降低心血管死亡率，

開啟抗血小板治療新紀元1.中國心血管病死亡居各種疾病之首?2021中國心血管病報告?我國每10秒鐘心血管病死亡1

人我國每年死于心血管病*約350萬人*包括心臟病和腦血管病2.急性冠脈綜合征(ACS)治療歷史回憶開啟介入治療時代1960s197719872021年傳統(tǒng)藥物治療(包括溶栓治療)PTCA(單純球囊擴張)金屬裸支架藥物涂層支架為了提高ACS患者生存率，降低心血管死亡率，治療手段不斷進化3.PTCAvs.溶栓治療降低死亡率*???00.511.52死亡率MACE死亡率MACE轉(zhuǎn)運患者(n=2466)所有患者(n=6478)直接PTCA更好溶栓更好*P=0.01?P<0.001RRTPA:組織纖溶酶原激活物；PTCA:單純球囊擴張；MACE:主要心臟不良事件ZijlstraF.EurHeartJ2003;24:21-3.6478例患者隨機入組；3241例接受直接PTCA治療，3237例接受溶栓治療4.早期介入治療vs.傳統(tǒng)藥物治療

顯著降低死亡率TACTICSTIMI18研究：2220例UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、GPIIb/IIIa拮抗劑治療后隨機分為早期介入(置入支架)組或保守治療組主要終點事件：死亡/非致死性MI和因急性冠脈綜合征再次住院CannonCP,etal.NEnglJMed2001;344:1879-87.P=0.025P<0.055.藥物涂層支架vs.金屬裸支架

顯著降低死亡率法國RAVEL研究238例單支冠脈閉塞患者隨機接受西羅莫司洗脫支架和金屬裸支架中國研究58例STEMI患者隨機分為國產(chǎn)西羅莫司支架和金屬裸支架組TLR:靶病變重建；MACE:主要心臟不良事件5年無TLR生存率5年MACEP=0.03P<0.0016個月死亡率6個月MACEP<0.05P<0.056.ACS治療策略的核心目的：降低死亡率急性冠脈綜合征患者面臨巨大的死亡風(fēng)險。ACS治療策略中無論是否再灌注、抗缺血、抗栓還是抗血小板治療，其核心目的在于降低死亡率、極大可能減少堵塞面積、預(yù)防在梗，并在降低早期及長期心血管事件風(fēng)險的同時不增加大的、危及生命的及致死性出血7.ACS發(fā)病機制：血管炎癥導(dǎo)致

血管壁內(nèi)粥樣斑塊破裂血栓形成2134567正常血管內(nèi)皮受損纖維脂肪沉積炎性反應(yīng)斑塊破裂及血栓形成血栓吸收及纖維增生與鈣化斑塊破裂血管阻塞及ACS動脈橫截面：動脈粥樣化進展血管炎癥導(dǎo)致血管壁內(nèi)粥樣斑塊破裂LibbyP.Circ2001;104:3658.激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板粘附在血管內(nèi)皮受損區(qū)域，并被激活，繼而聚集形成血小板血栓血液中正常血小板血小板粘附在受損的血管內(nèi)皮并激活血小板聚集形成血栓9.激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物21310.半個世紀以來抗血小板藥物的開展196119881991199720112009FDA批準的口服抗血小板藥物雙嘧達莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛11.首項心肌梗死患者應(yīng)用阿司匹林二級預(yù)防的

隨機對照研究累積死亡率(%)12%25%34%隨訪時間(月)0612182451015200安慰劑阿司匹林入組1239例近期發(fā)生心肌梗死的患者，最長隨訪30個月。結(jié)果顯示，阿司匹林使用時間越長，心梗后生存獲益越明顯12.ATT薈萃分析：阿司匹林是心腦血管疾病二級預(yù)防

抗血小板治療的基石事件數(shù)(阿司匹林vs.對照)率比

(95%CI)(阿司匹林vs.對照)一級預(yù)防(660000例-年)二級預(yù)防(43000例-年)一級預(yù)防二級預(yù)防異質(zhì)性P值主要冠脈事件934vs.1115995vs.12140.82(0.75-0.90)0.80(0.73-0.88)0.7

非致死性MI

CHD死亡596vs.756372vs.393357vs.505614vs.6960.77(0.69-0.86)0.95(0.82-1.10)0.69(0.60-0.80)0.87(0.78-0.98)0.50.4卒中655vs.682480vs.5800.95(0.85-1.06)0.81(0.71-.92)0.1

出血性

缺血性

未知原因116vs.89317vs.367222vs.22636vs.19140vs.176304vs.3851.32(1.00-1.75)0.86(0.74-1.00)0.97(0.80-1.18)1.67(0.97-2.90)0.78(0.61-0.99)0.77(0.66-0.91)0.40.50.1血管性死亡619vs.637825vs.8960.97(0.87-1.09)0.91(0.82-1.00)0.4任何嚴重血管事件1671vs.1183(0.51%vs.0.57%每年)1505vs.1801(6.69%vs.8.19%每年)0.88(0.82-0.94)0.81(0.75-0.87)0.120%主要冠脈事件19%卒中13%心血管死亡13.P2Y12受體抑制劑的開展第一代：噻氯匹定(1991年上市)

第二代:噻吩吡啶類

普拉格雷〔2021年上市〕第三代:環(huán)戊三唑嘧啶類(CPTP)快速、強效、一致雙重抑制、可逆結(jié)合替格瑞洛(2021年上市)活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基形成二硫鍵，導(dǎo)致與P2Y12受體不可逆結(jié)合NSCl氯吡格雷(1997年上市)NSClOCH3O3CHOFNSOOHOOHNNNNHNSNFFHOO14.噻氯匹定：因嚴重不良反響被淘汰噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反響,包括中性粒細胞減少/粒細胞缺乏癥、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和再生障礙性貧血。15.氯吡格雷：

可降低ACS患者心血管事件的復(fù)合終點氯吡格雷單藥或加用阿司匹林vs.阿司匹林單藥研究治療方案主要終點結(jié)果(%)p值CURE氯吡格雷負荷300mg，維持75mg/dvs.安慰劑心血管死亡/心?；蚰X血管事件9.3vs.11.4<0.001CUREPCI同CURE研究方案心血管死亡/心?；?0天緊急TVR4.5vs.6.4NSCURRENTOASIS7氯吡格雷雙倍劑量vs.標準劑量心血管死亡/心?；蚰X血管事件(30天時)4.2vs.4.40.30CURRENTPCI同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或腦血管事件(30天時)3.9vs.4.50.039腦血管事件:腦血管意外；TVR:靶血管血運重建16.氯吡格雷：未能進一步降低心血管死亡率氯吡格雷的里程碑研究CURE研究，入組12562例NSTE-ACS患者，在阿司匹林根底上聯(lián)用氯吡格雷未能顯著降低NSTE-ACS患者心血管死亡P<0.001P=NSCURE：12,562例NSTE-ACS患者隨機分組接受300mg負荷劑量、維持劑量75mg每日一次的氯吡格雷或撫慰劑3到12個月，兩組患者均聯(lián)用阿司匹林。主要終點事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復(fù)合終點17.氯吡格雷：

也未能進一步降低PCI患者心血管死亡率CUREPCI：在阿司匹林根底上聯(lián)用氯吡格雷也未能顯著降低行PCINSTE-ACS患者的心血管死亡P=0.03P=NSP=0.002CUREPCI入組2,658例行PCINSTE-ACS患者;主要終點事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復(fù)合終點18.即使氯吡格雷劑量加倍，

亦未能降低心血管死亡率CURRENTOASIS7研究，入組25086例ACS患者，氯吡格雷雙倍劑量與標準劑量相比未能進一步降低30天心血管死亡率P=0.30P=0.57P=0.09P=0.95CURRENTOASIS7：多中心、隨機、平行組Ⅲ期臨床試驗，共納入25,086例需要早期有創(chuàng)干預(yù)的ACS〔STEMI、UA或NSTEMI〕患者，采用2x2設(shè)計，研究擬行PCIACS患者氯吡格雷與阿司匹林的最正確劑量。主要療效終點：30天時由心血管死亡、心?；蜃渲薪M成的復(fù)合終點。主要平安終點：大出血(TIMI和CURRENT定義的大出血)19.即使氯吡格雷劑量加倍，

亦未能降低PCI患者心血管死亡率CURRENTOASIS7研究預(yù)設(shè)分析：在17,263例行PCI的ACS患者中，氯吡格雷雙倍劑量與標準劑量相比也未能進一步降低30天心血管死亡率P=0.025P=0.71P=0.018P=0.5620.TRITON-TIMI38研究設(shè)計

ACS患者(STEMI或UA/NSTEMI)(n=13608)計劃行PCI，未接受氯吡格雷治療氯吡格雷300mg負荷劑量+75mg維持劑量普拉格雷60mg負荷劑量+10mg維持劑量主要療效終點：心血管死亡、

心梗、卒中復(fù)合終點次要療效終點：支架血栓主要安全性終點：TIMI主要出血、危及生命出血雙盲治療6-15個月平均隨訪14.5個月STEMI患者直接PCI≤發(fā)病12h擇期PCI≤發(fā)病14dUA/NSTEMI患者TIMI危險評分≥321.TRITON-TIMI38：

普拉格雷降低心血管復(fù)合終點時間(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷終點事件(%)12.19.9HR

1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相關(guān)TIMI主要出血22.普拉格雷未能進一步降低心血管死亡P<0.001P=0.31P<0.001P=0.93TRITONTIMI38:試驗入選了來自30個國家707個研究中心的13608例擬行PCI的中高危ACS患者，目的是比較新型ADP受體拮抗劑普拉格雷和氯吡格雷的治療效果。主要療效終點：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中組成。主要平安終點：非CABG相關(guān)TIMI主要出血23.TRILOGYACS研究——藥物治療的ACS患者*不符合以下情況時需給予患者負荷劑量的研究藥物：指示事件發(fā)生后的72小時內(nèi)，接受過開放標簽的氯吡格雷治療，至少是一劑300mg的藥物，維持劑量為75mg在發(fā)生指示事件之前5天或更早，開始服用開放標簽的氯吡格雷維持劑量，直到接受隨機化

接受非侵入性治療（藥物治療）的UA/NSTEMI患者;（年齡低于75歲的患者n=7243；總?cè)巳簲?shù)n=9326)在指示事件發(fā)生后的10天內(nèi)進行隨機化氯吡格雷300mg負荷劑量*

+75mgQD維持劑量普拉格雷30mg負荷劑量*+5mg(75歲或以上，或體重低于60kg）或

10mgQD維持劑量主要療效終點:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中復(fù)合終點主要安全性終點:TIMI主要出血平均治療14.8個月24.心血管死亡率在兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異

年齡

<75歲普拉格雷

(n=3620)氯吡格雷

(n=3623)HR(95%CI)P值30個月的事件發(fā)生率,%(95%CI)30個月的事件發(fā)生率,%(95%CI)心血管死亡6.6(5.3-7.9)6.8(5.7-7.9)0.93(0.75–1.15)0.48心血管死亡,心梗,卒中13.9(12.2–15.6)16.0(14.0–18.1)0.91(0.79–1.05)0.2125.進一步降低心血管死亡率為什么如此困難？病理學(xué)特點決定了ACS疾病發(fā)病急，愈合慢，具有長期風(fēng)險前體藥物特性決定了氯吡格雷起效慢，變異大，存在藥物相互作用26.ACS發(fā)病急，病情進展快缺血損傷40min后透壁壞死為38%，3h后為57%，6h后71%，24h后85%時間040min3h6h24hChenGL,etal.CritPathwaysinCardiol2021;9:235-242.心肌梗死面積隨著冠脈閉塞持續(xù)時間的變化壞死(%)27.ACS病變愈合慢

PCI術(shù)后9個月新生內(nèi)膜覆蓋不良的比例較高支架新生內(nèi)膜覆蓋不全會增加晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險DaiK,etal.JCardiol2021;61:22-30.0級：支架桿外表無內(nèi)膜覆蓋；1級：支架桿外表非常薄的內(nèi)膜，通過透明的內(nèi)膜可見金屬顏色，但無金屬光澤；2級：支架桿無金屬色澤，但未完全埋入內(nèi)膜下；3級：支架小梁內(nèi)膜完全覆蓋，支架不可見EES:依維莫司洗脫支架SES:西羅莫司洗脫支架28.ACS疾病不斷進展，擁有長期風(fēng)險，

不僅局限于罪犯血管，還涉及其他冠狀動脈急性冠脈事件不僅局限于罪犯病變，還涉及多個易于破裂的病變BartnikM,etal.DiabetesVascDisRes2005;2:144-54.79%存在多個破裂斑塊71%位于除罪犯血管外的冠狀動脈29.ACS疾病擁有長期風(fēng)險，1年死亡率達15%GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個國家113家醫(yī)院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無ST變化163656769611613615617676543210ST壓低ST抬高無ST變化1年總死亡率≈15%ACS后16-186天累積死亡率(%)30.ACS疾病擁有長期風(fēng)險，

PCI術(shù)后3年內(nèi)，主要心血管不良事件復(fù)發(fā)率達20.4%PROSPECT研究是一項前瞻性分析ACS冠狀動脈粥樣硬化自然進程的研究，納入697例成功行PCI的ACS患者25201510500123時間(年）主要心血管不良事件復(fù)發(fā)率(%)20.4%*主要心血管不良事件包括心源性死亡、心臟驟停、心肌梗死或因不穩(wěn)定或惡化型心絞痛再住院31.ACS疾病擁有長期風(fēng)險，

5年累積死亡率高達20%每5個ACS患者中，就有1人死亡數(shù)據(jù)來源于GRACE研究，于1999年4月啟動，共納入ACS患者102341例32.三種ADPP2Y12受體抑制劑的比較氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛藥物類別噻吩吡啶噻吩吡啶環(huán)戊基三唑嘧啶代謝激活前體藥，需要前體藥，需要活性藥，不需要起效速度慢(2–4小時)快(30分鐘)快(30分鐘)抗血小板作用強度弱強強抗血小板作用變異性大小無CYP2C19與治療反應(yīng)關(guān)系大關(guān)系小無關(guān)P2Y12

受體抑制方式不可逆不可逆可逆33.氯吡格雷：前體藥物，代謝激活過程復(fù)雜P-糖蛋白(ABCB1基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟

細胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代謝產(chǎn)物生成的變異性遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng)較差的臨床結(jié)果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林34.氯吡格雷：血小板抑制作用中等、起效緩慢ALBION研究：103名NSTE-ACS患者，隨機接受氯吡格雷300,600或900mg治療，比較最大血小板抑制率和起效時間2465432150403020100*****?900mgLD600mgLD300mgLD血小板聚集抑制率(%,20umol/LADP)時間(h)抗血小板藥物需起效快速、強效以減少短期和長期風(fēng)險?600mgvs.300mg：P<0.05*900mgvs.300mg：P<0.0535.CYP2C19基因多態(tài)性

決定氯吡格雷的臨床療效10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TIMI38EXCELSIORCLARITY-TIMI281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限上限HR&95%CI非攜帶者HR攜帶1或2個功能減弱的等位基因者HR總體HR1.5795%CI1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心?；蛉毖宰渲锌寡“逅幬锶巳悍错懶枰恢?、個體差異要小36.CYP2C19*2功能缺失等位基因

在中國人群中約30%人群nCYP2C19*2CYP2C19*3土耳其404120.4俄羅斯29011.40.3比利時1219.10荷蘭76513.30.2克羅地亞200150意大利36011.10玻利維亞7787.80.1沙特阿拉伯97150法羅人3122.90猶太以色列140151加拿大印第安人15919.10瓦努阿圖1005725南印度341351北印度121300貝寧111130坦桑尼亞25117.90.6非洲216100埃塞俄比亞114142非裔美國人108250中國漢族10136.67.5中國白族20225.75.5中國傣族19330.33.4中國臺灣118325.5日本1403511菲律賓52398韓國1032112泰國東北部10727237.氯吡格雷存在多種藥物相互作用藥物聯(lián)用推薦級別氯吡格雷+埃索美拉唑A氯吡格雷+磺脲類降糖藥P氯吡格雷+奧美拉唑A氯吡格雷+泮托拉唑C氯吡格雷+雷貝拉唑A氯吡格雷+右蘭索拉唑A氯吡格雷+蘭索拉唑A氯吡格雷+PPIsA氯吡格雷+氟西汀AA:防止；P：警告；C：同時服用38.普拉格雷未能很好地平衡缺血與出血風(fēng)險抗血小板治療需要平衡缺血與出血風(fēng)險非CABG相關(guān)TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命出血致命性出血顱內(nèi)出血P=0.74P=0.002P=0.23P=0.01P=0.0339.替格瑞洛具獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛半衰期短CPTPATP:三磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶40.替格瑞洛雙重作用機制：

抑制P2Y12受體和腺苷攝取ENT：平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2021;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2021;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2021;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2021;19:5121-5126.√抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2加強的局部腺苷反應(yīng)可導(dǎo)致：√額外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保護6√血管舒張5,7,8√一過性呼吸困難7抑制ENT-1對腺苷再攝取3,4,6紅細胞倍林達?ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制41.替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流速度02040608010012014030405060708090腺苷劑量(μg/kg/min)倍林達?后倍林達?前安慰劑后

安慰劑前冠脈血流速度(cm/s)雙盲、撫慰劑對照、交叉研究，40名男性志愿者隨機接受單劑量替格瑞洛(180mg)或撫慰劑。在給予研究藥物前后屢次逐步腺苷輸注后,觀察是否替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流和受試者呼吸困難感覺。42.動物實驗顯示：替格瑞洛減少心梗面積危險中面積(cm2)梗死面積(cm2)梗死面積/危險中面積(%)基線tPA輸注結(jié)束時tPA20分鐘研究結(jié)束**??????替格瑞洛縮小梗死面積約50%，而氯吡格雷組沒有縮小在兩個治療組血小板聚集類似(約100%P2Y12抑制)研究說明替格瑞洛能夠通過非P2Y12機制介導(dǎo)心臟保護作用43.替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合ADP與受體結(jié)合并激活受體氯吡格雷與P2Y12受體共價結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，并使受體永久失活。血小板功能的恢復(fù)依賴于新生的血小板替格瑞洛可逆的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變和信號傳遞，解離后留下完整受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)44.替格瑞洛的可逆結(jié)合可能加寬了治療窗增加出血時間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量>5.2增加出血時間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量2.3來自狗模型的動物實驗10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)倍林達?(μg/kg/min)氯吡格雷(mg/kgIV)血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)1來自狗模型的動物實驗45.抗血小板治療的最正確目標是將患者治療

控制在治療窗范圍內(nèi)治療窗的意義在于有效減少缺血事件的同時，防止因過度抑制血小板而產(chǎn)生的出血風(fēng)險1008060402000100事件累積發(fā)生率(%)20μMADP誘導(dǎo)血小板聚集率出血事件缺血事件可逆和不可逆性抑制劑可逆性抑制劑不可逆性抑制劑可逆性抑制劑治療窗不可逆性抑制劑治療窗46.替格瑞洛降低心血管事件的同時

沒有增加出血風(fēng)險NSNS0累積發(fā)生率(%,每年)(K-M評估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血替格瑞(n=9,235)氯吡格(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS紅細胞輸注8.98.9NSPLATO危及生命/

致死性出血5.85.80.30.3兩組均包含阿司匹林47.PLATO研究：與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要療效終點達16%1.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%倍林達?組(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林HR95%CI0.840.77-0.92024681012024681012隨機后時間(月)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)48.PLATO研究：替格瑞洛在阿司匹林根底上進一步

降低了ACS患者1年心血管死亡率兩組均聯(lián)用阿司匹林.百分比是12個月時終點發(fā)生率的Kaplan-Meier估計值P<0.001P=0.001P=0.005P=0.2249.PLATO研究：替格瑞洛亦可降低

擬行PCI患者的心血管死