及8%,5年生存率分別為10%及3%,幾項(xiàng)指標(biāo)的對(duì)比結(jié)果強(qiáng)有力地支持EP方案的較高有效性。一項(xiàng)包括了局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的小規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí),對(duì)于一般狀況不好、耐受性較差的患者,可以應(yīng)用改良EP方案,即用卡鉑(300mg/m2d1)替換順鉑,既可降低化療藥物毒副作用又不改變治療有效性和生存率。Noda等2002年的研究旨在比較應(yīng)用IP(順鉑+伊立替康)方案與標(biāo)準(zhǔn)EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌有效率(ED-SCLC),具體方案:順鉑60mg/m2d1伊立替康60mg/m2d1、d8、d15每4周1個(gè)周期X4;對(duì)照組EP方案:順鉑80mg/m2d1依托泊甙100mg/m2d1～3每3周1個(gè)周期X4。由于IP(順鉑+伊立替康)方案組很快就在各項(xiàng)生存指標(biāo)上較對(duì)照組表現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢(shì)差異,本臨床試驗(yàn)提前結(jié)束,IP及EP組有效率分別為84%及64%,中位生存時(shí)間12.8個(gè)月及9.4個(gè)月,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間6.9個(gè)月及4.8個(gè)月。鑒于這篇令人興奮的報(bào)道,Hanna等對(duì)未曾接受過(guò)化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者(ED-SCLC)進(jìn)行了類(lèi)似的臨床試驗(yàn),沒(méi)有得到類(lèi)似結(jié)果。但Hanna的研究所使用的化療方案與Noda有所不同,為了提高耐受性、增加給藥強(qiáng)度,IP方案調(diào)整為順鉑30mg/m2+伊立替康65mg/m2均靜脈滴注d1、d8,21天1個(gè)周期,EP方案調(diào)整為21天一個(gè)周期,順鉑60mg/m2靜脈滴注d1依托泊甙120mg/m2靜脈滴注d1～3。該研究IP及EP組有效率分別為52%及51%,疾病進(jìn)展中位時(shí)間分別為4.1個(gè)月及4.6個(gè)月,中位生存時(shí)間分別為9.3個(gè)月及10.2個(gè)月,1年生存率分別為35%及36.1%。在化療副作用方面,IP組骨髓抑制的發(fā)生率低于EP組,但腹瀉較EP組嚴(yán)重。SWOG(美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組)正在計(jì)劃進(jìn)行與JCOG(日本臨床腫瘤協(xié)作組)化療方案完全一致的隨機(jī)臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步對(duì)比IP方案和EP方案的療效。德國(guó)Hermes等于2007ASCO年會(huì)上報(bào)道了IRIS臨床試驗(yàn)的結(jié)果,該研究納入ED-SCLC患者220名,隨機(jī)分為IC治療組及EC治療組,其中IC組:卡鉑AUC=4+伊立替康175mg/m2均靜脈滴注d1,21天1個(gè)周期X4個(gè)周期;EC組:卡鉑AUC=4靜脈滴注d1+依托泊甙120mg/m2口服d1～5,21天1個(gè)周期X4個(gè)周期。結(jié)果顯示中位生存時(shí)間分別為255天對(duì)214天,1年生存率分別為35%及28%,IC組達(dá)CR(完全緩解)者有18人,EC組有7人,副作用沒(méi)有明顯差異。這些研究提示伊立替康+鉑類(lèi)方案有望取代EP方案成為ED-SCLC的一線治療方案。很多臨床研究者都試圖通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)化療EP方案基礎(chǔ)上加用其他的化療藥物來(lái)增加治療有效率、提高整體生存率。Hoosier腫瘤協(xié)作組應(yīng)用EP+異環(huán)磷酰胺的VIP方案與標(biāo)準(zhǔn)EP治療方案進(jìn)行了臨床有效性的對(duì)照研究,VIP方案:順鉑20mg/m2+異環(huán)磷酰胺1.2g/m2+依托泊甙75mg/m2均靜脈滴注d1～4每3周1個(gè)周期X4;EP方案:順鉑20mg/m2+依托泊甙100mg/m2均靜脈滴注d1～4每3周一周期X4。EP組中位生存時(shí)間為7.3個(gè)月,VIP組為9個(gè)月(P=0.045)。但這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果尚未被重復(fù)性試驗(yàn)所證實(shí),并且三藥方案并未明確顯示出較雙藥方案更有效,反而常常會(huì)導(dǎo)致化療副作用嚴(yán)重程度的升級(jí)。美國(guó)腫瘤和白血病協(xié)作B組的Niell等進(jìn)行以廣泛期小細(xì)胞肺癌(ED-SCLC)初治患者為樣本群體的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)組使用泰素+EP的PET方案,同時(shí)預(yù)防性上用GCSF,對(duì)照組使用標(biāo)準(zhǔn)EP化療方案,這里PET方案具體為:順鉑80mg/m2d1+泰素175mg/m2d1+依托泊甙80mg/m2d1～3均靜脈滴注+GCSFd4～18靜脈滴注支持,每3周1個(gè)周期X6;EP方案具體為:順鉑80mg/m2d1依托泊甙80mg/m2d1～3靜脈滴注,每3周1個(gè)周期X6。此項(xiàng)試驗(yàn)最終沒(méi)有得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著意義的生存指標(biāo)差異,EP組無(wú)復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間為5.9個(gè)月,PET組為6個(gè)月,中位生存時(shí)間分別為9.9個(gè)月及10.6個(gè)月。但在PET組死于化療副作用相關(guān)并發(fā)癥的幾率為6.5%,EP組僅有2.4%。因此,從上述試驗(yàn)結(jié)果可以認(rèn)為PET方案并不能比EP方案令患者額外增加生存受益,反而增加不可耐受的化療副作用。新型抗代謝藥培美曲塞是一種多靶點(diǎn)作用的廣譜細(xì)胞毒性化療藥,已證實(shí)其單藥或聯(lián)合方案可有效治療肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多種腫瘤。鑒于之前培美曲塞+鉑類(lèi)方案在治療NSCLC領(lǐng)域取得的成功,新近對(duì)ED-SCLC的治療引入了這一方案,Socinski等進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)培美曲塞+鉑類(lèi)作為一線治療ED-SCLC安全有效(表1)。2.5強(qiáng)化化療的臨床試驗(yàn)除了需要有針對(duì)性地選擇化療方案外,化療周期數(shù)和鞏固治療周期數(shù)(治療期長(zhǎng)度)對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果有極為重要的影響。多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果并不支持應(yīng)用鞏固化療,因?yàn)殪柟袒煵⒉桓纳祁A(yù)后,反而增加了毒性反應(yīng)、降低了患者的生活質(zhì)量,也會(huì)影響到后續(xù)治療的有效性?？偨Y(jié)過(guò)去20年的臨床試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療最適當(dāng)?shù)闹芷跀?shù)為4～6個(gè)周期。有證據(jù)表明進(jìn)行4～6個(gè)周期、固定3周間隔的足量化療是保證最佳治療效果的基本標(biāo)準(zhǔn)。高齡或一般狀況差時(shí)往往需要減量化療來(lái)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,但這同時(shí)也會(huì)影響化療效果。因此,應(yīng)及時(shí)有效地給予患者血細(xì)胞集落刺激因子和/或抗生素等對(duì)癥支持治療,以保證患者能夠順利完成足量化療,最大限度地保證療效。考慮到單藥化療容易產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題,很多臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了多藥化療方案,希望能通過(guò)多種不同藥物的非交叉耐藥機(jī)制來(lái)最大限度的殺滅腫瘤、減少耐藥,但均未得到好的試驗(yàn)結(jié)果。也希望通過(guò)增加給藥強(qiáng)度的方法來(lái)減少耐藥、增加化療效果,如縮短化療周期(增加給藥密度)以及增大給藥劑量。由于造血集落刺激因子的研制和應(yīng)用,使得臨床上能夠在強(qiáng)化化療增加副作用的同時(shí)給與有效的對(duì)癥支持治療、對(duì)抗化療毒性,因此曾有研究強(qiáng)化化療的臨床試驗(yàn)。Ardizzoni等進(jìn)行了一項(xiàng)小細(xì)胞肺癌初治患者的強(qiáng)化CDE方案臨床試驗(yàn)(標(biāo)準(zhǔn)CDE方案:環(huán)磷酰胺1000mg/m2+阿霉素45mg/m2+依托泊甙100mg/md1～3每3周1個(gè)周期X5;強(qiáng)化CDE方案:環(huán)磷酰胺1250mg/m2+阿霉素55mg/md1+依托泊甙125mg/md1-3+GCSF支持5ug/kgd4～13均靜脈滴注每2周1個(gè)周期X4)。雖然此方案CDE各化療藥物的劑量強(qiáng)度增加了70%,但未得到預(yù)期的療效增加的結(jié)果:強(qiáng)化化療組生存率并未得到改善并且在常規(guī)應(yīng)用GCSF支持的情況下副作用依然非常嚴(yán)重。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以預(yù)后較好的小細(xì)胞肺癌患者為研究樣本,應(yīng)用異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊甙方案,并以外周血干細(xì)胞進(jìn)行全血細(xì)胞支持治療,每2周為1個(gè)周期的高密度化療組與4周1個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)組比較,也沒(méi)有能夠得到改善整體生存的陽(yáng)性結(jié)果。有關(guān)強(qiáng)化化療有效性的系統(tǒng)回顧總結(jié)了20個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果,其中強(qiáng)化方案包括了增加周期數(shù)、增加每周期中的化療藥物劑量以及縮短化療間隔,標(biāo)準(zhǔn)劑量組的中位生存時(shí)間的中位數(shù)為9.8個(gè)月,而強(qiáng)化組為11.5個(gè)月,但是強(qiáng)化化療并不能增加2年生存率。總結(jié)上述這些研究的結(jié)果表明,改善小細(xì)胞肺癌的治療效果及預(yù)后仍是目前的熱點(diǎn)。2.6選擇治療方案的依據(jù)局限期小細(xì)胞肺癌患者(LD-SCLC)對(duì)誘導(dǎo)化療非常敏感,但大多數(shù)患者都難以避免疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)暨需要應(yīng)用二線化療。具體統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示,70%～80%的局限期小細(xì)胞肺癌(表2)和幾乎所有的廣泛期小細(xì)胞肺癌(ED-SCLC)(表3)患者都會(huì)出現(xiàn)病情的進(jìn)展甚至復(fù)發(fā),因此迫切需要有效的“挽救性”化療方案。復(fù)發(fā)患者的預(yù)后很大程度上取決于一線化療結(jié)束到復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔:一線化療結(jié)束到復(fù)發(fā)時(shí)間間隔超過(guò)3個(gè)月的,稱(chēng)為“敏感復(fù)發(fā)”,短于3個(gè)月的,稱(chēng)為“難治復(fù)發(fā)”,敏感復(fù)發(fā)患者的預(yù)后要顯著優(yōu)于難治復(fù)發(fā)或化療無(wú)效(化療過(guò)程中病情進(jìn)展)的那些患者。鑒于敏感復(fù)發(fā)和難治復(fù)發(fā)從二線化療獲益的不同,臨床上依據(jù)復(fù)發(fā)類(lèi)型指導(dǎo)化療方案的選擇,即敏感復(fù)發(fā)可以再次應(yīng)用既往的一線治療方案,難治復(fù)發(fā)則需要考慮上用二線化療方案及其他治療手段。拓?fù)涮婵凳且环N拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,vonPawel等比較了拓?fù)涮婵?1.5mg/m2靜脈滴注d1～5,21天1個(gè)周期)和CAV方案(環(huán)磷酰胺1000mg/m2+阿霉素45mg/m2+長(zhǎng)春新堿2mg靜脈滴注d1,21天一周期),證實(shí)拓?fù)涮婵蹬cCAV方案在有效率和中位生存時(shí)間尚無(wú)明顯差異,并且拓?fù)涮婵祮嗡幹委熢诟纳瓢Y狀方面要優(yōu)于CAV方案。基于此項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,拓?fù)涮婵档靡酝ㄟ^(guò)美國(guó)FDA(食品藥品管理局)認(rèn)證,是目前惟一被批準(zhǔn)用于SCLC復(fù)發(fā)患者的二線化療藥物。一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)拓?fù)涮婵悼诜┬偷挠行耘c靜脈劑型基本一致(2.3mg/m口服×5天,21天1個(gè)周期;1.5mg/m靜脈滴注×5天,21天1個(gè)周期)。雖然口服劑型非常方便,但目前尚未通過(guò)FDA認(rèn)證,因此僅限用于臨床試驗(yàn)。某些二線單藥化療方案的臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)小細(xì)胞肺癌有一定的療效,但并不能超越經(jīng)典的EP方案(表4)。2.7抗血管生成藥物近十年小細(xì)胞肺癌的療效達(dá)到一平臺(tái)后,未能再取得重大進(jìn)展。隨著對(duì)SCLC腫瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵分子變化等方面的研究進(jìn)展及多種新生物制劑的不斷出現(xiàn),SCLC仍舊是進(jìn)行各種化療方案最有效的“試驗(yàn)田”。近年的生物靶向治療有可能為提高小細(xì)胞肺癌的療效提供更廣闊的可能空間。目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)致力于研究那些可能干擾小細(xì)胞肺癌生物信號(hào)傳導(dǎo)通路的小分子物質(zhì),以期改變本疾病的進(jìn)程(表5)。其中包括蛋白酶抑制劑(PI)硼替唑咪、抗血管生成藥沙利度胺和貝伐單抗,給人以無(wú)限期望的還有多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。有一些靶向治療在小樣本的試驗(yàn)中顯示出極大的治療優(yōu)越性,其確切療效有待被進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。鑒于目前抗血管生成藥物在其他多種腫瘤上的有效性,腫瘤專(zhuān)家們希望SCLC患者也能從中受益。以沙利度胺為研究對(duì)象,法國(guó)聯(lián)邦國(guó)家中心腫瘤協(xié)作組進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,研究樣本為92例經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的70歲以下、PS評(píng)分好(>2)的廣泛期患者,將其隨即分為沙利度胺治療組和安慰劑組。其結(jié)果顯示沙利度胺治療組整體生存時(shí)間11.7個(gè)月,明顯高于安慰劑組的8.7個(gè)月。近期一項(xiàng)英國(guó)大規(guī)模的沙利度胺治療SCLC研究已經(jīng)結(jié)束并進(jìn)入統(tǒng)計(jì)階段,相信也會(huì)給我們帶來(lái)肯定的答案和新的希望。其他抗血管生成藥,包括直接針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的單克隆抗體貝伐單抗,以及針對(duì)多代謝途徑酪氨酸激酶抑制劑(TKI)ZD6476和BAY43-9006正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究,Wakelee和Kelly對(duì)近年開(kāi)展的所有小細(xì)胞肺癌生物靶向治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)地回顧和比較(表6),其中大部分藥物已經(jīng)完成了臨床Ⅱ期甚至臨床Ⅲ期試驗(yàn),某些藥物治療效果肯定,這些結(jié)果確實(shí)帶來(lái)不少驚喜,并有望作為未來(lái)部分SCLC患者的一線治療藥物。320c-傳統(tǒng)靶向治療sclc的有效性SCLC患者多數(shù)為煙齡長(zhǎng)、吸煙量大的老年人,常合并心血管方面的問(wèn)題。在明確診斷時(shí)已有2/3以上的患者為廣泛期。這些狀態(tài)都不能為化療提供一個(gè)很好的基礎(chǔ)狀態(tài)。人們?cè)?jīng)預(yù)期喜樹(shù)堿及其衍生物和紫杉醇類(lèi)可以超越EP方案,但結(jié)果是它們的生存數(shù)據(jù)還是在EP方案面前敗下陣來(lái),這次失敗可能是小細(xì)胞肺癌治療發(fā)展史上最令人意想不到的一次失敗。同樣在其他對(duì)化療高度敏感腫瘤中亦不乏小細(xì)胞肺癌這樣治療方案“老生常談”的情況,如生殖細(xì)胞瘤和NHL(非霍奇金淋巴瘤)目前的治療金標(biāo)準(zhǔn)依舊是二十余年前經(jīng)典的PEB方案(順鉑+依托泊甙+博萊霉素)和CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)。但比起前兩者,小細(xì)胞肺癌的特別尷尬之處在于,其治療反應(yīng)率與治愈率并不一致,因此小細(xì)胞肺癌更為迫切地需要找到能夠保持最初治療有效率的化療方案。所有肺癌的發(fā)生均